垂體腺瘤卒中繼發(fā)缺血性腦梗死研究進(jìn)展

張豪綜述 郭建忠，張剛利審校

垂體腺瘤卒中是指垂體腺瘤突然出血或梗死，造成鞍內(nèi)壓力急劇增高，壓迫臨近組織的一種臨床疾病。常發(fā)生在無功能腺瘤中，可表現(xiàn)出顱高壓癥狀如頭痛、惡心、嘔吐，顱神經(jīng)麻痹，視力障礙及垂體功能減退，嚴(yán)重者甚至可伴有意識障礙[1-3]。

垂體腺瘤卒中后導(dǎo)致腦血管痙攣或腫瘤壓迫周圍組織可誘發(fā)缺血性腦卒中。垂體腺瘤卒中導(dǎo)致腦梗死發(fā)病機制復(fù)雜，臨床癥狀相較于無腦梗死的垂體腺瘤卒中更為嚴(yán)重，病情發(fā)展更為迅速，意識障礙的發(fā)生率更高?；颊哳A(yù)后欠佳，多伴有神經(jīng)功能障礙。現(xiàn)對垂體腺瘤卒中后腦梗死發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、治療進(jìn)展等方面進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病機制

垂體腺瘤卒中后發(fā)生缺血性腦梗死發(fā)病機制復(fù)雜。目前，認(rèn)為是由于血管痙攣或腫瘤壓迫致使腦組織缺血缺氧而繼發(fā)腦梗死，也有垂體腺瘤手術(shù)后血容量不足導(dǎo)致缺血性腦卒中的病例[4-5]。Zou等[6]通過分析36例垂體瘤卒中繼發(fā)腦梗死病例，發(fā)現(xiàn)22例垂體瘤卒中相關(guān)性腦梗死的原因為血管受壓，15例和3例分別與腦血管痙攣和低血壓有關(guān)。

1.1 腫瘤壓迫動脈導(dǎo)致缺血性腦梗死 垂體腺瘤或瘤卒中后形成血腫壓迫附近的動脈是導(dǎo)致垂體瘤卒中繼發(fā)腦梗死的重要因素，占61%[3，6]。在垂體腺瘤合并腦梗死病例中予以MRA、CTA或腦血管造影，結(jié)果顯示腺瘤明顯壓迫周圍大血管，導(dǎo)致管腔節(jié)段性狹窄或者完全閉塞[7]。年齡、腫瘤大小、蝶竇黏膜增厚與垂體瘤卒中后頸內(nèi)動脈狹窄的發(fā)生密切相關(guān)，而在這些因素中，年齡是一個獨立的預(yù)測因素[8]。

研究發(fā)現(xiàn)，垂體腺瘤或瘤卒中后形成血腫，常壓迫一側(cè)或雙側(cè)的頸內(nèi)動脈海綿竇段或床突段、大腦前動脈和大腦中動脈，其中以頸內(nèi)動脈受壓最為多見(占58.7%)，也有穿通動脈受累的報道[4，9-10]。此外，先天性腦血管發(fā)育不良也與繼發(fā)性腦梗死相關(guān)。Rebeiz等[11]曾報道因垂體腺瘤卒中后增大而使一側(cè)大腦前動脈受壓，導(dǎo)致雙側(cè)尾狀核梗死，而MR顯示對側(cè)A1段缺如。其機制可能是腺瘤壓迫一側(cè)大腦前動脈，而對側(cè)A1段先天性缺如導(dǎo)致失代償，引發(fā)缺血性腦卒中。

1.2 血管損傷導(dǎo)致缺血性腦梗死 頸內(nèi)動脈損傷也是垂體瘤卒中繼發(fā)缺血性腦梗死的發(fā)病原因之一。在垂體腺瘤的手術(shù)操作過程中，對垂體腺瘤周圍血管組織的牽拉或灼燒，導(dǎo)致血管損傷，繼而血小板聚集、血管內(nèi)血栓形成、血管收縮，致使管腔狹窄，腦組織缺血缺氧甚至梗死。Gupta等[12]在經(jīng)蝶竇切除垂體腺瘤手術(shù)過程中剝離頸內(nèi)動脈時發(fā)生輕微損傷，隨后出現(xiàn)右側(cè)大腦中動脈灌注區(qū)域腦梗死，考慮是ICA損傷導(dǎo)致的腦梗死。

瑞典學(xué)者Olsson等[13]回顧性分析了2 795例的垂體腺瘤患者，發(fā)現(xiàn)無功能垂體腺瘤且伴有2型糖尿病的患者更容易發(fā)生腦血管意外，其發(fā)病率較其他患者可增加3～6倍。動脈粥樣硬化導(dǎo)致垂體腺瘤卒中術(shù)后腦梗死也有發(fā)生[14]。因此，對有吸煙、高血壓病、糖尿病和動脈粥樣硬化疾病等腦血管病危險因素的老年患者，應(yīng)進(jìn)行術(shù)前頸內(nèi)動脈狀況評估。對于此類患者，即使頸內(nèi)動脈受到極小程度的損傷，也會極易出現(xiàn)腦血管血栓栓塞[12]。

1.3 血管痙攣導(dǎo)致缺血性腦梗死 繼發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血后血管痙攣可致使垂體瘤卒中患者發(fā)生缺血性腦梗死。Chong等[5]發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤卒中者術(shù)后查頭顱CT提示缺血性腦卒中伴蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)，既往無腦卒中病史。研究認(rèn)為是由于患者術(shù)后并發(fā)SAH，導(dǎo)致血管痙攣，致使腦組織缺血、缺氧，而發(fā)生缺血性腦卒中。目前，學(xué)者對SAH導(dǎo)致腦血管痙攣的研究亦可證實這一觀點。有研究結(jié)果表明，SAH引起大腦皮質(zhì)彌散性去極化及血管內(nèi)皮功能障礙可引起血管痙攣而發(fā)生缺血性腦卒中[15]。Hartings等[16]用動物模擬實驗證實，SAH能使大腦皮質(zhì)在早期發(fā)生急性缺血性改變，將紅細(xì)胞降解產(chǎn)物作用于大鼠大腦皮質(zhì)后出現(xiàn)大腦皮質(zhì)缺血性梗死。由于紅細(xì)胞的分解產(chǎn)物在大腦皮質(zhì)中引起廣泛的去極化波，并以此干擾神經(jīng)—血管單元內(nèi)不同細(xì)胞間的功能耦合，增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鉀離子和鈣離子濃度，引起病理性血管收縮反應(yīng)。此外，彌散性去極化可導(dǎo)致血腦屏障功能障礙，使鉀離子和紅細(xì)胞從血管內(nèi)滲出，從而加劇了皮質(zhì)小動脈的血管收縮反應(yīng)，加重腦組織缺血。

研究發(fā)現(xiàn)，血管外紅細(xì)胞降解產(chǎn)物可進(jìn)入血管壁，干擾細(xì)胞內(nèi)一氧化氮(NO)信號通路，降低內(nèi)皮細(xì)胞對NO的利用率，加速NO清除，而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞中NO水平降低[17-18]。血管周圍紅細(xì)胞降解產(chǎn)物也可通過增加細(xì)胞內(nèi)縮血管物質(zhì)致使血管痙攣[19]。此外，Ahmed等[20]發(fā)現(xiàn)無SAH的垂體瘤卒中患者也可發(fā)生雙側(cè)大腦前動脈供血區(qū)域腦梗死，認(rèn)為其機制是垂體腺瘤刺激機體分泌過多的血管緊張素、鞘氨醇代謝物及內(nèi)皮素等縮血管物質(zhì)致使血管痙攣。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 以垂體腺瘤卒中為主要臨床表現(xiàn)

2.1.1 頭痛： 頭痛是最常見癥狀，約占71.70%[21]，表現(xiàn)為突發(fā)的眶后或額顳部霹靂樣頭痛、搏動性頭痛、偏頭痛等。其發(fā)生原因可能是腫塊占位效應(yīng)、硬膜受牽拉、血液及壞死組織外滲入蛛網(wǎng)膜下腔、海綿竇內(nèi)三叉神經(jīng)受累。

2.1.2 顱神經(jīng)麻痹： 顱神經(jīng)麻痹常累及一側(cè)展神經(jīng)和動眼神經(jīng)，單獨的滑車神經(jīng)受累少見。動眼神經(jīng)麻痹是由腫瘤侵襲海綿竇壓迫神經(jīng)[22]。腺瘤擴張性生長、出血壞死后組織水腫，壓迫動眼神經(jīng)海綿竇入口，導(dǎo)致供應(yīng)神經(jīng)的血管閉塞[22-23]。有研究發(fā)現(xiàn)，伴有眼肌麻痹的垂體瘤卒中更易發(fā)生壞死、垂體功能減退、內(nèi)分泌功能障礙[24]。

2.1.3 視覺障礙： 垂體腺瘤卒中伴腦梗死患者出現(xiàn)視覺障礙占47.8%[21]，多為腺瘤出血后向鞍上擴展導(dǎo)致視交叉或視神經(jīng)受壓，表現(xiàn)為視野缺損，視力下降或喪失。視力和視野損害并非同時存在。當(dāng)患者視力完全喪失時較難恢復(fù)。視野缺損表現(xiàn)為雙顳側(cè)偏盲、象限盲，嚴(yán)重者可表現(xiàn)為單眼盲或雙眼全盲。

2.1.4 激素紊亂： 垂體瘤卒中后突然大量的垂體組織壞死可表現(xiàn)激素分泌異常。垂體前葉內(nèi)分泌功能受影響尤為明顯，大多數(shù)垂體卒中患者(約80%)表現(xiàn)出一種或多種垂體前葉激素缺乏，常見有促性腺激素缺乏(占75%)、促腎上腺皮質(zhì)激素缺乏(占70%)、促甲狀腺素缺乏(占50%)[25-26]。嚴(yán)重的促腎上腺皮質(zhì)激素缺乏所致急性繼發(fā)性皮質(zhì)醇功能不全，是垂體瘤卒中患者死亡的主要原因[27-28]。電解質(zhì)紊亂常由嚴(yán)重的低皮質(zhì)激素血癥和下丘腦的抗利尿激素異常分泌綜合征所致，常表現(xiàn)為低鈉血癥。其他癥狀可表現(xiàn)為垂體危象、乏力、厭食、體質(zhì)量減輕等，可能是垂體功能衰竭引起的激素失衡所致。

2.2 運動及感覺功能障礙 垂體瘤卒中后繼發(fā)腦梗死可表現(xiàn)為神經(jīng)運動系統(tǒng)功能障礙，常伴有意識障礙，其臨床表現(xiàn)取決于受累血管支配的腦皮質(zhì)區(qū)域，以頸內(nèi)動脈(58.7%)最為常見，其次為大腦前動脈(32.6%)、大腦中動脈(24.0%)[21]。大腦中動脈受累，可出現(xiàn)偏癱、偏身感覺障礙和失語[10]。Banerjee等[29]分析20例垂體腺瘤卒中合并單側(cè)腦梗死患者，其中17例表現(xiàn)為單側(cè)肢體或面部癱瘓，5例雙側(cè)梗死中有2例表現(xiàn)為肢體或面部癱瘓。在部分病例中神經(jīng)運動功能障礙嚴(yán)重程度與垂體腺瘤卒中的臨床表現(xiàn)無相關(guān)性。Kasl等[10]發(fā)現(xiàn)有患者以右手感覺異常和失語為首發(fā)癥狀，24 h內(nèi)快速發(fā)展為右上肢無力，出現(xiàn)意識障礙，而垂體腺瘤卒中的臨床癥狀輕微。有研究顯示， 21例垂體腺瘤卒中所致腦梗死患者中，有17 例出現(xiàn)意識下降，發(fā)生率高達(dá)81.0%[9]。

3 治 療

3.1 手術(shù)治療

3.1.1 手術(shù)適應(yīng)證： 手術(shù)切除卒中的腺瘤可恢復(fù)受壓血管的血流并減少腫瘤內(nèi)壓力，從而減少血液或血管活性物質(zhì)滲入蛛網(wǎng)膜下腔，緩解腦組織缺血梗死。但有學(xué)者認(rèn)為，對已發(fā)生腦梗死的患者，手術(shù)減壓后血管再通，隨之而來的再灌注損傷會使腦梗死轉(zhuǎn)化為腦出血[21]。因此，多數(shù)學(xué)者均不支持將繼發(fā)腦梗死單獨作為垂體卒中腺瘤切除的手術(shù)指征。Banerjee等[29]在一項病例回顧研究中也建議，將垂體腺瘤卒中腦梗死患者與未發(fā)生腦梗死的瘤卒中患者按照同樣的指導(dǎo)原則進(jìn)行處理，即患者出現(xiàn)嚴(yán)重的視野缺損、意識下降和視力下降等癥狀時才是手術(shù)的適應(yīng)證。

對于未發(fā)生缺血性腦梗死的垂體腺瘤卒中患者，瘤卒中后局灶性壓迫可能進(jìn)一步加重，增加缺血性腦卒中發(fā)生的風(fēng)險。因此，建議及早行腦灌注成像，不僅可以早期識別腦梗死風(fēng)險，及時手術(shù)切除卒中腺瘤減壓，也可以防止腦梗死的發(fā)生。此外，應(yīng)用維拉帕米和血管成形術(shù)治療垂體瘤卒中后血管痙攣，患者的運動功能也完全恢復(fù)[30]。

3.1.2 手術(shù)時機的選擇： 在垂體腺瘤卒中所致的繼發(fā)性腦梗死患者中，緊急手術(shù)切除卒中腺瘤的病死率明顯高于擇期手術(shù)[21]。有學(xué)者報道，在21例垂體腺瘤卒中繼發(fā)腦梗死患者中，7例接受緊急手術(shù)，有4例在術(shù)后死亡，而擇期手術(shù)的患者均存活[9]。分析其可能原因：一是大多數(shù)接受緊急手術(shù)患者病情較重，全身狀態(tài)差，垂體功能低下，激素及電解質(zhì)紊亂，術(shù)后并發(fā)癥多；二是擇期手術(shù)患者術(shù)前給與激素替代治療和對癥支持治療后，電解質(zhì)及激素紊亂得到改善，使患者術(shù)后病情總體穩(wěn)定[21]。因此，擇期手術(shù)是一種相對安全的選擇。

3.1.3 手術(shù)方式的比較： 垂體瘤卒中的手術(shù)方式包括經(jīng)蝶手術(shù)(內(nèi)鏡或顯微鏡)和傳統(tǒng)開顱手術(shù)。與接受開顱手術(shù)的患者相比，經(jīng)蝶竇入路治療垂體腺瘤不僅提供了良好的手術(shù)視野，創(chuàng)傷小，避免腦組織損傷，而且病死率也較低[21,31]。有研究表明，神經(jīng)內(nèi)鏡與顯微鏡經(jīng)蝶手術(shù)對于非侵襲性垂體瘤(Knosp 0～2級)具有相似的切除率，而對于Knosp 3級的垂體腺瘤，神經(jīng)內(nèi)鏡的全切率明顯高于顯微鏡(67.8% vs 16.7%)，但與使用傳統(tǒng)顯微鏡相比，兩者術(shù)后視力視野改善及內(nèi)分泌恢復(fù)情況無明顯差異。Kasl等[10]對1例垂體腺瘤卒中合并腦梗死患者予以內(nèi)鏡下經(jīng)蝶竇垂體腺瘤切除術(shù)，術(shù)后10周回訪僅留有輕微的運動性失語和偏癱，表明內(nèi)鏡具有良好的安全性。

3.2 非手術(shù)治療 垂體腺瘤卒中患者中約80%表現(xiàn)為一種或多種激素缺乏。對伴有血流動力學(xué)不穩(wěn)定、意識水平改變、視力下降或視野缺損的患者，Bajwa等[27]建議盡早開始經(jīng)驗性使用類固醇激素進(jìn)行替代治療，成人給予100～200 mg氫化可的松，然后每小時2～4 mg的維持劑量。及時激素替代治療可減少病死率，但在開始使用類固醇替代治療之前，應(yīng)進(jìn)行常規(guī)的生化和血液學(xué)檢查，以及促性腺激素、生長激素、睪酮、雌二醇、促甲狀腺素、游離甲狀腺素、催乳素和IGF-1等垂體激素的測定。

對伴有血管痙攣或腦梗死的垂體瘤卒中患者，維持高血容量、高血壓和血液稀釋即“三H療法”，以及使用鈣離子拮抗劑(尼莫地平)是常用的治療方法，但目前有學(xué)者提出“三N療法”即正常血容量、正常血壓和正常紅細(xì)胞比容。Gupta等[12]為血管痙攣患者給予選擇性通氣、“三H療法”預(yù)后良好。垂體腺瘤卒中時，常出現(xiàn)水電解質(zhì)紊亂，應(yīng)注意避免低血壓及低血容量，Chong等[5]曾報道因垂體腺瘤術(shù)后低血容量導(dǎo)致缺血性腦卒中的病例。

4 預(yù) 后

垂體腺瘤卒中并發(fā)缺血性腦梗死患者預(yù)后差，病死率可達(dá)26.8%～36.0%[9,21,29]。并發(fā)腦梗死的垂體腺瘤卒中患者與單純垂體腺瘤卒中者相比，其病死率增加了35倍。Banerjee等[29]在一項病例回顧研究中發(fā)現(xiàn)，25例病例中，總體病死率為36.0%(9/25)，其中5例為雙側(cè)腦梗死，3例死亡；雙側(cè)大腦梗死的病死率幾乎是單側(cè)梗死的2倍。

即使在存活者中仍有大部分患者伴隨神經(jīng)功能障礙，表現(xiàn)為偏癱、失語和視力障礙等。研究報道，21例垂體腺瘤卒中并發(fā)缺血性腦梗死患者中，9例遺留不同程度的殘疾，占42.9%，其中4 例表現(xiàn)為偏癱，7 例視力障礙，占33.3%；僅5例預(yù)后良好，占23.8%[9]。在手術(shù)前積極糾正水電解質(zhì)及激素紊亂的預(yù)后明顯優(yōu)于急診手術(shù)[6]。對于未發(fā)生腦梗死的垂體瘤卒中患者，腦灌注成像可早期識別腦梗死風(fēng)險，能明顯改善垂體瘤卒中患者預(yù)后，血清催乳素(prolactin，PRL)水平可預(yù)測垂體功能恢復(fù)，低PRL常預(yù)示著垂體功能較難恢復(fù)。

5 小結(jié)與展望

垂體腺瘤卒中并發(fā)腦梗死是一種神經(jīng)外科急癥，較一般病因所致的腦梗死，臨床癥狀更為危重，病情更為復(fù)雜[21]。垂體腺瘤卒中繼發(fā)腦梗死常伴有激素紊亂，神經(jīng)功能恢復(fù)較差，病死率較高。垂體腺瘤卒中導(dǎo)致腦梗死應(yīng)盡早使用激素替代療法，手術(shù)以鞍區(qū)減壓切除卒中腺瘤為主。但國內(nèi)近年來關(guān)于此疾病研究的文獻(xiàn)較少，國外現(xiàn)有的文獻(xiàn)多為病例報道，也缺乏對此疾病的系統(tǒng)性研究。因此，有待于進(jìn)一步研究探索其內(nèi)在機制及特點，為臨床診療提供新方案。