腸道微生物群與免疫炎癥在抑郁障礙中的作用

樂丹盛 于恩彥*

抑郁障礙是一種復(fù)雜的多因素疾病，發(fā)病機(jī)制尚不明確，其終身患病率達(dá)16.2%，是一項(xiàng)嚴(yán)重的全球公共衛(wèi)生問題［1］。1990年至2017年中國抑郁障礙患病率增加24.7%，抑郁障礙所致過早死亡率增加16.6%［2］。抑郁障礙平均每5年會面臨一次復(fù)發(fā)的可能，其治療需經(jīng)歷一個(gè)漫長、持續(xù)的過程，對人體健康產(chǎn)生持續(xù)損害，是全球致殘的主要疾病之一。目前臨床常用的針對單胺類系統(tǒng)的抗抑郁藥物療效并不理想，總體療效僅略高于安慰劑效應(yīng)。在抑郁障礙早期治療中，<50%患者能達(dá)到滿意療效［3］，且隨著治療的進(jìn)展緩解率逐漸下降，對新的生物標(biāo)志物指標(biāo)和臨床治療靶點(diǎn)提出迫切需求。

1 腸道微生物群與先天免疫

人類體內(nèi)棲息著復(fù)雜的微生物群，總數(shù)約1014菌落形成單位（CFU），達(dá)人體自身細(xì)胞數(shù)量的>10倍［4］。目前在人體內(nèi)的微生物群中已發(fā)現(xiàn)近1000萬個(gè)不同的基因，其獨(dú)特編碼基因數(shù)量達(dá)人類基因組編碼基因數(shù)量的100倍［5］。腸道微生態(tài)系統(tǒng)是人體最龐大且最重要的微生態(tài)系統(tǒng)，每1克胃或十二指腸內(nèi)容物中含有微生物群101~103 CFU，每1克腸內(nèi)容物中含有微生物群1012 CFU，對情緒調(diào)控起重要作用［6］。半通透性的腸道屏障是外來微生物進(jìn)入人體的主要門戶，其每天需持續(xù)接觸約1012個(gè)微生物［7］，其主要結(jié)構(gòu)包括：（1）黏膜屏障分隔內(nèi)部環(huán)境與管腔環(huán)境；（2）物理屏障包括從細(xì)胞和基質(zhì)成分以及黏液層；（3）化學(xué)屏障包括消化分泌物，抗菌肽等細(xì)胞產(chǎn)物；（4）生物屏障主要指腸道微生物群。

目前，抑郁障礙相關(guān)研究中“腸漏”假說受到普遍認(rèn)可。“腸漏”指腸道屏障通透性異常增高，可致腸道內(nèi)未消化完全的大分子、人體產(chǎn)生的廢物和毒素等透過腸道屏障進(jìn)入血液循環(huán)，激活先天免疫。先天免疫是人體抵御病原體的第一道防線，其主要作用分子之一是toll樣受體（TLRs）。TLRs可以通過病原相關(guān)分子模式識別病原體，介導(dǎo)腸道微生物群易位引起的固有免疫反應(yīng)。微生物群易位產(chǎn)生的循環(huán)脂多糖首先與脂多糖結(jié)合蛋白結(jié)合形成二聚體，進(jìn)一步與分化簇14 蛋白（CD14）結(jié)合。CD14存在于固有免疫細(xì)胞膜中或以可溶形式存在于血漿中，將TLR-4轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜的脂筏區(qū)域，具有放大信號傳遞的作用。1991年，有研究者提出巨噬細(xì)胞理論［8］，認(rèn)為巨噬細(xì)胞單核細(xì)胞因子的過度分泌可能導(dǎo)致抑郁障礙，為抑郁障礙與冠心病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，中風(fēng)和其他發(fā)生巨噬細(xì)胞活化引起的疾病的顯著相關(guān)性提供了理論依據(jù)。KéRI S等［9］對50名首發(fā)抑郁障礙患者和30名健康對照受試者完成外周血檢測，發(fā)現(xiàn)與健康對照者相比，抑郁障礙患者外周血細(xì)胞因子水平和微生物群16S rDNA的表達(dá)顯著升高，經(jīng)認(rèn)知行為治療后，其外周血血細(xì)胞因子水平均顯著降低。HAJEBRAHIMI等［10］在38例抑郁障礙患者外周血中檢測到TLR-4信號通路中的部分信號元件含量增高，如髓樣分化因子88、信使核糖核酸等。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要由血腦屏障（BBB）控制循環(huán)系統(tǒng)和腦實(shí)質(zhì)間的分子和營養(yǎng)物的運(yùn)輸和交換。促炎細(xì)胞因子可以穿過BBB進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)代謝，神經(jīng)內(nèi)分泌功能，進(jìn)而導(dǎo)致抑郁障礙、焦慮障礙、認(rèn)知功能障礙和睡眠障礙等疾病。小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia，M）是大腦內(nèi)參與固有免疫反應(yīng)的巨噬細(xì)胞，在感知到感染或損傷信號后，小膠質(zhì)細(xì)胞從穩(wěn)態(tài)監(jiān)測狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顮顟B(tài)，M1型小膠質(zhì)細(xì)胞啟動信號級聯(lián)反應(yīng)，M2型小膠質(zhì)細(xì)胞啟動抗炎信號級聯(lián)反應(yīng)。腸道微生物群可以通過影響激素分泌、小分子代謝、細(xì)胞因子代謝等機(jī)制影響B(tài)BB的通透性，從而改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境。長期穩(wěn)定的腸道微生物群可減少M(fèi)1型小膠質(zhì)細(xì)胞激活標(biāo)志物分化簇11b蛋白（CD11b）和促炎因子白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）的表達(dá)，增加M2型小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物和抗炎因子白細(xì)胞介素10（IL-10）的表達(dá)，阻止慢性炎癥的發(fā)展從而改善小鼠的抑郁樣癥狀［11］。

2 抑郁障礙與外周血細(xì)胞因子

細(xì)胞因子是一類由免疫細(xì)胞（如淋巴細(xì)胞，巨噬細(xì)胞等）分泌的信號調(diào)節(jié)蛋白，參與免疫應(yīng)答及代謝反應(yīng)，根據(jù)來源，可分為白細(xì)胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）、干擾素（INF）、趨化因子、紅細(xì)胞生成素和集落刺激因子（CSF）。

外周細(xì)胞因子信號可以進(jìn)入腦內(nèi)放大中樞性炎癥反應(yīng)，也可以影響情緒相關(guān)性神經(jīng)遞質(zhì)（包括單胺類）的合成，釋放和再攝取。MILLER等［12］經(jīng)薈萃分析得出，外周血白細(xì)胞介素-6（IL-6）、IL-1β、TNF-α和C-反應(yīng)蛋白（CRP）可能是抑郁障礙相關(guān)的生物標(biāo)記物。既往研究發(fā)現(xiàn)，外周血高水平IL-1β和CRP可導(dǎo)致抑郁障礙，相反，外周血高水平IL-1Rα和IL-1β有預(yù)防作用，抑郁障礙患者認(rèn)知功能障礙與外周血IL-6水平較高相關(guān)［13］，KIM等［14］發(fā)現(xiàn)抑郁障礙患者外周血IL-1β、IL-6和IL-8水平高于對照組，但未能通過較高的外周血細(xì)胞因子基線水平預(yù)測抑郁障礙的發(fā)生。此外，多項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，經(jīng)抗抑郁藥物治療后，抑郁障礙患者相比對照組外周血細(xì)胞因子基線水平明顯下降，且抑郁障礙患者治療效果不佳與外周血IL-6，TNF-α水平較高有關(guān)［15］，而使用細(xì)胞因子拮抗劑治療能夠有效緩解抑郁癥狀［16］。

3 臨床應(yīng)用與展望

益生菌治療是指使用可促進(jìn)宿主健康的活性微生物調(diào)節(jié)腸道微生物群組成結(jié)構(gòu)，包括單株制劑和復(fù)合制劑。益生菌治療可重建抑郁障礙患者的腸道微生物組成結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)HPA水平正?；?7］，逆轉(zhuǎn)行為缺陷，其中，雙歧桿菌、鼠李糖乳桿菌被發(fā)現(xiàn)對抑郁障礙具有顯著療效。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)及薈萃分析顯示，服用益生菌8周后，抑郁障礙患者的抑郁癥狀、攝入量可有顯著改善［18-19］。

益生元是促進(jìn)益生菌的生長繁殖的“養(yǎng)料”，主要是無生物活性的糖類物質(zhì)，不能直接被宿主消化吸收，其治療作用仍有一定爭議。部分研究者認(rèn)為益生元可促進(jìn)有益細(xì)菌生長，具有抗抑郁和抗焦慮作用，并且能夠改善認(rèn)知障礙［20］。部分研究顯示抑郁障礙經(jīng)益生元治療后無明顯改善［18-19］。

抗生素治療是指使用具有抑菌或殺菌作用的抗生素調(diào)節(jié)腸道微生物群。研究發(fā)現(xiàn)，抗生素治療能夠逆轉(zhuǎn)應(yīng)激誘導(dǎo)的下丘腦促皮質(zhì)素釋放因子（CRF），IL-1β，IL-6的表達(dá)增加，可能與抗抑郁藥物有協(xié)同作用［21］。有研究者提出米諾環(huán)素能夠降低小膠質(zhì)細(xì)胞密度，并降低外周血促炎細(xì)胞因子水平［22］，具有良好的抗抑郁效果，但一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示米諾環(huán)素或塞來昔布對抑郁癥狀的療效與安慰劑差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［23］。

綜上所述，抑郁障礙中腸道微生物群和免疫炎癥反應(yīng)的相關(guān)機(jī)制研究已取得一定進(jìn)展，針對這些機(jī)制的治療方法已部分進(jìn)入臨床，但其遠(yuǎn)期療效和應(yīng)用價(jià)值仍有待進(jìn)一步研究。