氟伐他汀降低腎移植和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者的主要不良心臟事件風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)展

白偉成，趙君

1.應(yīng)城市人民醫(yī)院藥事管理科，湖北 應(yīng)城 432400；2.湖北省孝感市中心醫(yī)院住院藥房、武漢科技大學(xué)附屬醫(yī)院，湖北 孝感 432000

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是指經(jīng)心導(dǎo)管技術(shù)疏通狹窄甚至閉塞的冠狀動(dòng)脈管腔，從而改善心肌的血流灌注的治療方法［1-5］。然而，PCI 術(shù)后主要不良心臟事件（major adverse cardiac events,MACE）的發(fā)生率很高［6］。另一方面，與一般人群相比，腎移植患者的死亡率較高，這主要是由于腎移植術(shù)后患者出現(xiàn)MACE 的風(fēng)險(xiǎn)有所增加［7-10］。氟伐他汀是第一個(gè)全化學(xué)合成的降膽固醇藥物，為羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑［11-14］。以下將簡述氟伐他汀降低腎移植和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者的MACE 發(fā)生率的相關(guān)研究。

1 氟伐他汀對(duì)接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者的干預(yù)

1.1 氟伐他汀降低主要不良心臟事件的療效

PCI 對(duì)缺血性癥狀有非常理想的短期改善療效，但只有五分之三的5 歲組PCI 患者和三分之一的10 歲組患者沒有發(fā)生MACE［6］。Serruys 等［15］為確定氟伐他汀治療是否可降低接受PCI 治療患者的MACE，在歐洲、加拿大和巴西的77 個(gè)轉(zhuǎn)診中心進(jìn)行了一項(xiàng)名為LIPS 的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。其中，MACE 被定義為心源性死亡、非致命性心肌梗死以及重新干預(yù)程序（如冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、重復(fù)性PCI 等）。研究者在1996 年4 月至1998年10 月共招募了1 677 名患者（年齡在18～80 歲），成功完成首次PCI 后，具有穩(wěn)定或不穩(wěn)定的心絞痛或無癥狀性缺血，其基線總膽固醇水平在135～270 mg/dL（3.5～7.0 mmol/L），其空腹甘油三酯水平低于400 mg/dL（4.5 mmol/L）?；颊咴诔鲈簳r(shí)被隨機(jī)分配接受氟伐他汀80 mg/d（n=844）或分配安慰劑（n=833）治療，隨訪為期3～4 年。PCI 與首次服用研究藥物之間的中位時(shí)間為2.0 d，中位隨訪時(shí)間為3.9 年。研究發(fā)現(xiàn)，氟伐他汀組的無MACE 生存時(shí)間明顯更長（P=0.01）。氟伐他汀組844 例患者中的181 人（21.4%），安慰劑組833 例患者中222 人（26.7%）至少發(fā)生過1 次MACE（RR0.78；95%CI0.64～0.95；P=0.01）。該結(jié)果與基線總膽固醇水平無關(guān)［高于（RR0.76；95%CI0.56～1.04 ）vs低于（RR0.77；95%CI0.57～1.02）］。在亞組分析中，接受氟伐他汀治療的患者與接受安慰劑治療的患者相比，其糖尿病患者（n=202，RR0.53；95%CI0.29～0.97；P=0.04）和患有多類血管性疾病的患者（n=614；RR0.66；95%CI0.48～0.91；P=0.01）的MACE 風(fēng)險(xiǎn)有所降低。氟伐他汀組中沒有出現(xiàn)肌酸磷酸激酶升高10 倍或以上的病例，也沒有橫紋肌溶解的病例。

其后，在Arampatzis 等［16］對(duì)LIPS 試驗(yàn)進(jìn)行的后續(xù)分析中，接受PCI 治療患者中的糖尿病亞組被進(jìn)一步分析。其中，2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM）患者共計(jì)202 例（氟伐他汀120 例，安慰劑82 例），無T2DM 患者共計(jì)1 475 例（氟伐他汀724 例，安慰劑751 例）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，T2DM 的存在使服用安慰劑的患者發(fā)生MACE 的風(fēng)險(xiǎn)增加了近2 倍（RR1.78，95%CI1.20～2.64，P=0.004 5）。這表明T2DM 是心血管并發(fā)癥的持續(xù)性臨床預(yù)測指標(biāo)。相反，在使用氟伐他汀治療的T2DM 患者中，發(fā)生MACE 的風(fēng)險(xiǎn)與非T2DM 患者的風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著性差異。氟伐他汀使接受PCI 治療患者中的T2DM患者亞組的MACE 風(fēng)險(xiǎn)降低了51%（P=0.008 8），這表明氟伐他汀可以降低T2DM 患者長期不良并發(fā)癥的發(fā)生率。

1.2 氟伐他汀降低嚴(yán)重的不良心臟事件的成本/效益比評(píng)估

Scuffham 等［17］從英國國家醫(yī)療服務(wù)體系（national health service，NHS）的角度，評(píng)估了氟伐他?。ㄏ鄬?duì)于非他汀類藥物）的成本和效益，以便為在第一次PCI 治療成功后預(yù)防重大MACE 的發(fā)生提供參考信息。

研究者對(duì)LIPS 試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行了成本-效果分析。該試驗(yàn)中的患者包括了中度高膽固醇血癥并成功地進(jìn)行了第一次PCI 治療的患者亞組。干預(yù)組給予氟伐他汀40 mg，2 次/d，加膳食咨詢，療程4 年，對(duì)照組僅給予膳食咨詢支持。研究者應(yīng)用馬爾可夫（Markov）模型估算每質(zhì)量調(diào)整壽命年（qualityadjusted life years，QALY）在10 年期間的增量成本，成本數(shù)據(jù)來自NHS（2002 年）。研究者還采用蒙特卡羅模擬（monte carlo simulations）和多元分析（multivariate analysis）來評(píng)估不確定度。

研究結(jié)果顯示，氟伐他汀治療平均每名患者需額外花費(fèi)300 英鎊，與對(duì)照組相比，每名患者在10 年內(nèi)額外增加了0.092（SD0.06）個(gè)QALY。氟伐他汀相較于對(duì)照組每QALY 增加的增量成本為3 207 英鎊（SD 5 497 英鎊）。在15.9%的模擬實(shí)驗(yàn)中，氟伐他汀占主導(dǎo)地位，其結(jié)果較好，成本較低。本研究中，成本效益的主要決定因素是：（1）氟伐他汀在減少急性心肌梗死、隨后的PCI治療、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)和心源性死亡方面的有效性；（2）與隨后的PCI 狀態(tài)相關(guān)的效用權(quán)重；（3）氟伐他汀的成本；（4）評(píng)估的時(shí)間范圍。上述結(jié)果表明，氟伐他汀是唯一一種能有效預(yù)防PCI 治療后患者冠狀動(dòng)脈不良反應(yīng)的他汀類藥物，而其他他汀類藥物尚缺乏這方面的證據(jù)。馬爾可夫模型及其基本假設(shè)和數(shù)據(jù)表明，對(duì)于減少PCI 治療后患者的重大MACE 風(fēng)險(xiǎn)而言，氟伐他汀是一種可行的、成本/效益較高的藥物（相對(duì)于非他汀類藥物）。

2 氟伐他汀對(duì)腎移植患者心血管并發(fā)癥的影響

雖然他汀類藥物被證明降低了普通人群的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，但其在腎移植患者中的有效性和安全性尚未確定，而研究表明腎移植患者罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)有所增加。Holdaas 等［18］為考察氟伐他汀對(duì)腎移植患者心血管健康的影響，對(duì)2 102 名總膽固醇4.0～9.0 mmol/L 的腎移植患者進(jìn)行了多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，研究者隨機(jī)分配患者服用氟伐他汀（n=1 050）或安慰劑（n=1 052），隨訪時(shí)間為5～6 年。試驗(yàn)主要終點(diǎn)是MACE 的發(fā)生，定義為心源性死亡、非致命性心肌梗死或冠狀動(dòng)脈介入治療。試驗(yàn)次要終點(diǎn)為個(gè)別心臟事件、合并心源性死亡、腦血管事件、非心血管死亡、全因死亡和移植體血肌酐丟失或加倍等。

經(jīng)過平均5.1 年的隨訪后，氟伐他汀使低密度脂蛋白膽固醇濃度降低了32%。雖然氟伐他汀組主要試驗(yàn)終點(diǎn)MACE 的風(fēng)險(xiǎn)未呈現(xiàn)顯著降低的結(jié)果（RR0.83，95%CI0.64～1.06，P=0.139），冠狀動(dòng)脈介入治療和其他次要終點(diǎn)在各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但氟伐他汀組心源性死亡或非致死性心肌梗死［70vs104，0.65（0.48～0.88），P=0.005］低于安慰劑組。研究結(jié)果表明，雖然氟伐他汀一般不會(huì)降低腎移植患者后續(xù)冠狀動(dòng)脈介入治療的比率或死亡率，但氟伐他汀組的心源性死亡和非致命性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)有所降低。氟伐他汀的總體療效與其他類型患者中的他汀類藥物的療效相似。

Hwang 等［19］應(yīng)用Meta 分析方法考察了他汀類藥物對(duì)腎移植患者的影響。研究者首先搜索截至2018 年6 月15 日之前發(fā)表相關(guān)研究的數(shù)據(jù)庫：Cochrane Central Register、Ovid MEDLINE、Embase和PubMed。最終有5 項(xiàng)臨床試驗(yàn)被納入分析程序，共計(jì)3 725 名患者。其后，研究者使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和多元分析以比較氟伐他汀組與安慰劑組患者的臨床結(jié)局。

Meta 分析結(jié)果表明，氟伐他汀組與對(duì)照組在腎小球?yàn)V過率、移植失敗率、他克莫司水平、抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)、T 細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)、蛋白尿、真菌感染（念珠菌）和患者存活率等指標(biāo)上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，對(duì)照組主要心血管不良事件的發(fā)生率是氟伐他汀組的1.547 倍（P=0.001），試驗(yàn)結(jié)果證明氟伐他汀的使用與降低腎移植患者的MACE 發(fā)生率有關(guān)。

3 他汀類藥物在心血管疾病一級(jí)預(yù)防中的意義

Yebyo 等［20］為評(píng)估他汀類藥物在心血管疾病一級(jí)預(yù)防中的有效性和安全性，對(duì)94 283 名參與者的隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta 分析。他汀類藥物在如下指標(biāo)上顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的風(fēng)險(xiǎn)降低：非致命性心肌梗死（RR0.62,95%CI0.53～0.72），原發(fā)性心血管疾?。╟ardiovascular disease,CVD）死亡率（RR0.80，0.71～0.91），全因死亡率（RR0.89，0.85～0.93），非致命性中風(fēng)（RR0.83，0.75～0.92），不穩(wěn)定型心絞痛（RR0.75，0.63～0.91）和主要心血管事件（RR0.74，0.67～0.81）。研究表明，所有他汀類藥物均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上顯著降低原發(fā)性CVD 風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率的作用。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，氟伐他汀使接受PCI 治療患者中的T2DM 患者亞組的MACE 風(fēng)險(xiǎn)降低了51%（P=0.008 8）。而對(duì)于腎移植患者而言，對(duì)照組主要心血管不良事件的發(fā)生率是氟伐他汀組的1.547倍（P=0.001），試驗(yàn)結(jié)果證明氟伐他汀的使用與降低腎移植患者和接受PCI 治療患者（尤其糖尿病患者）的MACE 發(fā)生率有關(guān)。氟伐他汀對(duì)其他疾病是否同樣具有降低MACE 風(fēng)險(xiǎn)的療效，有待更多臨床試驗(yàn)進(jìn)行考察。