中藥防治慢性環(huán)孢素腎病的研究進(jìn)展

余亨 鐘燚夢 魯科達(dá)*

環(huán)孢素A（CsA）是一種強(qiáng)效選擇性高的免疫抑制劑，主要通過阻斷T細(xì)胞的活化和增值實(shí)現(xiàn)對排斥反應(yīng)的抑制作用。CsA在長期使用中被發(fā)現(xiàn)有諸多不良反應(yīng)，其中最主要的就是腎毒性。CsA的腎毒性可分為急性和慢性，急性腎損傷多表現(xiàn)為劑量依賴性，減量或停用CsA腎功能即可恢復(fù)正常；而慢性腎損傷多在CsA使用>1年出現(xiàn)，腎損持續(xù)時(shí)間較長，且部分患者會出現(xiàn)不可逆性的腎功能減退和腎結(jié)構(gòu)損傷。研究表明，長期使用環(huán)孢素會不可逆影響腎臟血管、腎小管間質(zhì)、腎小球［1-3］。慢性環(huán)孢素腎?。–CN），目前西醫(yī)仍以對癥治療為主。中醫(yī)認(rèn)為CCN的形成過程是：藥毒犯腎—耗氣傷陰、壅滯血脈、滋生濕熱—濕瘀毒搏結(jié)，腎絡(luò)瘀阻—微型癥積形成［4-5］。該病的病機(jī)是“氣陰兩虛，濕瘀毒交阻”。根據(jù)中醫(yī)的整體觀念和辨證論治原則，治療應(yīng)攻補(bǔ)兼施，虛實(shí)并重。本文從中藥單體和中藥復(fù)方兩方面對中醫(yī)藥防治CCN進(jìn)行綜述。

1 中藥單體

單味藥成分較為簡單，對于CCN的療效評價(jià)較為明確，同時(shí)單味藥的研究也能為相關(guān)中藥復(fù)方的制定提供依據(jù)。目前關(guān)于治療CCN的中藥研究，主要集中在蟲草、大黃、丹參、姜黃、苦參、三七、五味子、益母草、銀杏葉上。

1.1 冬蟲夏草 冬蟲夏草是我國的傳統(tǒng)中草藥，具有補(bǔ)肺益腎之功，常用于治療久咳虛喘，陽瘺遺精，腰膝酸痛等癥。現(xiàn)代研究表明，蟲草能夠提高機(jī)體免疫力，改善腎臟缺血缺氧狀態(tài)，減輕腎小管細(xì)胞損傷，促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞修復(fù)，延緩腎間質(zhì)纖維化，同時(shí)對于CsA所致的血流動力學(xué)異常有部分逆轉(zhuǎn)作用［6-7］。

1.2 大黃 大黃具有涼血解毒、逐瘀通經(jīng)、利濕退黃等作用，目前已被廣泛應(yīng)用于腎臟病領(lǐng)域。大黃能調(diào)節(jié)免疫，保護(hù)和修復(fù)受損腎組織，并能抑制系膜細(xì)胞的DNA合成，降低黃嘌呤氧化酶的活性，利于蛋白質(zhì)代謝，加快廢物和毒素的排泄［8］。研究表明，大黃有效部位（Rhubarb’s effective parts，Rep）能顯著改善CsA大鼠腎臟生化指標(biāo)，延緩腎纖維化進(jìn)展［9］。其機(jī)制可能與抑制單核巨噬細(xì)胞聚集等炎癥反應(yīng)，減少ECM合成相關(guān)。

1.3 丹參 丹參是傳統(tǒng)的活血化瘀中藥。研究表明，丹參能改善CsA大鼠的腎小球?yàn)V過率，減少尿中N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）的排泄，減輕腎小管空泡變性及間質(zhì)纖維化等病理改變［10］。其機(jī)制可能與降低RAS活性，減輕腎血管收縮，改善腎皮質(zhì)毛細(xì)血管的血流動力學(xué)，以及降低腎內(nèi)TGF-β1的表達(dá)，抑制成纖維細(xì)胞增殖并促其凋亡相關(guān)。

1.4 姜黃 姜黃具有破血行氣，通經(jīng)止痛的功效。其主要有效成分是姜黃素，具有抗氧化、抑制炎性反應(yīng)、減輕纖維化的作用。研究表明，姜黃素能改善CsA大鼠的腎臟生化指標(biāo)，減輕腎小管上皮細(xì)胞水腫、腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤和纖維化［11］。其機(jī)制可能與血紅素加氧酶（heme oxygenase-1，HO-1）水平的升高和堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）水平的下降相關(guān)。

1.5 苦參 苦參具有清熱燥濕，利尿的功效。其主要有效成分是苦參堿，具有抗炎、抗纖維化等作用。研究表明，苦參堿能減輕CsA大鼠的腎小管細(xì)胞空泡變性、腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤和纖維化等病理反應(yīng)［12］。其機(jī)制可能與骨形成蛋白-7（bone morphogenic protein-7，BMP-7）的表達(dá)上調(diào)，骨橋蛋白（osteopontin，OPN）和TGF-β1的表達(dá)下調(diào)，及單核巨噬細(xì)胞的炎性浸潤減少相關(guān)。

1.6 三七 三七具有散瘀止血，消腫定痛的功效。三七中能提取出三七總皂苷，其主要活性單體人參皂苷 Rg1（Ginsenoside Rg1，Rg1）具有擴(kuò)血管、調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、改善新陳代謝的作用，并對腎纖維化有較強(qiáng)的抑制作用［13］。研究表明，Rg1能顯著改善CsA大鼠的腎臟病變程度，其機(jī)制可能與TGF-β1及人α平滑肌肌動蛋白（α- smooth muscle actin，α-SMA）的表達(dá)抑制相關(guān)［4］。

1.7 五味子 五味子是一種傳統(tǒng)護(hù)肝護(hù)腎中藥，具有收斂固澀、補(bǔ)腎寧心、益氣生津之效。其主要有效成分是木脂素類，具有抗氧化、抗炎、護(hù)腎以及降血壓等作用。研究發(fā)現(xiàn)，木脂素能提高大鼠體內(nèi)的CsA藥物濃度，減少維持治療窗所需的給藥劑量，并能改善腎臟生化指標(biāo)，減少炎性細(xì)胞浸潤，減輕腎小管萎縮和壞死、緩解間質(zhì)纖維化［15-16］。其機(jī)制可能與降低ROS水平、調(diào)控Nrf2信號通路發(fā)揮抗氧化作用，及通過線粒體途徑緩解細(xì)胞凋亡和減少細(xì)胞自噬相關(guān)。

1.8 益母草 益母草具有活血調(diào)經(jīng)，利尿消腫，清熱解毒的功效。文獻(xiàn)報(bào)道其有抗炎、抗氧化、護(hù)腎等作用，尤其對藥物性腎損的療效較為顯著［17］。研究發(fā)現(xiàn)，益母草能提高CsA大鼠的腎小球?yàn)V過率，減輕腎小管空泡變性和間質(zhì)纖維化［18］。其機(jī)制可能與改善腎臟血流動力學(xué)，增加腎血流量，保護(hù)線粒體功能，及穩(wěn)定溶酶體膜相關(guān)。

1.9 銀杏葉 銀杏葉具有活血化瘀、通絡(luò)止痛，斂肺平喘，化濁降脂的功效。文獻(xiàn)報(bào)道，銀杏葉提取物（ginkgo biloba extract，EGb）有抗氧化、抗炎、抗纖維化等作用，并能改善腎臟缺血再灌注、降血壓和減少尿蛋白排泄［19］。研究表明，EGB能減輕CsA導(dǎo)致的腎小管變性壞死和間質(zhì)纖維化。其機(jī)制可能與抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和通過抑制細(xì)胞周期蛋白P27的表達(dá)來減少細(xì)胞凋亡相關(guān)［20］。

上述中藥多具有益氣、養(yǎng)陰、活血、燥濕、解毒的效果或部分效果，與CCN的中醫(yī)病機(jī)“氣陰兩虛，濕瘀毒交阻”相符。這些中藥的療效主要表現(xiàn)在改善腎臟生化指標(biāo)、減少尿蛋白排泄、減輕腎小管的變性壞死、延緩間質(zhì)纖維化等方面。其機(jī)制主要與抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞自噬、減少炎性細(xì)胞浸潤、改善腎臟血流動力學(xué)等相關(guān)。

2 中藥復(fù)方

中藥復(fù)方是根據(jù)辨證審因決定治法后按組方原則由多味中藥妥善配伍組成的方劑，是中醫(yī)臨床用藥的最廣泛形式。與中藥單體相比，復(fù)方既提高臨床療效，又能減少部分中藥的副作用，同時(shí)，其所含化學(xué)成分更復(fù)雜，藥理作用具有多靶點(diǎn)多層次的特點(diǎn)。

2.1 柴苓湯 柴苓湯由小柴胡湯和五苓散合方而成，有疏肝固腎、健脾利水之效。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，柴苓湯具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫功能等作用，尤其對慢性腎臟疾病的療效較為顯著，目前已被廣泛應(yīng)用于臨床。研究表明，柴苓湯能改善CsA大鼠的腎小球?yàn)V過率，減少尿蛋白排泄，延緩腎纖維化進(jìn)展［21］。其機(jī)制可能與抑制腎小管上皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化、抑制細(xì)胞增殖、減輕炎性細(xì)胞浸潤及炎性介質(zhì)表達(dá)、改善血管內(nèi)皮功能相關(guān)［22-23］。

2.2 養(yǎng)陰活血方 研究表明，養(yǎng)陰活血方（冬蟲夏草2 g，三七15 g，知母12 g，甘草5 g）能夠保護(hù)CsA大鼠的腎功能，緩解腎纖維化，尤其對蛋白尿的療效較明顯，且呈劑量依賴性。其機(jī)制可能與下調(diào)TGF-β1等細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制ECM的合成相關(guān)［24］。

2.3 知柏地黃丸合桃紅四物湯 知柏地黃丸滋陰清熱，桃紅四物湯活血養(yǎng)血，二者合用，有滋腎養(yǎng)陰、活血化瘀之功。研究表明，該方能改善CsA大鼠的腎臟生化指標(biāo)，減輕腎小管空泡變性和間質(zhì)纖維化，起到保護(hù)腎臟的作用［25］。其機(jī)制可能與抑制 TGF-β1的表達(dá)和減少炎性細(xì)胞浸潤相關(guān)。

2.4 消瘀泄?jié)犸?消瘀泄?jié)犸嬘裳a(bǔ)陽還五湯化裁而來（生黃芪30 g、川牛膝12 g、桃仁12 g、地龍12 g、制大黃10 g、車前草20 g），臨床上主要用于治療慢性腎衰竭氣虛夾瘀濁之證。研究顯示，消瘀泄?jié)犸嬆軌蚋纳艭sA大鼠的腎臟生化指標(biāo)和尿蛋白排泄，減輕腎組織炎性細(xì)胞浸潤和變性壞死程度，延緩腎纖維化進(jìn)展［26］。其機(jī)制可能與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2-血管緊張素（1-7）［ACE2-Ang（1-7）］-MAS 軸的激活和 RAS系統(tǒng)的表達(dá)抑制相關(guān)［27］。

2.5 芪黃四物湯 芪黃四物湯是根據(jù)腸-腎軸理論，基于CCN的病機(jī)和“補(bǔ)脾腎、化瘀血、泄?jié)駶帷钡睦砟罱M方而成（黃芪30 g，大黃9 g，丹參15 g，莪術(shù)10 g，川芎15 g，當(dāng)歸10 g，熟地黃15 g，白芍12 g，菟絲子10 g，黨參10 g，白花蛇舌草30 g，黃連10 g，甘草6 g）。研究表明，芪黃四物湯能改善腎臟炎癥、纖維化狀態(tài)，降低尿毒素水平，保護(hù)腎功能［28］。其機(jī)制可能與改善腸道通透性，調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)，提高腸道菌群的豐度與多樣性，平衡益生菌和致病菌含量相關(guān)。

2.6 生脈黃芪合劑 古方生脈散有益氣養(yǎng)陰、生津斂汗的功效，在此基礎(chǔ)上加強(qiáng)益氣扶正作用，化裁而來生脈黃芪合劑。研究表明，生脈黃芪合劑能改善CsA大鼠的腎臟生化指標(biāo)，延緩間質(zhì)纖維化進(jìn)展。其機(jī)制可能與降低腎組織CD68、金屬蛋白酶組織抑制劑1（TIMP-1）和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）的表達(dá)，減輕早期腎小管間質(zhì)單核細(xì)胞浸潤相關(guān)。

上述方劑多具補(bǔ)腎益氣、養(yǎng)陰、活血、利濕之效，這也側(cè)面印證CCN的中醫(yī)病機(jī)。這些復(fù)方的療效主要體現(xiàn)在改善腎臟生化指標(biāo)、減少蛋白尿、減輕腎組織變性壞死、延緩腎纖維化等方面。其機(jī)制多與減少細(xì)胞炎性浸潤、抑制細(xì)胞增殖和TGF-β1的表達(dá)、抑制RAS系統(tǒng)組分表達(dá)及調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)等相關(guān)。

3 小結(jié)

近年來，隨著CsA的廣泛使用，其腎毒性已成為醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注的問題。CCN的治療應(yīng)從益氣、養(yǎng)陰、活血、利濕、解毒等角度出發(fā)。結(jié)合中藥單體和中藥復(fù)方取得療效，其治療機(jī)制可能與抑制氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞自噬、減少炎性細(xì)胞浸潤、抑制RAS系統(tǒng)組分表達(dá)、改善腎臟血流動力學(xué)及調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)相關(guān)。但對于CCN的認(rèn)識仍存在不足，因此，一方面要推動相關(guān)中醫(yī)藥研究的進(jìn)展，使CCN的中醫(yī)理論更詳盡、更成體系；另一方面也要繼續(xù)加強(qiáng)對CCN的機(jī)制研究，為治療指引方向。