腦小血管病治療藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)規(guī)范專家共識(shí)

陳瑋琪，潘岳松，陳霞，柏峰，曹勇軍，范玉華，胡波，劉軍，毛玲，倪俊，曲輝，孫莉，孫中武0，王麗華，吳波，吳丹紅，謝春明，許予明，徐運(yùn)，趙性泉，周國鈺，朱以誠，王春雪，David Wang，陸正齊，王伊龍，王擁軍，，中國卒中學(xué)會(huì)腦小血管病分會(huì)

1 背景和目的

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是由多種危險(xiǎn)因素影響腦內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈所導(dǎo)致的一系列臨床、影像學(xué)和病理綜合征，是老年人群中最常見的腦血管疾病。影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)腔隙、新發(fā)皮質(zhì)下梗死、腦白質(zhì)高信號(hào)、擴(kuò)大的血管周圍間隙、腦微出血及腦萎縮等異常征象。CSVD是老年人群中最常見的腦血管疾病，其發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)：65歲以上老年人中，腦白質(zhì)高信號(hào)的患病率高達(dá)80%，并隨年齡增長逐漸增加，幾乎所有90歲以上老年人都有腦白質(zhì)高信號(hào)表現(xiàn)；腦微出血患病率在45～50歲人群中為6.5%，60～69歲人群為18%，80～89歲人群可達(dá)36%。CSVD也是認(rèn)知障礙最常見的原因之一。CSVD患者可以表現(xiàn)為急性起病，如腔隙性腦梗死、出血性卒中，但大多數(shù)呈隱匿起病，緩慢出現(xiàn)認(rèn)知下降、步態(tài)異常、情感及二便功能障礙等，嚴(yán)重影響日常生活甚至致殘致死，給社會(huì)和家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)。

目前，針對(duì)CSVD的治療主要包括控制傳統(tǒng)血管危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病等）、對(duì)癥治療及康復(fù)治療等，具有較大的局限性。國內(nèi)外對(duì)于CSVD特異性的靶向治療藥物需求較大，但由于CSVD的病理機(jī)制、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征均具有異質(zhì)性，既往對(duì)CSVD的認(rèn)知不統(tǒng)一，因此，相關(guān)藥物臨床研究進(jìn)展緩慢。CSVD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但是血管內(nèi)皮功能障礙（炎癥、氧化應(yīng)激、修復(fù)與再生等）、血腦屏障受損、腦缺血和低灌注損傷、淀粉樣物質(zhì)沉淀以及遺傳因素（NOTCH3和HTRA1基因多態(tài)性）被廣泛認(rèn)為可能參與了SCVD的發(fā)生和發(fā)展，且這些機(jī)制并非獨(dú)立存在，它們相互影響和相互作用，可能共同導(dǎo)致了CSVD的發(fā)生。

2013年，國際CSVD專家組建立了CSVD影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；2015年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)制定了適用于我國的《中國腦小血管病診治共識(shí)》，進(jìn)一步規(guī)范CSVD的臨床診療，促進(jìn)CSVD的研究。原國家藥品監(jiān)督管理總局（現(xiàn)中華人民共和國國家市場監(jiān)督管理總局）2018年發(fā)布了《急性缺血性腦卒中治療藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，但CSVD和腦大血管病是不同的病理生理學(xué)概念，治療及預(yù)后均有所不同，兩者應(yīng)有區(qū)分。本專家共識(shí)主要適用于CSVD，旨在為CSVD治療用化學(xué)藥品、生物制品和中藥提供臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施和評(píng)價(jià)方面的方法學(xué)指導(dǎo)，促進(jìn)臨床試驗(yàn)的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。通過規(guī)范的臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)藥物的有效性和安全性，為CSVD治療用藥提供可靠的證據(jù)支持，以期增加臨床上CSVD特異性藥物的治療選擇。

2 起草過程

本專家共識(shí)由國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心聯(lián)合中國卒中學(xué)會(huì)腦小血管病分會(huì)相關(guān)專家共同起草。本項(xiàng)工作自2020年6月啟動(dòng)，2020年9月形成初稿，國內(nèi)部分臨床專家參與修訂，2020年10月形成征求意見稿。

3 定義與術(shù)語

非劣效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)：是檢驗(yàn)一種藥物是否不劣于另一種藥物的試驗(yàn)，多用于有客觀療效指標(biāo)的臨床研究。

優(yōu)效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)：是檢驗(yàn)一種藥物是否優(yōu)于另一種藥物的試驗(yàn)，以安慰劑作為對(duì)照的試驗(yàn)常用優(yōu)效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)。優(yōu)效性試驗(yàn)的原假設(shè)為試驗(yàn)藥（T）總體療效等于對(duì)照藥（C）的總體療效，或試驗(yàn)藥劣于對(duì)照藥；而備擇假設(shè)為試驗(yàn)藥總體療效優(yōu)于對(duì)照藥。拒絕了原假設(shè)即可得出試驗(yàn)藥比對(duì)照藥優(yōu)效的結(jié)論。

析因設(shè)計(jì)：是實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的一種。指以多因素（兩個(gè)或兩個(gè)以上）為研究對(duì)象，探求各因素的主效應(yīng)和因素間的交互效應(yīng)。以完全隨機(jī)化設(shè)計(jì)、隨機(jī)化區(qū)組設(shè)計(jì)和拉丁方設(shè)計(jì)為基礎(chǔ)。

4 主要內(nèi)容與說明

4.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)

4.1.1 受試者選擇

受試者應(yīng)符合CSVD診斷，根據(jù)研究藥物聲明的潛在適應(yīng)人群進(jìn)一步確定目標(biāo)人群，入組/排除標(biāo)準(zhǔn)必須與研究藥物的假設(shè)作用機(jī)制相關(guān)。應(yīng)該結(jié)合藥物作用機(jī)制、非臨床試驗(yàn)和前期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)選擇合適的受試者。一般來說，嚴(yán)格的入組和排除標(biāo)準(zhǔn)，是為了加強(qiáng)研究本身的內(nèi)部有效性；寬泛的入組和排除標(biāo)準(zhǔn)，會(huì)提高研究結(jié)果的廣泛代表性或外推性。在設(shè)計(jì)階段，如何選取患者需要在臨床研究者、藥理學(xué)專家、臨床流行病學(xué)專家等合作下共同完成評(píng)估資源和操作的可能性，平衡研究的內(nèi)部有效性和外部可推性。依據(jù)研究目的，選擇時(shí)應(yīng)考慮人口學(xué)特征和疾病特征，重點(diǎn)包括以下因素：

（1）診斷

CSVD的診斷主要依據(jù)《中國腦小血管病診治共識(shí)》。急性發(fā)病的CSVD，如CSVD引起的腔隙性梗死或出血性卒中，應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查（首選MRI），遵循我國卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范化診斷。慢性CSVD主要依靠影像學(xué)診斷，但由于CSVD影像學(xué)標(biāo)志物往往缺乏病因特異性，且正常與病理間無明確界值，診斷還須結(jié)合臨床癥狀。CSVD的影像學(xué)診斷包括MRI上存在的腦白質(zhì)高信號(hào)、新發(fā)皮層下小梗死和（或）腔隙、腦微出血及血管周圍間隙擴(kuò)大?？傮w影像學(xué)要求建議至少達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)：Fazekas評(píng)分≥3分；或Fazekas評(píng)分≥2分，合并1個(gè)腔隙（部分研究可根據(jù)其具體研究目的，適當(dāng)調(diào)整影像學(xué)要求）。需要注意的是：慢性CSVD的功能障礙需結(jié)合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，CSVD引起的認(rèn)知功能損害應(yīng)遵循相關(guān)血管性認(rèn)知功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，并排除其他疾病。診斷時(shí)需要結(jié)合認(rèn)知評(píng)估量表，如MoCA對(duì)皮質(zhì)下?lián)p害較敏感，推薦用作整體認(rèn)知功能篩查。對(duì)于CSVD導(dǎo)致的抑郁癥狀，應(yīng)按照規(guī)范的抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，并使用相關(guān)量表進(jìn)行嚴(yán)重程度評(píng)估。對(duì)CSVD相關(guān)運(yùn)動(dòng)功能及排尿障礙的診斷，需要有充分影像學(xué)證據(jù)支持，并排除其他重要疾病。

（2）年齡

18歲通常作為年齡的低限，年齡的高限應(yīng)根據(jù)藥物的可耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥物代謝情況決定。對(duì)于遺傳相關(guān)的CSVD，可適當(dāng)降低入組年齡；小動(dòng)脈硬化性CSVD建議在40歲以上；年齡高限原則上不超過80歲，以避免年齡偏倚。年輕CSVD患者獲得良好結(jié)局的概率高于老年患者，因此，年輕受試者入組比例過高可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚，應(yīng)進(jìn)行分層和（或）在分析中考慮到這一點(diǎn)。

（3）疾病嚴(yán)重程度

疾病的嚴(yán)重程度會(huì)影響療效評(píng)估，根據(jù)研究目的選擇合適的入選患者，入選患者病情嚴(yán)重程度要盡量一致，嚴(yán)重程度差異太大不利于藥物對(duì)卒中受試者治療效果的體現(xiàn)。

對(duì)于部分急性起病的CSVD，如CSVD引起的腔隙性梗死和出血性卒中，急性期病情嚴(yán)重程度可用NIHSS評(píng)估，康復(fù)期可用mRS評(píng)估患者功能殘疾水平。當(dāng)CSVD慢性起病時(shí)，其嚴(yán)重程度通常采用影像學(xué)標(biāo)志物或功能損傷程度界定。CSVD不同的影像學(xué)標(biāo)志物有不同的評(píng)定方法。新發(fā)皮層下小梗死、血管源性腔隙主要采用病灶數(shù)量和部位評(píng)估。血管源性腦白質(zhì)高信號(hào)常用Fazekas量表、年齡相關(guān)腦白質(zhì)改變（age-related white matter changes，ARWMC）量表和Scheltens量表，也可采用經(jīng)過認(rèn)證的人工智能軟件（如基于體素的形態(tài)學(xué)測量）進(jìn)定量評(píng)估。微出血記錄數(shù)量和部位，并輔以微出血解剖評(píng)分量表（microbleed anatomical rating scale，MARS）和觀察者腦微出血評(píng)分量表（brain observer microbleed scale，BOMBS）評(píng)估。血管周圍間隙進(jìn)行基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心分級(jí)。腦萎縮針對(duì)不同部位有相應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，整體萎縮程度可采用全腦皮層萎縮（global cortical atrophy，GCA）量表或采用經(jīng)過認(rèn)證的人工智能軟件進(jìn)行定量評(píng)估。除此之外，還可選用CSVD的總MRI負(fù)荷對(duì)CSVD影像嚴(yán)重程度進(jìn)行整體評(píng)估。

CSVD相關(guān)功能損傷目前尚無公認(rèn)的特異性評(píng)估手段。在整體認(rèn)知功能方面，MoCA量表的檢測敏感性優(yōu)于MMSE。不同認(rèn)知功能領(lǐng)域的評(píng)估可根據(jù)研究目的選擇合適測驗(yàn)：如執(zhí)行功能和信息處理速度可用Stroop色詞測驗(yàn)、連線測驗(yàn)；注意功能可選擇連線測驗(yàn)和數(shù)字廣度測驗(yàn)；語言功能可選擇波士頓命名測驗(yàn)（Boston naming test，BNT）、詞語流暢性測驗(yàn)（verbal fluency test，VFT）；視空間能力可選擇Rey-Osterrieth復(fù)雜圖形測驗(yàn)、畫鐘試驗(yàn)、積木試驗(yàn)。運(yùn)動(dòng)功能評(píng)價(jià)常用Berg平衡量表（Berg balance scale，BBS）、簡易機(jī)體功能評(píng)估量表（short physical performance battery，SPPB）、共濟(jì)失調(diào)等級(jí)量表（scale for the assessment and rating of ataxia，SARA）、Tinetti平衡與步態(tài)量表（Tinetti performance oriented mobility assessment，Tinetti POMA），可采用步態(tài)儀進(jìn)行精確評(píng)估。情感障礙可選用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）；排尿障礙可選擇膀胱過度活動(dòng)癥評(píng)分表（overactive bladder symptom score，OABSS）。此外，日常生活能力和生存質(zhì)量可用Barthel指數(shù)、日常生活能力量表（activity of daily living scale，ADL）、歐洲五維健康量表（Euroqol five dimensions questionnaire，EQ-5D）等評(píng)估。

（4）腦小血管病分類

CSVD的分類影響臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，可根據(jù)不同的病因或影像學(xué)特征設(shè)計(jì)對(duì)應(yīng)的臨床試驗(yàn)。按照CSVD的病因可將其分為6大類：①小動(dòng)脈硬化性；②散發(fā)性或遺傳性腦淀粉樣血管病；③其他遺傳性小血管病；④炎性或免疫介導(dǎo)性小血管病；⑤靜脈膠原性疾病；⑥其他病因的小血管病。

按照頭顱影像學(xué)上腦損傷的間接征象血管變化的神經(jīng)影像學(xué)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)（standards for reporting vascular changes on neuroimaging，STRIVE）分型，CSVD有6個(gè)公認(rèn)的影像學(xué)特征，包括腦白質(zhì)高信號(hào)改變、新發(fā)的皮質(zhì)下小梗死、腔隙、血管周圍間隙、微出血及腦萎縮。這些特征可以單獨(dú)存在也可以共存，或以某一種特征為主。

（5）發(fā)病時(shí)間的選擇

CSVD可急性起病，表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)出血或者缺血性卒中；多數(shù)則隱匿起病，緩慢發(fā)展，臨床上通常缺乏特異性表現(xiàn)，患者可出現(xiàn)認(rèn)知功能下降（血管性癡呆）、步態(tài)異常、精神情感改變、尿失禁及生活能力下降等；影像學(xué)檢查?？砂l(fā)現(xiàn)腔隙病灶、腦白質(zhì)高信號(hào)、腦微出血、近期皮層下小梗死灶及腦萎縮等異常信號(hào)。若患者以急性卒中發(fā)病，發(fā)病時(shí)間應(yīng)從患者最后正常的時(shí)間開始計(jì)算；對(duì)于慢性發(fā)病的患者，發(fā)病時(shí)間的選擇應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)的目的個(gè)體化確定。

（6）合并癥

對(duì)受試人群中存在的可能影響CSVD病情評(píng)價(jià)的合并疾病應(yīng)進(jìn)行慎重鑒別與排除，如阿爾茨海默病、帕金森綜合征、多發(fā)性硬化、腦炎等。應(yīng)對(duì)CSVD病前已存在的疾病進(jìn)行評(píng)估，并對(duì)CSVD相關(guān)的臨床癥狀與合并疾病導(dǎo)致的其他重疊癥狀進(jìn)行鑒別。應(yīng)記錄可對(duì)CSVD結(jié)局產(chǎn)生影響的伴隨疾病（如發(fā)熱、高血糖、低血壓和心房顫動(dòng)等）。CSVD發(fā)生前不能獨(dú)立從事日常生活活動(dòng)的患者不推薦入選確證性試驗(yàn)。

（7）排除標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)于既往殘疾程度較高（如mRS＞2分）的受試者，急性CSVD相關(guān)臨床試驗(yàn)應(yīng)予以排除，慢性CSVD相關(guān)臨床試驗(yàn)可根據(jù)研究目的選擇是否進(jìn)行排除。一般應(yīng)排除大動(dòng)脈源性、心源性、隱源性和其他少見原因引發(fā)的卒中，伴隨其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病的受試者亦應(yīng)排除，如嚴(yán)重的肝腎功能不全、心肺功能不全、血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤等。已知既往對(duì)（同類）試驗(yàn)藥物和（或）對(duì)照藥物過敏的受試者也應(yīng)排除。對(duì)于依從性較差的受試者應(yīng)當(dāng)排除，如無照料者或照料者不能幫助受試者正確使用試驗(yàn)藥物或不能準(zhǔn)確反饋病情變化配合完成隨訪問詢者應(yīng)排除。脫落、退出、剔除、終止標(biāo)準(zhǔn)等基本原則可參照藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical practice，GCP），并根據(jù)試驗(yàn)藥物的特點(diǎn)及臨床試驗(yàn)不同階段設(shè)定。

4.1.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型

試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型需根據(jù)研究主要目的進(jìn)行制定，對(duì)于藥物臨床試驗(yàn)，若是開發(fā)新型制劑，需比較其與已明確臨床療效制劑的療效及安全性，可以進(jìn)行陽性對(duì)照的非劣效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)，如比較新型抗血小板藥物與阿司匹林單藥對(duì)于CSVD卒中復(fù)發(fā)的療效與安全性；對(duì)于尚無明確臨床有效性證據(jù)的神經(jīng)血管單元保護(hù)等其他類藥物，建議采用（如安慰劑對(duì)照的）優(yōu)效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)。如進(jìn)行多靶點(diǎn)或有潛在交互影響的聯(lián)合用藥評(píng)價(jià)，也可以考慮進(jìn)行析因設(shè)計(jì)，對(duì)每種藥物單獨(dú)治療及聯(lián)合治療均進(jìn)行研究。

4.1.3 對(duì)照的設(shè)置

根據(jù)不同的研究目的和目前已有臨床治療規(guī)范，選擇合適的對(duì)照組。對(duì)照主要包括安慰劑對(duì)照、陽性藥物對(duì)照或受試藥物不同劑量組間的對(duì)照。選擇非劣效性試驗(yàn)的陽性對(duì)照藥物要謹(jǐn)慎，其一般選擇原則為：一個(gè)合適的陽性對(duì)照，應(yīng)當(dāng)是普遍應(yīng)用的，其療效已經(jīng)由設(shè)計(jì)良好的優(yōu)效性試驗(yàn)的證據(jù)確認(rèn)并定量，并可以在新的陽性對(duì)照試驗(yàn)中保持其原有的療效。如研究適用于CSVD的溶栓或抗血小板類新藥臨床試驗(yàn)推薦選擇陽性對(duì)照，并在已有臨床治療規(guī)范基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)（如批準(zhǔn)的治療時(shí)間窗、藥物劑量）使用。為此，新的試驗(yàn)須盡量與對(duì)照藥的原有效性試驗(yàn)具有同樣的重要設(shè)計(jì)特點(diǎn)（如主要指標(biāo)、陽性對(duì)照的劑量、入選標(biāo)準(zhǔn)等）。對(duì)于其他類療效尚無充分臨床證據(jù)證實(shí)的藥物，包括神經(jīng)血管單元保護(hù)劑等藥物，其臨床試驗(yàn)推薦采用安慰劑作為對(duì)照。原則上，臨床試驗(yàn)均需設(shè)計(jì)對(duì)照，若為操作類試驗(yàn)，可設(shè)置假操作、假手術(shù)等對(duì)照，并盡量保持盲法。試驗(yàn)設(shè)計(jì)中還應(yīng)充分考慮到有關(guān)的臨床和統(tǒng)計(jì)實(shí)踐的進(jìn)展。

4.1.4 盲法

盲法保證試驗(yàn)中一方或多方對(duì)患者所接受的治療不知情，包括受試者設(shè)盲、評(píng)估者設(shè)盲等。盲法的設(shè)置是保證臨床試驗(yàn)按照計(jì)劃實(shí)施的重要部分，有助于減少試驗(yàn)中人為混雜因素，若不設(shè)盲可導(dǎo)致人為預(yù)期對(duì)結(jié)果的影響。原則上，設(shè)盲數(shù)量越多，偏倚越小、研究質(zhì)量越高，三盲、雙盲設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)優(yōu)于單盲和不設(shè)盲，但是對(duì)于某些試驗(yàn)存在客觀對(duì)某一方或多方設(shè)盲困難，應(yīng)盡可能根據(jù)實(shí)際情況選擇較嚴(yán)格的盲法設(shè)計(jì)（表1）。

4.1.5 隨機(jī)化

隨機(jī)化和盲法都是減少試驗(yàn)偏倚的重要方法，建議臨床試驗(yàn)均采用合理的隨機(jī)化，包括簡單隨機(jī)、區(qū)組隨機(jī)、分層隨機(jī)等方法。

4.1.6 數(shù)據(jù)收集

收集有關(guān)CSVD的疾病特征、藥物使用、不良事件和依從性的數(shù)據(jù)至關(guān)重要。為保證數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性，應(yīng)設(shè)計(jì)可行、科學(xué)、全面的病例報(bào)告表。病例報(bào)告表須具有以下特點(diǎn)：內(nèi)容翔實(shí)，滿足研究需求；應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證且易于使用；內(nèi)容標(biāo)準(zhǔn)化，指標(biāo)定義明確；推薦進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，以保證最大限度地提高未來正式試驗(yàn)的適用性及效能最大化。

4.1.7 基礎(chǔ)治療

CSVD的臨床治療是長期的綜合治療，臨床試驗(yàn)觀察的治療方案僅是其治療的一部分，藥物臨床試驗(yàn)可以在適當(dāng)基礎(chǔ)治療的情況下進(jìn)行，但應(yīng)當(dāng)盡量控制基礎(chǔ)治療對(duì)試驗(yàn)藥物有效性和安全性評(píng)價(jià)的影響，避免使用與試驗(yàn)藥物相似作用機(jī)制的藥物?；A(chǔ)治療的使用不當(dāng)可能導(dǎo)致偏倚。為避免偏倚，對(duì)所有受試者應(yīng)保證試驗(yàn)用藥前、用藥期間以及用藥后的訪視期間所有基礎(chǔ)治療（包括藥物治療和康復(fù)措施）的標(biāo)準(zhǔn)化，并做到組間的一致性和可比性。同時(shí)，在多中心臨床試驗(yàn)中還應(yīng)注意各試驗(yàn)中心基礎(chǔ)治療和措施的一致性。此外，可適當(dāng)進(jìn)行健康教育，對(duì)生活方式給予基本建議。

4.1.8 隨訪

在隨機(jī)化治療期過后，應(yīng)對(duì)參與者進(jìn)行前瞻性評(píng)估，以評(píng)估試驗(yàn)藥物的療效和安全性。理想情況下，所有參與者應(yīng)持續(xù)完成隨訪保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。CSVD為動(dòng)態(tài)變化的衰老相關(guān)疾病，建議在具備可行性的前提下，應(yīng)設(shè)置較頻繁的早期隨訪及較長的總隨訪周期，進(jìn)而觀察短期和長期的預(yù)后和藥物療效。根據(jù)效應(yīng)機(jī)制設(shè)計(jì)試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間：預(yù)防CSVD復(fù)發(fā)進(jìn)展的臨床試驗(yàn)可能比CSVD改善認(rèn)知或步態(tài)等臨床功能的臨床試驗(yàn)需要更長的隨訪時(shí)間。對(duì)于改善認(rèn)知/運(yùn)動(dòng)等臨床功能的臨床試驗(yàn)，需要觀察測量主動(dòng)干預(yù)停止后的持續(xù)療效。

4.1.9 監(jiān)測

臨床試驗(yàn)的參與者應(yīng)定期進(jìn)行監(jiān)測，記錄結(jié)局指標(biāo)、不良事件，并及時(shí)上報(bào)。

4.1.10 研究結(jié)局/終點(diǎn)事件

研究結(jié)局是指在某一測量時(shí)間點(diǎn)上的殘疾、生存質(zhì)量現(xiàn)狀或者與基線比較臨床、影像負(fù)荷變化。終點(diǎn)事件一般是指有明確時(shí)間點(diǎn)的事件發(fā)生或復(fù)發(fā)，如預(yù)防CSVD發(fā)生心腦血管事件，或者發(fā)生出血和死亡等安全性事件。

所有主要和次要結(jié)局/終點(diǎn)事件，治療組和對(duì)照組（陽性對(duì)照組或安慰劑組）治療方案和治療時(shí)間都應(yīng)該與試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)一致。在試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)及樣本量計(jì)算時(shí)，應(yīng)確保有足夠檢測效能來保證主要結(jié)局治療之間存在差異。

有效性終點(diǎn)指標(biāo)必須是明確的、可評(píng)估的、一致性高、客觀的和公認(rèn)的。改善血流、神經(jīng)保護(hù)治療及其他機(jī)制治療（如免疫、抗炎等）臨床試驗(yàn)的主要目的是促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，并改善受試者日常生活能力和整體結(jié)局。根據(jù)不同治療目的，可建立相應(yīng)的指標(biāo)。部分指標(biāo)以量表的形式表達(dá)，應(yīng)用的量表需慎重選擇并經(jīng)過驗(yàn)證。臨床試驗(yàn)前，對(duì)量表要進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，量表的使用需要進(jìn)行培訓(xùn)。

（1）主要結(jié)局

CSVD治療的臨床試驗(yàn)中可能有以下幾個(gè)主要療效結(jié)局：

急性CSVD相關(guān)臨床試驗(yàn)建議可使用卒中復(fù)發(fā)或功能預(yù)后等作為主要療效結(jié)局。

慢性CSVD相關(guān)臨床試驗(yàn)建議可使用以下主要療效結(jié)局：

①認(rèn)知功能變化隨機(jī)分組時(shí)和治療結(jié)束時(shí)應(yīng)評(píng)估受試者認(rèn)知功能。認(rèn)知功能可通過多種認(rèn)知量表進(jìn)行評(píng)價(jià)，常用的認(rèn)知量表包括：數(shù)字廣度測驗(yàn)、Stroop色詞測試、連線測試、VFT、BNT、Rey-Osterrieth復(fù)雜圖形測驗(yàn)、聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)（auditory verbal learning test，AVLT）等。

②腦小血管MRI影像學(xué)特征較基線的變化。CSVD的MRI標(biāo)志性改變有新發(fā)的皮層下梗死、腔隙、腦白質(zhì)高信號(hào)、擴(kuò)大的血管周圍間隙、腦微出血、腦萎縮等。因此影像學(xué)特征，如腦白質(zhì)病變總體積與局部腦白質(zhì)高信號(hào)病灶、新發(fā)腦梗死、血管周圍間隙評(píng)分、腦微出血數(shù)量等較基線的變化可作為研究終點(diǎn)。

根據(jù)不同治療目的，也可選擇其他結(jié)局作為主要結(jié)局。

（2）次要結(jié)局

①步態(tài)及平衡功能變化隨機(jī)分組時(shí)和治療結(jié)束時(shí)應(yīng)評(píng)估受試者步態(tài)及平衡功能。評(píng)價(jià)方式包括：BBS、SPPB、SARA、Tinetti POMA量表及步態(tài)儀測量等。

②焦慮與抑郁隨機(jī)分組時(shí)和治療結(jié)束時(shí)應(yīng)記錄患者的抑郁和焦慮水平。焦慮和抑郁常用的量表包括：HAMD、HDMD、患者健康問卷（patient health questionnaire，PHQ）9、PHQ-4、貝克抑郁量表（Beck depression rating score，BDI）和醫(yī)院焦慮抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HADS）等。為評(píng)估焦慮，除HADS之外，還可以使用狀態(tài)-特質(zhì)焦慮量表（state-trait anxiety inventory，STAI）和廣義焦慮癥問卷（generalized anxiety disorder 7，GAD-7）。

（3）探索性結(jié)局

①獲得可能具有臨床意義并與主要或次要終點(diǎn)相關(guān)的探索性結(jié)果，包括二便功能變化、生物標(biāo)志物等。

②與主要和次要結(jié)局指標(biāo)的結(jié)果相結(jié)合，探索性結(jié)局（如二便功能變化、生物標(biāo)志物）可為預(yù)防性治療的有效性提供有價(jià)值的見解。

③由于部分特殊類型的CSVD表現(xiàn)出遺傳傾向，因此對(duì)于CSVD應(yīng)考慮評(píng)估生物標(biāo)志物，包括DNA多態(tài)性或結(jié)構(gòu)變化、RNA表達(dá)譜、藥物基因組學(xué)相應(yīng)模式、神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)相應(yīng)變化等。

（4）藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)終點(diǎn)事件

①CSVD預(yù)防性治療的經(jīng)濟(jì)價(jià)值評(píng)估應(yīng)包括直接成本（醫(yī)療價(jià)格）和間接成本（學(xué)習(xí)或工作時(shí)間損失）。

②CSVD對(duì)個(gè)人和社會(huì)造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)可以通過有效的預(yù)防性治療減輕，對(duì)成本效益的嚴(yán)格證明可以鼓勵(lì)制定和實(shí)施優(yōu)先CSVD的衛(wèi)生政策?？梢允褂萌沼浕驇в袝r(shí)間戳的電子數(shù)據(jù)來計(jì)算醫(yī)療的直接費(fèi)用（即購買價(jià)格）。間接成本[即由于曠工和（或）在工作、學(xué)校、家庭和社交活動(dòng)中的表現(xiàn)受損]可以使用自我報(bào)告日記、基于經(jīng)驗(yàn)的抽樣、雇主和學(xué)校工作記錄進(jìn)行估算。

（5）不良事件

對(duì)臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的不良事件應(yīng)當(dāng)全面收集信息，并分析其與治療劑量、用藥持續(xù)時(shí)間、緩解時(shí)間、年齡和其他相關(guān)因素的關(guān)系。還應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者相關(guān)特征、基線時(shí)的一般資料（如年齡、性別、肝腎功能）和疾病的嚴(yán)重程度，以及合并用藥對(duì)不良事件和不良反應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)分析，確定試驗(yàn)期間報(bào)告的任何不良事件是否與治療有關(guān)。CSVD的治療藥物必須足夠安全，在以下重要安全性問題方面應(yīng)有充分評(píng)估，包括死亡、出血、腦水腫及腦疝，以及其他不良事件。

死亡應(yīng)根據(jù)病因分類統(tǒng)計(jì)。出血是安全性終點(diǎn)的重要方面，顱內(nèi)出血和其他嚴(yán)重的出血并發(fā)癥可導(dǎo)致死亡率升高。評(píng)估應(yīng)包括所有類型的出血，詳細(xì)分析每例出血的嚴(yán)重程度、出血部位等。盡可能采用合適的量表進(jìn)行相應(yīng)的評(píng)價(jià)，如國際使用鏈激酶和t-PA治療動(dòng)脈閉塞應(yīng)用研究出血定義（Global Utilization Of Streptokinase And Tpa For Occluded Arteries definition for bleeding，GUSTO）出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)等。顱內(nèi)出血又分為出血轉(zhuǎn)化出血性梗死（hemorrhagic infarction，HI）1型和2型、腦實(shí)質(zhì)血腫（parenchymal hematoma，PH）1型和2型，也可分為癥狀性和無癥狀性顱內(nèi)出血。溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血應(yīng)明確采用的定義，如美國國立神經(jīng)疾病與卒中研究院（National Institute of Neurological Disease and Stroke，NINDS）標(biāo)準(zhǔn)、阿替普酶急性缺血性卒中溶栓安全應(yīng)用的監(jiān)測性研究（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST）標(biāo)準(zhǔn)、歐洲急性卒中合作研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）-Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)等。

需要特別關(guān)注神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的發(fā)生或惡化，如腦血管事件、錐體外系癥狀、步態(tài)障礙、驚厥發(fā)作等。還需要關(guān)注幻覺、譫妄等癥狀的發(fā)生，抑郁、焦慮等情感障礙，激越和攻擊性行為等精神癥狀。

其他需要關(guān)注的不良事件包括：癲癇發(fā)作、心臟傳導(dǎo)障礙、心律失常、對(duì)凝血和纖維蛋白溶解的影響、低血壓/高血壓、體溫過高、高血糖、重度感染、深靜脈血栓形成、肺栓塞和靜脈血栓栓塞、嘔吐、焦慮、幻覺、興奮和肝腎功能損害等。

此外，試驗(yàn)藥物撤藥階段的影響也應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)監(jiān)測。

收集安全性和耐受性數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)方法包括自發(fā)報(bào)告記錄，不限成員名額的問題和直接提問。主動(dòng)和安慰劑治療的結(jié)果應(yīng)分別報(bào)告。不良事件的詳細(xì)報(bào)告應(yīng)遵循當(dāng)?shù)貦C(jī)構(gòu)審查委員會(huì)、監(jiān)管機(jī)構(gòu)和臨床實(shí)踐指南，對(duì)于嚴(yán)重不良事件，應(yīng)在24 h內(nèi)上報(bào)及采取相應(yīng)的處理。

4.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)分期

4.2.1 早期臨床試驗(yàn)

早期臨床試驗(yàn)包括人體耐受性試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)研究等，以進(jìn)行初步的人體安全耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)評(píng)價(jià)，為后續(xù)研究制訂給藥方案提供依據(jù)。研究的劑量范圍應(yīng)涵蓋后續(xù)試驗(yàn)的給藥方案，多次給藥耐受性試驗(yàn)中給藥的時(shí)間應(yīng)足夠長，以使藥物及其活性代謝物血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)。

應(yīng)進(jìn)行充分的人體藥代動(dòng)力學(xué)研究，說明藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄過程及主要活性代謝產(chǎn)物特征，并在條件允許的情況下，鼓勵(lì)進(jìn)行藥物在腦組織內(nèi)分布的研究。由于該類藥物主要用于老年人群，應(yīng)考慮進(jìn)行老年人的藥代動(dòng)力學(xué)研究，并探索影響人體藥代動(dòng)力學(xué)特征的內(nèi)外在因素。應(yīng)開展充分的藥物相互作用研究，包括試驗(yàn)藥物關(guān)鍵代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)藥物，以及與相應(yīng)適應(yīng)證人群常用藥物（如降血壓、降血糖、降血脂、抗血小板藥物）之間的相互作用研究。

4.2.2 探索性試驗(yàn)

探索性試驗(yàn)用以進(jìn)行適用人群、給藥途徑、劑量范圍、治療的持續(xù)時(shí)間、潛在研究終點(diǎn)等的探索，并進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)、藥物相互作用及安全性觀察。

對(duì)于CSVD治療的探索性試驗(yàn)，應(yīng)采用隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的設(shè)計(jì)，可以根據(jù)藥物的作用特點(diǎn)、目標(biāo)適應(yīng)證人群和治療目標(biāo)等對(duì)設(shè)計(jì)類型、對(duì)照藥、療效指標(biāo)進(jìn)行進(jìn)一步的選擇。因需要進(jìn)行不同給藥方案的探索，故應(yīng)設(shè)置試驗(yàn)藥不同給藥方案的同期對(duì)照。

在探索性試驗(yàn)階段的研究中，應(yīng)盡可能選擇一個(gè)靈敏而可靠的終點(diǎn)指標(biāo)，以便通過盡可能少的受試者獲得最大的機(jī)會(huì)發(fā)現(xiàn)藥物的生物學(xué)效應(yīng)。一般包括影像學(xué)和功能學(xué)指標(biāo)，其中影像學(xué)主要針對(duì)CSVD影像標(biāo)志物的變化。在使用影像學(xué)終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)采取標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范，保證以同樣的掃描參數(shù)完成影像，應(yīng)進(jìn)行校正和組間校準(zhǔn)。盡量采用中心化判讀。功能結(jié)局為CSVD相關(guān)功能障礙程度，急性起病CSVD患者主要關(guān)注殘疾水平而非死亡結(jié)局，慢性起病CSVD患者進(jìn)行認(rèn)知、情緒、二便、步態(tài)及生活能力等方面的評(píng)估。鼓勵(lì)建立相應(yīng)的疾病模型、通過仿真和模擬手段提高早期階段的探索效率。

4.2.3 確證性試驗(yàn)

確證性試驗(yàn)是為了進(jìn)一步驗(yàn)證前期臨床試驗(yàn)所積累的原始數(shù)據(jù)，為新藥獲得上市許可提供足夠的臨床證據(jù)。確證性試驗(yàn)應(yīng)在新藥獲得一定的臨床藥理學(xué)、藥效學(xué)和劑量探索數(shù)據(jù)，并對(duì)目標(biāo)人群有初步有效性和安全性提示，經(jīng)評(píng)價(jià)足以支持進(jìn)入相應(yīng)研究后才確定實(shí)施。

確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)一般為隨機(jī)、雙盲、安慰劑或陽性對(duì)照的優(yōu)效性/非劣效性試驗(yàn)。試驗(yàn)藥的治療時(shí)間根據(jù)疾病特點(diǎn)、藥物作用機(jī)制、藥物藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和前期探索數(shù)據(jù)綜合分析判斷確定。測量方法和時(shí)點(diǎn)是確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵問題。研究終點(diǎn)以影像學(xué)標(biāo)志物、CSVD相關(guān)功能障礙進(jìn)展為最常用的測量內(nèi)容。CSVD相關(guān)的急性卒中通常在發(fā)病后3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月進(jìn)行隨訪；而CSVD的一/二級(jí)預(yù)防研究隨訪時(shí)間較長，一般長于1年。應(yīng)根據(jù)藥物機(jī)制、特定研究目的選擇最合適的終點(diǎn)指標(biāo)。必須確保早期（非藥物）標(biāo)準(zhǔn)療法和康復(fù)措施標(biāo)準(zhǔn)化，并且在兩個(gè)治療組中的所有患者中均衡，從而避免產(chǎn)生偏倚。在臨床研究中，合理規(guī)范合并用藥，必須記錄最近一次評(píng)估時(shí)間點(diǎn)之前使用的，可能對(duì)治療結(jié)局產(chǎn)生影響的所有特定的藥物。

4.3 統(tǒng)計(jì)分析注意事項(xiàng)

統(tǒng)計(jì)分析必須遵守相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析的一般原則和規(guī)范，并嚴(yán)格按照臨床試驗(yàn)方案中描述的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃執(zhí)行。對(duì)于CSVD的臨床試驗(yàn)應(yīng)關(guān)注以下幾點(diǎn)：

（1）樣本量計(jì)算

重視樣本量的計(jì)算，根據(jù)研究目的、研究類型、資料類別合理選擇樣本量估算方法，可根據(jù)文獻(xiàn)及既往探索性研究結(jié)果計(jì)算樣本量。為了正確計(jì)算樣本量，研究人員至少需要采取以下4個(gè)步驟：

①基于有充分根據(jù)的假設(shè)和薈萃分析，估算總體標(biāo)準(zhǔn)差或總體率。

②確定假設(shè)統(tǒng)計(jì)誤差（α）：α越小所需樣本量越大，一般為α=0.05。

③確定可接受的檢驗(yàn)效能（1-β）：β越小檢驗(yàn)效能越大，一般設(shè)定為β=0.1或0.2。

④確定擬檢出的最小效應(yīng)量（δ）：根據(jù)既往研究或預(yù)試驗(yàn)確定，明確有臨床意義的值或差值。計(jì)算樣本量時(shí)需要考慮失訪、丟失等情況，根據(jù)失訪率適當(dāng)擴(kuò)大樣本量；如果試驗(yàn)的目的是確定非劣性或等效性，則所需的樣本量可能會(huì)更大。需提前明確變量缺失時(shí)的插補(bǔ)規(guī)則。

（2）終點(diǎn)事件與統(tǒng)計(jì)方法的選擇

對(duì)主要結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)，按確定的有效性判斷界值，將患者隨訪前后或治療后的計(jì)分轉(zhuǎn)化成二分類資料，按二分類資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)算組間率差、RR或OR及其相應(yīng)的95%CI，以評(píng)價(jià)藥物的有效性。將主要療效指標(biāo)的分值作為連續(xù)性資料進(jìn)行t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，雖然在大樣本情況下有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但據(jù)此結(jié)果很難做出有臨床意義的判斷。

CSVD患者的結(jié)局評(píng)價(jià)往往借助多維度量表指標(biāo)來進(jìn)行，如使用Fazekas評(píng)分評(píng)價(jià)腦白質(zhì)高信號(hào)負(fù)荷、MoCA、Stroop色詞測驗(yàn)等量表評(píng)價(jià)認(rèn)知功能，Tinetti POMA量表等半定量步態(tài)量表評(píng)估步態(tài)、HAMA量表評(píng)估情感障礙等。因此在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)需結(jié)合研究條件合理選擇自評(píng)或他評(píng)量表，在以量表評(píng)分為終點(diǎn)指標(biāo)時(shí)，在報(bào)告結(jié)局時(shí)嚴(yán)格評(píng)價(jià)所選量表的信度、效度，評(píng)價(jià)其分析方法，如評(píng)估天花板效應(yīng)及地板效應(yīng)。如評(píng)估效度時(shí)使用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)或Kappa值評(píng)估重測一致性，用Pearson相關(guān)系數(shù)評(píng)價(jià)評(píng)估者一致性。

對(duì)于探索性終點(diǎn)，如腦網(wǎng)絡(luò)可采用數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)分析等多種方法；其他探索性終點(diǎn)則需要根據(jù)試驗(yàn)獲得的變量選擇合理的數(shù)據(jù)分析方法。如單變量分析采用t檢驗(yàn)、單因素方差分析評(píng)價(jià)定量資料，分類資料采用卡方檢驗(yàn)或卡方趨勢檢驗(yàn)分析；多變量分析使用線性回歸或logistic回歸等。

（3）亞組分析

在終點(diǎn)指標(biāo)分析未能證明療效或存在相關(guān)的情況下，若根據(jù)病情程度或研究方向等重新分層分析或亞組分析，可能會(huì)有重要臨床與統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。但是關(guān)于疾病嚴(yán)重程度、年齡組等亞組探索性分析結(jié)果僅能作為后續(xù)進(jìn)一步臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的參考依據(jù)。亞組分析應(yīng)在研究設(shè)計(jì)之前就確定。

（4）協(xié)變量分析

可考慮選擇部分基線指標(biāo)，如病情嚴(yán)重程度、年齡作為協(xié)變量進(jìn)行分析。

（5）可采用的數(shù)據(jù)分析方法

①意向性分析：所有經(jīng)隨機(jī)化分組的受試者均應(yīng)作為該組成員進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。統(tǒng)計(jì)分析時(shí)將其中未能觀察到全部治療過程的病例資料，用最接近的一次觀察數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)到試驗(yàn)最終結(jié)果，對(duì)療效進(jìn)行意向性分析。

②符合方案數(shù)據(jù)分析：所有符合試驗(yàn)方案、依從性好（服用試驗(yàn)用藥數(shù)量在80%～120%）、試驗(yàn)期間未服禁止用藥、完成病例報(bào)告表規(guī)定填寫內(nèi)容的病例，對(duì)其療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

③安全性數(shù)據(jù)分析：所有隨機(jī)化后接受試驗(yàn)藥物并至少有一次安全性評(píng)估的病例，對(duì)不良事件和不良反應(yīng)發(fā)生情況，生命體征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的正常、異常變化進(jìn)行分析。

4.4 說明

本專家共識(shí)由國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心聯(lián)合中國卒中學(xué)會(huì)腦小血管病分會(huì)相關(guān)專家共同討論制定，旨在為治療CSVD的化學(xué)藥物和治療用生物制品臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施和評(píng)價(jià)提供方法學(xué)指導(dǎo)，以期通過規(guī)范的臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)藥物的有效性和安全性，為臨床治療的選擇提供證據(jù)支持。

（1）本專家共識(shí)適用于針對(duì)CSVD患者開展的各階段藥物治療臨床試驗(yàn)研究。CSVD的診斷參見本文“4.1.1診斷”部分；治療藥物是按照《藥品管理法》《藥品注冊(cè)管理辦法》等藥品管理相關(guān)法規(guī)進(jìn)行研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)的相關(guān)產(chǎn)品。對(duì)于大血管病，其解剖定位、病理生理學(xué)概念與CSVD有所區(qū)別，治療方式及預(yù)后均有不同，對(duì)此應(yīng)有考慮。本專家共識(shí)也可作為遺傳性CSVD藥物治療臨床試驗(yàn)的參考。

（2）本專家共識(shí)適用于CSVD相關(guān)的化學(xué)藥品和治療用生物制品的藥物研發(fā)，僅作為推薦性建議。在應(yīng)用本專家共識(shí)時(shí)，對(duì)本專家共識(shí)的理解首先要基于臨床試驗(yàn)的一般要求，還應(yīng)同時(shí)參考GCP、國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)和其他國內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。本專家共識(shí)屬于建議性的，不作為新藥上市注冊(cè)的強(qiáng)制性要求。

（3）本專家共識(shí)不能代替研究者根據(jù)具體藥物的特點(diǎn)進(jìn)行有針對(duì)性、體現(xiàn)藥物作用特點(diǎn)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。研究者應(yīng)根據(jù)所研究藥物的理化特點(diǎn)、作用機(jī)制和臨床定位，在臨床前研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，結(jié)合學(xué)科進(jìn)展及其臨床實(shí)際，并遵照GCP的要求，以科學(xué)的精神、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度，合理設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案。

（4）鑒于CSVD及其治療藥物的研究進(jìn)展更新迅速，并且隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)和醫(yī)療實(shí)踐的發(fā)展，疾病診斷、治療的手段不斷改進(jìn)，藥物臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)方法也會(huì)隨之更新。因此，本專家共識(shí)僅代表當(dāng)前建議。如果隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展出現(xiàn)了更加科學(xué)合理和公認(rèn)的方法，臨床試驗(yàn)中也可以采用，但需要提供相關(guān)依據(jù)。本專家共識(shí)也將基于科學(xué)研究進(jìn)展不斷完善與更新。

5 總結(jié)

CSVD治療藥物的臨床試驗(yàn)對(duì)突破CSVD缺乏特異性治療的現(xiàn)狀有重要價(jià)值。本《腦小血管病治療藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)規(guī)范專家共識(shí)》在起草撰寫過程中，基本遵循了廣泛求證、廣泛參與以及廣泛征求意見的原則。但由于多種原因，本專家共識(shí)可能仍存在不完善之處，希望通過方方面面的反饋意見不斷完善，以使本共識(shí)在各個(gè)階段均有其適用性。