立體定向放射消融治療心律失常

曹遠(yuǎn) 朱莉

近年來，由于心臟電生理、心臟無創(chuàng)成像技術(shù)如超聲心動圖、心臟磁共振成像(MRI)和計算機斷層掃描(CT)技術(shù)的不斷進步，使用多電極體表心電圖創(chuàng)建心臟圖像(electrocardiographic i maging，ECGI)與標(biāo)準(zhǔn)心臟成像相結(jié)合，可以非侵入性地識別、標(biāo)測心肌瘢痕和心律失常的起源部位，并結(jié)合使用立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)，從而使得精準(zhǔn)而無創(chuàng)的消融治療心律失常成為可能。

1 SBRT 的基本原理及應(yīng)用現(xiàn)狀

SBRT 是以立體定位框架、準(zhǔn)直儀及放射源為基礎(chǔ)，在CT、MRI、單光子發(fā)射計算機斷層成像(SPECT)等影像技術(shù)輔助下，將單個低劑量電離輻射束從多個角度輸送，將消融能量集中在目標(biāo)組織上，從而達(dá)到外科手術(shù)切除或損毀的效果，其特點在于精準(zhǔn)而對周圍組織的損傷極小。目前主要用于脊柱、肺、肝、前列腺、胰腺以及其他部位腫瘤的消融治療[1－2]。與此同時其在治療非腫瘤性疾病方面也不斷發(fā)展，目前存在適應(yīng)證的有三叉神經(jīng)痛、動靜脈畸形、癲癇發(fā)作和腦內(nèi)精神障礙。近年來，在腎動脈性高血壓、背痛及心律失常領(lǐng)域亦有所涉及[3－4]。其中治療心律失常的SBRT 被稱為立體定向心律失常放射消融術(shù)(stereotactic arr hyth mia radioablation，STAR)。

相對于尋常的對胸部疾病進行的SBRT，STAR 除了需要完成典型的呼吸運動補償外，還需要考慮心臟收縮引起的靶組織運動，這無疑增加了治療的復(fù)雜性。為了補償STAR的呼吸運動，可以在心臟靶點附近定位一個基準(zhǔn)標(biāo)記物。這個標(biāo)記物是能夠與靶組織同時移動的任何放射離散結(jié)構(gòu)，包括原位外來結(jié)構(gòu)、原位天然結(jié)構(gòu)或臨時放置的標(biāo)記。在放置用作基準(zhǔn)標(biāo)記的臨時起搏導(dǎo)線時，對于心房顫動(簡稱房顫)消融，可以以右室室間隔為目標(biāo)；對于左室心尖部的室性心動過速(簡稱室速)，可以以右室心尖為目標(biāo)；而對于左室基底部室速，則以冠狀竇為目標(biāo)。若在不放置臨時標(biāo)記，心內(nèi)和心外天然或植入的結(jié)構(gòu)也可以作為一個基準(zhǔn)標(biāo)志[5]。從理論上講，冠狀動脈支架、機械瓣膜、留置起搏導(dǎo)線、冠狀動脈或瓣膜鈣化、膈肌，甚至椎骨或肋骨邊緣都可以當(dāng)成標(biāo)志。當(dāng)然在沒有基準(zhǔn)標(biāo)志的情況下可以使用4D-CT 成像，以橫隔膜作為呼吸周期內(nèi)目標(biāo)位置的替代物，通過呼吸門控或屏氣技術(shù)來補償呼吸和心臟運動，從而進行有效照射[6]。

普通的分次放療主要通過誘導(dǎo)DNA 雙鏈結(jié)構(gòu)斷裂，導(dǎo)致復(fù)制性細(xì)胞死亡，但高劑量放療的損傷機制未完全得到闡明，且存在爭議。目前主要認(rèn)為的一個可能機制是誘導(dǎo)血管損傷，導(dǎo)致組織缺氧或壞死，以及誘導(dǎo)雙鏈DNA 斷裂，使細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而導(dǎo)致纖維化和瘢痕形成[7]。

2 STAR 治療心律失?，F(xiàn)狀

2.1 實驗研究 研究對象多為豬和犬；采用光子消融、碳離子消融及質(zhì)子消融系統(tǒng)；作用于肺靜脈、三尖瓣峽部、房室結(jié)、左室和左心耳等靶點；以消融靶區(qū)域出現(xiàn)電壓/電位幅度降低或出現(xiàn)雙向阻滯作為實驗的預(yù)期目標(biāo)。2017 年Zei等[6]在豬模型中使用立體定向放射消融治療，無論是基于X線的放射消融和基于線性加速器的碳粒子束消融系統(tǒng)都成功在靶向部位出現(xiàn)了房室傳導(dǎo)阻滯。在基于X 線的放射消融實驗中，通過對豬模型立體定向裝置進行25 Gy單劑量放射治療，作者以右肺靜脈竇為靶點，成功在肺靜脈實現(xiàn)了電傳導(dǎo)阻滯，并利用解剖標(biāo)本組織學(xué)染色，證明消融部位出現(xiàn)跨壁纖維化。在基于線性加速器的碳粒子束消融系統(tǒng)也成功作用于靶向動物模型中的心肌組織，實現(xiàn)預(yù)期的房室傳導(dǎo)阻滯。Shar ma等[8]也同樣利用豬模型證明STAR 可有效阻滯房室結(jié)、房室口三尖瓣峽部、肺靜脈-左房連接部或左心耳等心房結(jié)構(gòu)，作者認(rèn)為25 Gy的放射劑量是能夠出現(xiàn)目標(biāo)阻滯所需的最小有效劑量。然而有專家認(rèn)為，25 Gy的放射劑量確實可致有效損傷，但要在豬模型中出現(xiàn)跨壁纖維化，單次放射劑量需提高至32.5 Gy。故基于目前的臨床前研究數(shù)據(jù)：在健康豬心臟中放射＞32.5 Gy的劑量能夠?qū)е戮衷钚择：?，?0 Gy的劑量會產(chǎn)生心臟毒性，能夠?qū)崿F(xiàn)跨壁纖維化且安全有效的單次放射劑量閾值范圍應(yīng)該在32.5～40 Gy[8－10]。

2.2 臨床研究 截止到目前，全球報道的利用STAR 治療心律失常的病例數(shù)共46例，41例接受了室速治療，3例接受了頻發(fā)室性早搏(簡稱室早)收縮治療，1例接受了心室顫動治療，1例接受了房顫治療。

2012年，斯坦福大學(xué)在機器人放射外科系統(tǒng)上成功進行了第一例室速的STAR[4]。之后的隨訪7個月的時間內(nèi)顯示沒有出現(xiàn)明確的急性或晚期并發(fā)癥，在穩(wěn)定的抗心律失常方案下，室速減少了，這一結(jié)果為進一步研究該治療方法提供了依據(jù)?；赟BRT 的有效性和安全性以及STAR 的臨床及臨床前研究的可行性，2017美國華盛頓大學(xué)Cuculich等[11]利用STAR 技術(shù)對難治性室速進行了研究及觀察。這項研究共納入5例已植入埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)的藥物治療無效的室速患者參與，其中有3例為導(dǎo)管消融失敗患者，2例為有導(dǎo)管消融禁忌的患者。研究者通過心電圖成像引導(dǎo)找到室速干預(yù)的靶點，然后應(yīng)用25 Gy的能量進行STAR，無創(chuàng)消融時間為11～18 min，此后進行了長時間隨訪觀察。在治療前3個月內(nèi)，這些患者總共發(fā)生過6577次室速。消融6周后室速明顯減少，共發(fā)生680次。之后46個月只發(fā)生了4次室速，相對減少了99.9%。并且所有5名患者的室速發(fā)作次數(shù)均有所減少，而平均左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)不隨治療而降低。這一非侵入性心臟放射消融技術(shù)被命名為ENCORE，引起業(yè)內(nèi)很大關(guān)注。

隨后Robinson等[12]又進行了一項臨床前瞻性研究，該研究入選了19例難治性室速患者，所有患者均對于常規(guī)治療無反應(yīng)或不能耐受，并且大部分患者LVEF 減低。實施ENCORE治療后效果顯著，18例(94%)的患者放療后6個月內(nèi)室速發(fā)作明顯減少；并且隨訪至2年時，有15例(78%)患者的發(fā)作持續(xù)減輕。

黃麗洪等[13]首次報道國內(nèi)STAR 治療難治性室性心律失常，該團隊入選了4 例器質(zhì)性室速和1 例頻發(fā)室早的病人，4例患者導(dǎo)管消融失敗，1例有導(dǎo)管消融禁忌。通過三維電解剖標(biāo)測和12導(dǎo)聯(lián)心電圖確定靶區(qū)后，采用射波刀放射18～25 Gy進行STAR，初步結(jié)果表明SBRT 用于難治性室性心律失常具有明顯有效性。

2.3 并發(fā)癥 目前未有任何文獻(xiàn)報道病人在治療期間或治療后立即出現(xiàn)并發(fā)癥，但在隨訪中報告了一些輕微的副作用，如疲倦、低血壓和放射消融后的惡心[12，14]。Robinson等[12]的前瞻性研究中后，有1例患者出現(xiàn)心包炎，經(jīng)激素治療后緩解；3例患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，其中2例出現(xiàn)心包積液，1例出現(xiàn)罕見的胃-心包瘺。在隨訪至2年時，有9例患者死亡，其中6例為心源性死亡。由于以上患者均為嚴(yán)重心功能不全伴有嚴(yán)重室速的重癥患者，患者家屬能夠接受結(jié)果。

3 結(jié)語

STAR 作為一項無創(chuàng)性治療心律失常的技術(shù)，不僅能拓展放療及心臟電生理的應(yīng)用范圍，也為患有難治性心律失?；颊邘砹诵碌南Ｍ?。但由于目前臨床研究例數(shù)仍少，其長期安全性及有效性仍需要開展大量的臨床試驗來加以證明。