脂肪酸與心房顫動(dòng)相關(guān)性研究進(jìn)展

陶依嬈 楊東輝

脂肪酸可分為飽和脂肪酸(SFA)、單不飽和脂肪酸(MUFA)及多不飽和脂肪酸(PUFA)，其中PUFA 又可分為ω-3 PUFA 及ω-6 PUFA。脂肪酸(尤其是ω-3 PUFA)可從食物中獲取，且對(duì)心血管疾病有多種作用，近年來(lái)關(guān)于SFA、MUFA 及PUFA 與心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱(chēng)房顫)相關(guān)性的研究逐漸增多。筆者對(duì)此作一綜述。

1 SFA與房顫

SFA 是指不含不飽和雙鍵的脂肪酸，其可經(jīng)內(nèi)源性生成，也可由外源性攝入。Chiuve等[1]對(duì)33 665名女性隨訪19.2年，1 441例發(fā)生房顫，多元回歸校正其他房顫的危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)膳食SFA 可增加持續(xù)性或永久性房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR＝1.81，P＝0.01)，而與陣發(fā)性房顫無(wú)明顯相關(guān)性，且研究發(fā)現(xiàn)SFA 與房顫的相關(guān)性與碳鏈長(zhǎng)度有關(guān)，C14∶0-C16∶0與房顫相關(guān)，而C18∶0 與房顫無(wú)明顯相關(guān)性。血漿SFA 水平與膳食SFA 相關(guān)性較低，F(xiàn)retts等[2]對(duì)2 899例老年人(≥65歲)平均隨訪11.2年，707例發(fā)生房顫，測(cè)量研究人群血漿磷脂SAF水平，多元回歸校正其他房顫危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)最高四分位棕櫚酸(C16∶0)與最低四分位相比可顯著增加房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(HR＝1.48，P＜0.000 1)，而C18∶0、C20∶0、C22∶0及C24∶0均為房顫發(fā)生的獨(dú)立保護(hù)因素(HR分 別 為0.76、0.78、0.62、0.68，均 為P＜0.05)。

除膳食SFA 和血漿SFA 外，也有研究對(duì)脂肪組織SFA含量與房顫相關(guān)性進(jìn)行分析，Dinesen等[3]對(duì)57 053人平均隨訪14.6 年，4 722 例發(fā)生房顫，研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織SFA(C14∶0，C16∶0，C18∶0)在男性或女性中均與房顫發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性。Dinesen等[4]通過(guò)對(duì)57 053人(50～64歲)平均隨訪14.6年也發(fā)現(xiàn)脂肪組織中SFA(C12：0-C19：0)與房顫發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性。

血漿SFA 及脂肪組織SFA 均與膳食SFA 相關(guān)性較低，目前關(guān)于SFA 與房顫相關(guān)性仍存在爭(zhēng)議，可能C14：0-C16：0可增加房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而C20：0-C24：0 為房顫保護(hù)因素。相關(guān)機(jī)制可能是C16：0 可促進(jìn)細(xì)胞凋亡，C20：0、C22：0、C24：0可抑制細(xì)胞凋亡，而細(xì)胞凋亡可通過(guò)參與心肌纖維化及心肌重構(gòu)導(dǎo)致房顫的發(fā)生[2]。

2 MUFA與房顫

地中海膳食以MUFA 為主導(dǎo)，起初有研究顯示房顫患者與一般人群相比地中海膳食攝入比例更低[5]。后來(lái)有研究對(duì)6 705人平均隨訪4.7年發(fā)現(xiàn)地中海膳食加橄欖油與低脂膳食相比可顯著降低房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(HR＝0.62，P＝0.003)，而橄欖油也為MUFA 的一種[6]，提示MUFA 似乎可降低房顫的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。而后Chiuve等[1]對(duì)33 665名女性平均隨訪19.2年，1 441例發(fā)生房顫，多元回歸校正其他房顫的危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)MUFA 可顯著降低持續(xù)性或永久性房顫的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(RR＝0.62，P＝0.04)，而與陣發(fā)性房顫無(wú)明顯相關(guān)性。MUFA 與房顫相關(guān)研究較少，MUFA 似乎可以降低房顫的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，然而這一相關(guān)性仍需要大樣本臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

3 PUFA與房顫

3.1 ω-3 PUFA 與房顫

ω-3 PUFA 主要包括α-亞麻酸(ALA)、二十二碳六烯酸(DHA)、二十二碳五烯酸(DPA)及二十碳五烯酸(EPA)。起初體外研究表明ω-3 PUFA 有抗心律失常作用，我們知道魚(yú)類(lèi)中含有較多的ω-3 PUFA，有研究顯示如果能量攝入保持平衡，每周至少食用一次魚(yú)類(lèi)可顯著降低房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7－8]。提示可能ω-3 PUFA 可降低房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，此后關(guān)于ω-3 PUFA 與一般人群新發(fā)房顫、心臟術(shù)后新發(fā)房顫及房顫復(fù)發(fā)相關(guān)性的臨床研究逐漸增多。

3.1.1 ω-3 PUFA 與一般人群新發(fā)房顫

長(zhǎng)鏈ω-3 PUFA 可直接從食物(主要是海產(chǎn)品)獲取，也可由ALA 內(nèi)源性合成，Rix等[9]對(duì)57 053人(年齡50～64歲)平均隨訪13.6年，3 345例發(fā)生房顫，多元回歸校正其他危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)鏈ω-3 PUFA(DHA＋DPA＋EPA)總攝入量與房顫發(fā)生呈“U 型曲線”關(guān)系，每天攝入0.63 gω-3 PUFA 時(shí)房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最低。Dinesen等[10]對(duì)57 053人隨訪17年，研究發(fā)現(xiàn)每天1g 總ω-3 PUFA 來(lái)代替每天1 g SFA(C12∶0-C24∶0)攝入可增加男性發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)(HR＝1.08，95%置信區(qū)間1.02～1.14)。然而有三項(xiàng)大樣本多中心長(zhǎng)程隨訪研究及一項(xiàng)薈萃分析(7項(xiàng)研究，206 811人)均表明膳食總ω-3 PUFA 與房顫發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性[11－14]。

除膳食ω-3 PUFA 外，有研究對(duì)血漿及脂肪組織ω-3 PUFA 與房顫相關(guān)性進(jìn)行分析，Wu等[15]對(duì)3 326例老年人(年齡＞65歲)研究發(fā)現(xiàn)校正其他危險(xiǎn)因素后血漿總長(zhǎng)鏈ω-3 PUFA(DHA＋DPA＋EPA)水平與房顫發(fā)生呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，最高分位與最低分位相比可使房顫風(fēng)險(xiǎn)降低29%(HR＝0.71，P＝0.004)。Virtanen等[16]對(duì)2 174人平均隨訪17.7年發(fā)現(xiàn)血漿總長(zhǎng)鏈ω-3 PUFA(DHA＋DPA＋EPA)水平似乎對(duì)房顫發(fā)生起保護(hù)作用，然而無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR＝0.65，P＝0.07)。Dinesen等[4]對(duì)57 053人(50～64歲)平均隨訪14.6年，4 710例發(fā)生房顫，多元回歸校正其他危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)脂肪組織中總長(zhǎng)鏈ω-3 PUFA 水平可降低女性患者房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(HR＝0.60，P＝0.000 7)，而與男性房顫發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性。膳食總ω-3 PUFA 攝入量與房顫相關(guān)性仍存在爭(zhēng)議，大多研究表明膳食總ω-3 PUFA 攝入量與一般人群發(fā)生房顫無(wú)明顯相關(guān)性，血漿及脂肪組織ω-3 PUFA 含量與房顫相關(guān)性研究較少，可能可以降低房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，然而仍需要臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

3.1.1.1 ALA(C18∶3) Chiuve等[1]對(duì)33 665名女性平均隨訪19.2年，1 441例發(fā)生房顫，多元回歸校正其他房顫的危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)膳食ALA 似乎與房顫發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，但無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.07)。血漿磷脂ALA 水平是反應(yīng)膳食ALA 及其代謝的客觀指標(biāo)，F(xiàn)retts等[17]在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)校正年齡、性別、種族、糖尿病、高血壓等其他因素后血漿磷脂ALA 水平與膳食ALA 含量在老年人群(≥65歲)中與房顫的發(fā)生均無(wú)明顯相關(guān)性。以上均表明ALA 與房顫發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性。

3.1.1.2 DHA(C22∶6) Gronroos等[18]對(duì)14 222人平均隨訪17.6年，1 604人發(fā)生房顫，多元回歸顯示膳食DHA 與房顫發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性，血漿磷脂DHA 水平與房顫發(fā)生呈輕微U 型曲線關(guān)系(P＝0.10)。Wu等[15]對(duì)3 326人研究發(fā)現(xiàn)血漿DHA 水平與房顫發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，最高分位與最低分位相比可使房顫風(fēng)險(xiǎn)降低23%(HR＝0.77，P＝0.01)，血漿DHA 水平每提高0.5%，房顫風(fēng)險(xiǎn)可降低6%。此外Virtanen等[16]對(duì)2 174人也研究發(fā)現(xiàn)血漿DHA 水平可顯著降低房 顫 發(fā) 生 風(fēng) 險(xiǎn)(HR＝0.62，P＝0.02)。然 而B(niǎo)rou wer等[19]對(duì)5 184人平均隨訪6.4年，發(fā)現(xiàn)DHA 的攝入量與房顫發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性。Chiuve等[1]33 665名女性平均隨訪19.2年也發(fā)現(xiàn)膳食DHA 與房顫發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性。多項(xiàng)研究表明膳食DHA 與房顫無(wú)明顯相關(guān)性，血漿DHA 水平增高似乎可以降低房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.1.1.3 EPA(C20：5) Bhatt等[20]對(duì)8 179人平均隨訪4.9年，每天4 g EPA 攝入可顯著降低原發(fā)終點(diǎn)事件(包括心血管病死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、冠狀動(dòng)脈重建術(shù)及不穩(wěn)定型心絞痛)的發(fā)生，但卻明顯增加房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Gronroos等[18]對(duì)14 222人平均隨訪17.6 年，1 604人發(fā)生房顫，多元回歸顯示膳食EPA 與血漿磷脂EPA 水平均與房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯相關(guān)性。Brou wer等[19]對(duì)5 184人平均隨訪6.4年及Chiuve等[1]對(duì)33 665人平均隨訪19.2年均發(fā)現(xiàn)膳食EPA 與房顫發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性。Virtanen等[16]對(duì)2 174人平均隨訪17.7年及Wu等[15]對(duì)3 326人的研究均發(fā)現(xiàn)血漿EPA 水平與房顫發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性。以上研究表明膳食及血漿EPA 水平均不能降低房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.1.1.4 DPA(C22∶5) Virtanen等[16]對(duì)2 174人平均隨訪17.7年，240 人發(fā)生房顫，校正其他危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)與DPA 房顫發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性。Wu等[15]在3 326名老年人(年齡＞65歲)的研究中也發(fā)現(xiàn)DPA 與房顫發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性。DPA 與房顫相關(guān)性研究較少，但均表明DPA 不影響房顫的發(fā)生。

3.1.2 ω-3 PUFA 與心臟術(shù)后新發(fā)房顫

房顫是心臟外科手術(shù)后一個(gè)常見(jiàn)的并發(fā)癥，F(xiàn)eguri等[21]對(duì)57例擇期行冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(CABG)患者研究發(fā)現(xiàn)術(shù)中灌注ω-3 PUFA(0.2 mcg/kg)可顯著降低術(shù)后房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Langlois等[22]薈萃分析(19 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，4 335例患者)發(fā)現(xiàn)心臟外科手術(shù)患者口服或經(jīng)腸道給予ω-3 PUFA 可明顯降低住院天數(shù)，且可顯著降低術(shù)后房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR＝0.78，P＝0.004)。Wang等[23]薈萃分析(14項(xiàng)研究，3 570人)發(fā)現(xiàn)ω-3 PUFA 可降低CABG 術(shù)后房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR＝0.68，P＝0.03)，而與其他心臟手術(shù)無(wú)明顯相關(guān)性。Costanzo等[24]也通過(guò)薈萃分析發(fā)現(xiàn)術(shù)前攝入ω-3 PUFA 可降低術(shù)后房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其是CABG 術(shù)。然而Dinesen等[25]研究發(fā)現(xiàn)血漿ω-3 PUFA 與心房組織ω-3 PUFA 含量有較高相關(guān)性，但均不能預(yù)測(cè)心臟術(shù)后新發(fā)房顫的發(fā)生。此外，另兩項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期ω-3 PUFA 的使用與心臟術(shù)后房顫發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性[26－27]。

3.1.3 ω-3 PUFA 與房顫復(fù)發(fā)

Ku mar等[28]在178例持續(xù)性房顫患者中研究發(fā)現(xiàn)電復(fù)律前使用ω-3 PUFA1個(gè)月(6g/天)，且復(fù)律后持續(xù)使用可顯著降低房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(90天復(fù)發(fā)率38.5%vs 77.5%)，ω-3 PUFA 為房顫患者電復(fù)律后復(fù)發(fā)的獨(dú)立保護(hù)因素(HR＝0.38，P＜0.001)。然而，Kowey等[29]對(duì)663例房顫患者平均隨訪6個(gè)月發(fā)現(xiàn)ω-3 PUFA 的長(zhǎng)期攝入(6個(gè)月)與房顫復(fù)發(fā)無(wú)明顯相關(guān)性。Jiang等[30]薈萃分析(4項(xiàng)研究，1 268人)也發(fā)現(xiàn)ω-3 PUFA 與對(duì)照組或安慰劑相比在預(yù)防房顫復(fù)發(fā)上無(wú)明顯作用。此外，另有兩項(xiàng)研究除表明膳食ω-3 PUFA 與房顫復(fù)發(fā)無(wú)明顯相關(guān)性外，還發(fā)現(xiàn)ω-3 PUFA 與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激相關(guān)生化指標(biāo)均無(wú)明顯相關(guān)性[31－32]。長(zhǎng)期攝入ω-3 PUFA 可能可降低房顫患者電復(fù)律后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但多數(shù)研究表明ω-3 PUFA 與房顫復(fù)發(fā)無(wú)明顯相關(guān)性。

3.2 ω-6 PUFA

ω-6 PUFA 主要包括亞油酸(LA C18：2)和花生四烯酸(AA C20∶4)，AA 也可由LA 轉(zhuǎn)化而來(lái)。Dinesen 等[4]對(duì)57 053人(50～64歲)平均隨訪14.6年，4 710例發(fā)生房顫，通過(guò)脂肪組織穿刺測(cè)量脂肪組織中脂肪酸含量，研究發(fā)現(xiàn)無(wú)論在男性還是女性人群中，ω-6 PUFA(除LA 外)均可降低房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Chiuve等[1]對(duì)33 665 名女性平均隨訪19.2年，1 441例發(fā)生房顫，多元回歸校正其他房顫的危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)在女性中膳食ω-6 PUFA 與房顫發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性。Mortensen等[11]通過(guò)對(duì)54 737 人平均隨訪15 年也發(fā)現(xiàn)膳食長(zhǎng)鏈ω-6 PUFA(C20∶0-C22∶0)與房顫發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性。膳食ω-6 PUFA 與房顫發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性，脂肪組織ω-6 PUFA 與房顫相關(guān)性研究較少，其相關(guān)性需要臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 孟德?tīng)栯S機(jī)化研究

孟德?tīng)栯S機(jī)化研究是指通過(guò)遺傳變異來(lái)研究暴露因素與研究結(jié)局之間的因果關(guān)聯(lián)，其可排除觀察性研究中混雜因素的影響，同時(shí)因果關(guān)系也基本可以明確[33]。幾項(xiàng)研究表明共16個(gè)單核苷酸多態(tài)性與ALA、EPA、DPA、DHA、LA、AA、棕櫚酸(C16∶0)、硬脂酸(C18∶0)及兩個(gè)單不飽和脂肪酸的血漿水平存在顯著關(guān)聯(lián)性(均為P＜5×108)[34－36]。最近的一項(xiàng)孟德?tīng)栯S機(jī)化研究納入了65 446例房顫患者及522 744例非房顫患者，該研究通過(guò)測(cè)量上述16個(gè)單核苷酸多態(tài)性，表明ALA、EPA、DPA、DHA、LA、AA、SFA(C16∶0及C18∶0)及MUFA 血漿水平均與房顫發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性[33]。上述研究納入的人群為歐洲人種，其他人種結(jié)果如何不能確定，需要相關(guān)研究來(lái)確認(rèn)。

綜上所述，脂肪酸與房顫的相關(guān)性仍存在爭(zhēng)議。其中SFA 與房顫相關(guān)性仍不明確，可能與碳鏈長(zhǎng)度相關(guān)；MUFA似乎可以降低房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；ω-6 PUFA 與房顫發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性；膳食總ω-3 PUFA 與一般人群發(fā)生房顫無(wú)明顯相關(guān)性，圍手術(shù)期ω-3 PUFA 的使用或許可降低CABG 術(shù)后房顫發(fā)生率，ω-3 PUFA 與房顫復(fù)發(fā)無(wú)明顯相關(guān)性。ω-3 PUFA 中EPA、DPA 及ALA 均與房顫發(fā)生無(wú)關(guān)，膳食DHA 也與房顫無(wú)關(guān)，血漿DHA 水平是否可降低房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍存在爭(zhēng)議。