生理性起搏：歷史回顧和發(fā)展

盛琴慧

1958年，經(jīng)靜脈置入心臟永久性起搏器首次在臨床應(yīng)用，成為糾正心動過緩、挽救生命的有效治療手段[1]。隨著起搏器制造工藝不斷改進，起搏器功能日益完善，經(jīng)歷了第一代固率型、第二代按需型、第三代生理型、第四代自動化的轉(zhuǎn)變和發(fā)展，臨床治療范圍也突破了早期單純糾正心動過緩的基本作用，在慢性心力衰竭(簡稱心衰)、惡性心律失常等臨床疾病中發(fā)揮了重要的治療作用。其中，作為現(xiàn)代起搏器發(fā)展的重要標志和諸多起搏器功能的基礎(chǔ)，生理性起搏在理論認識和技術(shù)實踐上不斷更新，備受關(guān)注，筆者就生理性起搏的歷史和發(fā)展進行綜述。

1 生理性起搏的歷史回顧

在固有頻率和按需起搏的早期年代，起搏模式局限于單腔心室起搏，即VOO 和VVI起搏模式，心室按固有頻率或感知自身心室波后按需發(fā)放起搏脈沖起搏心室，滿足基本的心室起搏需求，避免長時間的心室停搏。但心室起搏不符合正常的房室傳導(dǎo)順序，帶來一系列如競爭性起搏、起搏器綜合征等臨床問題。隨后，在自身房室傳導(dǎo)正常的病竇綜合征(SSS)患者中，嘗試將電極植入心房，起搏心房后通過自身房室結(jié)下傳到心室，即單腔心房起搏(AAI)。接受了AAI起搏的患者，不僅可以保證正常的心室率，而且不會出現(xiàn)VVI導(dǎo)致的起搏器綜合征的表現(xiàn)。1994年和1997年，平均隨訪3.3年和5.5年的Danish研究結(jié)果先后發(fā)表，與VVI組相比，接受了AAI起搏的患者，不僅心房顫動(簡稱房顫)和血栓栓塞事件顯著降低，而且經(jīng)長期隨訪后，有更高的生存率和更少的心衰發(fā)生率[2－3]。這種保留了自身房室傳導(dǎo)順序的AAI成為最早期生理性起搏的雛形。

隨著雙腔起搏器(DDD)在臨床的廣泛應(yīng)用，大家普遍認為，DDD 起搏不僅可以滿足房室的順序起搏，同時可以確保心室奪獲避免發(fā)生心室停搏，因此，可以更安全地用于包括SSS和房室傳導(dǎo)阻滯(AVB)的所有患者，并且可以獲得和AAI類似的生理性起搏的效果。2000 年，備受矚目的CTOPP研究發(fā)表，該研究首次提出了生理性起搏(Physiologic pacing)的概念[4]。32個中心共2 568例癥狀性心動過緩的患者隨機接受了生理性起搏(n＝1 094，AAI 5.2%，其余均為DDD)和VVI(n＝1 474)起搏，平均隨訪3年。結(jié)果顯示，兩組卒中、心血管死亡的聯(lián)合風(fēng)險無顯著性差異；生理性起搏組房顫發(fā)生的風(fēng)險在2年后較VVI組有下降趨勢，但未達到統(tǒng)計學(xué)差異。由于當(dāng)時對生理性起搏的認識局限，該研究結(jié)論直接否定了生理性起搏較VVI起搏的獲益。CTOPP研究中，患者先隨機分組，然后行起搏器置入，實際操作中，因各種原因如術(shù)中電極植入失敗等兩組各有少數(shù)患者接受了非隨機組治療模式，可能部分影響了兩組的結(jié)果。為避免手術(shù)過程的偏差，MOST 研究則采取了先行起搏器置入再隨機分組的方式[5]。2010例患者均同期植入心房和心室電極，然后即刻隨機分組并將脈沖發(fā)生器程控為DDDR(rate-modulated dual-cha mber pacing，頻率應(yīng)答雙腔起搏)和VVIR(rate-modulated ventricular pacing，頻率應(yīng)答心室起搏)兩種模式，然后置入患者體內(nèi)，中位隨訪期33 個月。盡管在房顫發(fā)生和心衰癥狀上，DDD 組較VVI組有明顯降低，但兩組在首要終點(全因死亡和非致死性卒中)仍無差異。CTOPP和MOST 研究入組了近5 000例患者，未能得出如AAI優(yōu)于VVI一樣的預(yù)期結(jié)果，使人們開始重新思考生理性起搏的真正含義。

2 生理性起搏的發(fā)展

DDD 保持或恢復(fù)了房室間傳導(dǎo)，加以頻率應(yīng)答功能即DDDR，被認為是當(dāng)時最生理的起搏模式。然而，大量的循證研究卻發(fā)現(xiàn)，保持了房室順序起搏的DDD，不能獲得經(jīng)自身房室傳導(dǎo)的AAI同樣的優(yōu)勢，人們開始關(guān)注心室起搏對血流動力學(xué)及長期預(yù)后的影響。對MOST 的回顧分析首次揭開了這一現(xiàn)象可能的原因[6]：不論采取何種起搏模式，心衰住院和房顫發(fā)生的風(fēng)險和右室起搏的負荷直接相關(guān)；DDD組中如果右室起搏的比例低，則發(fā)生心衰和房顫的風(fēng)險最低，提出了房室同步和心室間同步的概念，而右室起搏直接造成了心室非同步狀態(tài)。隨后，大量研究證實了MOST 研究的結(jié)果，即DDD 加最低右室起搏的患者風(fēng)險最低[7－8]。右室起搏持續(xù)的時間和起搏的比例均與左室功能的下降相關(guān)，起搏持續(xù)時間越長、起搏比例越高，則左室功能下降越明顯[9]。生理性起搏進入第二階段：既要維持房室激動的順序，同時要盡可能地減少右室起搏。具備“心室自身優(yōu)先”或“最小化心室起搏”的功能設(shè)置成為生理性起搏的重要特征。各起搏器廠家設(shè)計了不同的延長房室傳導(dǎo)間期(AV 間期)的算法，其目的均是通過不斷延長的AV 間期，使得通過起搏器下傳的AV 間期始終長于患者自身傳導(dǎo)的房室間期，以盡可能地保證心房激動經(jīng)自身房室結(jié)下傳激動心室，從而最大程度地減少心室起搏。

正常心動周期中，房室傳導(dǎo)時間即PR 間期代表心室舒張期，可分為兩部分：舒張早期的被動充盈和舒張晚期心房收縮的主動充盈，分別對應(yīng)二尖瓣血流頻譜的E 峰和A 峰。理想的PR 間期下，可以保證最充分的左室充盈。而過長的PR 間期，會導(dǎo)致較早的心房收縮，E 峰和A 峰出現(xiàn)融合，減少左室充盈時間并產(chǎn)生舒張期二尖瓣返流，導(dǎo)致左室充盈受損，甚至誘發(fā)PR 間期過度延長綜合征，出現(xiàn)心悸乏力、左室擴大、左室射血分數(shù)下降等臨床表現(xiàn)[10]。置入DDD 起搏器的患者，其房室傳導(dǎo)的時間，不論是自身下傳的PR 間期，還是起搏器設(shè)置的AV 間期，同樣會影響左室充盈并進而影響左室收縮功能。研究發(fā)現(xiàn)，PR 間期大于230 ms和右室起搏均為房顫的獨立預(yù)測因素；接受DDD 起搏的患者，當(dāng)PR 間期大于230 ms時，進一步啟用最小化心室起搏功能的設(shè)置，較常規(guī)DDD 模式，顯著增加房顫的發(fā)生率；甚至較低頻率心室起搏組(VVI，40次/分)，其死亡、心衰住院的風(fēng)險均顯著增加[11－12]。至此，合理的房室間期以保證房室同步也成為了生理性起搏的要素之一，對生理性起搏的認識隨之進入第三階段：房室順序激動＋最小化心室起搏/心室自身優(yōu)先＋房室同步。

盡管如此，臨床上有眾多患者無法避免右室起搏，如房室傳導(dǎo)阻滯患者。意識到先前右室起搏的位置均位于右室心尖部(RVA)，人們開始嘗試右室內(nèi)不同部位起搏并比較其與傳統(tǒng)RVA 起搏的影響，其中右室高位間隔被認為是最理想的右室內(nèi)起搏部位。然而，不論是急性血流動力學(xué)還是長期的預(yù)后觀察，均沒有得出持續(xù)或一致的結(jié)論[13－14]。而且，右室間隔部起搏，缺乏明確的解剖標志和定位，起搏位置、起搏的QRS 波形態(tài)及左室泵功能沒有一致的因果聯(lián)系[15－16]。而對于已有左室功能受損的患者，右室間隔部或是心尖部起搏均會導(dǎo)致左室功能的進行性惡化，其血流動力學(xué)影響和左束支傳導(dǎo)阻滯(LBBB)相似。LBBB 使左室激動延遲，造成左室內(nèi)和左右室之間的非同步收縮。慢性心衰患者中，LBBB 較正常人更為常見，并與心功能受損程度相關(guān)[17]。2002年，MIRACLE研究證明，雙室起搏較傳統(tǒng)藥物組顯著改善心衰患者NYHA 心功能分級、6 min步行距離和生活質(zhì)量，使心臟再同步化治療(CRT)首次獲得臨床應(yīng)用的指南推薦[18－19]。一系列循證研究充分證實，雙室再同步化起搏可以糾正室內(nèi)和雙室間不同步，對輕-重度慢性心衰患者均可改善癥狀和遠期預(yù)后，對已有心功能下降的起搏依賴患者可延緩和糾正心衰進展[20－22]。CRT 的適應(yīng)證上升至I類推薦，并擴展至傳統(tǒng)起搏適應(yīng)證的患者[23－24]。雙心室起搏可以糾正心臟非同步運動，成為生理性起搏的新模式。

3 生理性起搏的現(xiàn)狀

2017年，永久希氏束起搏國際專家共識發(fā)表，揭開了生理性起搏的嶄新篇章[25]。希氏束起搏可最大程度地實現(xiàn)正向的心室激動和傳導(dǎo)，是理論上真正意義的生理性起搏。但由于希氏束特殊的組織結(jié)構(gòu)，帶來術(shù)后閾值增高、電極脫位等風(fēng)險，使希氏束起搏面臨安全性的顧慮[26]。在此基礎(chǔ)上發(fā)展的左束支區(qū)域起搏，不僅很好地克服了上述希氏束起搏的局限，同時保留了和希氏束起搏相似的生理性起搏的效果[27]。希氏束起搏和左束支區(qū)域起搏統(tǒng)稱為希浦系統(tǒng)起搏，已逐漸推廣應(yīng)用于常規(guī)起搏以及CRT 中[28－29]，對CRT術(shù)后無反應(yīng)的患者改用或聯(lián)合希浦系統(tǒng)起搏獲得了癥狀和預(yù)后的改善[30]，希浦系統(tǒng)起搏，作為CRT 另一種可選擇的方式[31－32]，成為生理性起搏的新定義。