局部進展期直腸癌新輔助化療的研究進展

王康，張月，韓振國*

(1山西醫(yī)科大學(xué)附屬白求恩醫(yī)院普通外科，太原 030000；2西安市第九醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，西安 710054)

結(jié)直腸癌占全球所有癌癥患者的10%，分別是男性和女性的第三和第二常見癌癥[1]。在我國，結(jié)直腸癌是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因[2]。局部進展期直腸癌(T3～T4或任何有N+的T)最初采用新輔助的短程放療(short-course radiotherapy，SCRT)或長程放化療(chemoradiation，CRT)，然后進行全直腸系膜切除術(shù)(total mesorectal excision，TME)，以獲得可接受的局部復(fù)發(fā)(local recurrence，LR)。盡管LR有了顯著改善，但由于遠處轉(zhuǎn)移和放射治療相關(guān)的毒性，并沒有獲得生存益處[3,4]，并且可能對生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響[5-9]。為避免CRT的急性和長期毒性，同時進行微轉(zhuǎn)移的早期治療，單純新輔助化療后再手術(shù)可能是另一種選擇。本文描述了直腸癌摒棄放療而進行全身化療的理由和潛在優(yōu)勢并回顧了有關(guān)單純新輔助化療的現(xiàn)有證據(jù)。

1 直腸癌術(shù)前放療的局限性

直腸癌同步CRT可使LR明顯降低，但是術(shù)前放療不僅增加急性副作用和術(shù)后并發(fā)癥[4]，還可導(dǎo)致長期毒性反應(yīng)，性功能、膀胱功能及排便功能都會受到明顯的影響，而且已有大型隨機試驗研究表明SCRT的長期毒性。荷蘭的一項試驗將患者隨機分為SCRT再手術(shù)(放療)組和單純手術(shù)組，結(jié)果顯示，放療組患者排便頻率增加，大便失禁和肛門出血的發(fā)生率明顯增加[3]。雖然直腸癌術(shù)前SCRT可提高局部控制率，但是接受放射治療的患者因腸梗阻、腹痛和惡心等長期腸道功能障礙入院的可能性增加[7]。Loos等[10]對6 548例患者的25項研究的meta分析也證實了放療與肛門功能的長期損害之間的關(guān)聯(lián)。

性功能障礙也是一個主要問題[11]，放療會引起性功能減退[4]，并增加罹患第二腫瘤的風(fēng)險[12]。正如上述荷蘭研究小組的研究，放療對男性(P=0.004)和女性(P<0.001)的性功能均有負(fù)面影響，受照射的男性射精障礙更多(P=0.002)，勃起功能隨時間的推移而惡化(P<0.001)[4]。

這些試驗與SCRT有關(guān)，SCRT通常用于復(fù)發(fā)風(fēng)險較低、預(yù)后較好的腫瘤患者，因此，遠期副作用的可接受性較低，使用更大劑量的放射治療將增加遠期副作用的風(fēng)險[12]?？紤]到總生存率(overall survival,OS)并未顯著提高，放療毒性的長期不良影響[13,14]，以及預(yù)期壽命的逐步增加，在可治愈患者治療時，醫(yī)師應(yīng)考慮可能因放療而引起的其他疾病。因此，越來越多的人開始進行直腸癌單純新輔助化療的研究。

2 新輔助化療在直腸癌中的研究進展

2.1 直腸癌新輔助化療的理論基礎(chǔ)

直腸無腹膜包裹且與盆腔器官間的空間較小，解剖結(jié)構(gòu)和位置特殊，其術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)是局部進展期直腸癌治療失敗的主要原因[15,16]，術(shù)后5年生存率仍波動于50%左右[17]。復(fù)發(fā)患者常出現(xiàn)腫瘤相關(guān)的癥狀，包括疼痛、感染、輸尿管梗阻、瘺管、神經(jīng)功能障礙等并發(fā)癥[18,19]。隨著CRT和TME在臨床的廣泛應(yīng)用，局部進展期直腸癌的治療模式發(fā)生了實質(zhì)性變化。2004年德國AIO-94研究結(jié)果表明，CRT能提高直腸癌患者保肛率和降低LR[20]。近年來，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦基于氟尿嘧啶為基礎(chǔ)增敏的新輔助CRT方案為局部進展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，其在腫瘤降期、增加手術(shù)R0切除率、減少LR等方面取得了明顯效果[21],但與單純TME比較，術(shù)前CRT顯著增加了腸道功能障礙和男性性功能障礙的發(fā)生，多為放療引起的并發(fā)癥，且多為不可逆性，并且對于低位保肛患者，放療后吻合口瘺發(fā)生率明顯增高。由于CRT的毒性和患者依從性使全身化療不足，約50%患者不能按時完成圍手術(shù)期輔助治療，20%～30%患者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移[22]。此外，氟尿嘧啶的單藥治療已被證明可將Ⅱ期和Ⅲ期患者的無疾病生存期(disease-free survival，DFS)和OS分別提高35%和22%[23]?？梢娦g(shù)前CRT的單一治療模式并非所有患者的最佳選擇，如何減少直腸癌患者遠處轉(zhuǎn)移是目前臨床研究的熱點、難點之一，因此，臨床研究中關(guān)于直腸癌新輔助化療越來越受到重視。

2.2 直腸癌新輔助化療的治療優(yōu)勢及臨床價值

到目前為止，新輔助化療的概念在可切除的直腸癌中尚未得到廣泛認(rèn)可，一方面是因為疾病進展的理論風(fēng)險，另一方面是由于不準(zhǔn)確的臨床分期導(dǎo)致過度治療低風(fēng)險患者。然而，使用新輔助化療具有如下潛在優(yōu)勢。(1)縮小腫瘤，降低分期，提高保肛率，降低LR和遠處轉(zhuǎn)移率。化療是一種全身治療，術(shù)前新輔助化療可以不同程度地降低腫瘤負(fù)荷，降低臨床分期，提高R0切除率和保肛率，降低LR?？刂坪拖⑥D(zhuǎn)移灶，有助于減少腫瘤播散，繼而降低遠處轉(zhuǎn)移率。(2)改善依從性，避免與盆腔放療相關(guān)的長期并發(fā)癥。放療后患者不能耐受足夠劑量的輔助化療，因此依從性低。已有研究數(shù)據(jù)表明術(shù)前新輔助化療可提高部分患者全身化療的依從性，減少放療毒性，有利于進一步改善患者OS[24]。(3)明確腫瘤對化療藥物的敏感性，了解腫瘤生物學(xué)特征。對化療敏感的患者能夠避免放療的不良反應(yīng)，降低治療費用；對化療不敏感的患者有助于及時調(diào)整治療方案，進一步給予放療，以期最大限度提高患者生活質(zhì)量。對新輔助化療的療效進行及時評價，對于臨床后續(xù)治療決策的選擇及預(yù)后評價至關(guān)重要。

2.3 直腸癌新輔助化療的研究現(xiàn)狀

最早研究直腸癌單純新輔助化療的是美國紐約的Sloan-Kettering研究所，該研究用FOLFOX(氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑)+貝伐單抗化療3個月后手術(shù)，所有患者均達到R0切除，其中25%的患者病理完全緩解，隨訪4年均未出現(xiàn)LR?；谝陨涎芯浚麄冮_展了另一項研究PROSPECT[25]，旨在比較新輔助FOLFOX化療聯(lián)合或不聯(lián)合放療的療效。這項研究將證實新輔助FOLFOX化療基礎(chǔ)上選擇性使用CRT是否可以安全替代標(biāo)準(zhǔn)CRT方案，而不影響手術(shù)R0切除、實現(xiàn)局部控制并延長DFS。在英國一項多中心研究(BACCHUS)中，采用貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX或FOLFOXIRI化療方案用于直腸癌術(shù)前新輔助治療[26]，評估采取加強性全身化療在TME前的可行性和安全性。Gunderson等[27]綜合了多個北美直腸癌輔助治療Ⅲ期臨床試驗的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)若中?；颊?T1/2N1或T3N0)行TME且切緣陰性，可能無需進行常規(guī)輔助放療。另一項meta分析嘗試分析不同治療模式對結(jié)局的影響，該分析匯總了5個北美直腸癌Ⅲ期臨床試驗，共納入了3 791例患者。結(jié)果表明對于中危(T1/2N1和T3N0)患者，除了術(shù)后化療以外，聯(lián)合放療并不延長DFS或OS。該研究表明了LR風(fēng)險存在異質(zhì)性，為患者個體化治療提供了重要依據(jù)[28]。西班牙一項研究招募了27例接受新輔助化療的患者，術(shù)前進行6～8周期的奧沙利鉑和氟尿嘧啶化療，27例(100%)患者進行了R0切除術(shù)，未觀察到周圍邊緣受累，4例(14.8%)患者達到病理完全緩解，5年OS和DFS分別為85.0%和84.7%[29]。此外，我國中山大學(xué)第六附屬醫(yī)院汪建平教授也進行了類似研究(FOWARC)，最新研究表明，相比5-氟尿嘧啶新輔助化療聯(lián)合放療，F(xiàn)OLFOX聯(lián)合或不聯(lián)合放療對于局部進展期直腸癌的DFS并不能顯著改善，但FOLFOX單獨療法和5-氟尿嘧啶聯(lián)合放療具有相似的LR、3年DFS及OS[30]。對于大部分直腸癌患者，可考慮先采用單純化療的治療方案，再根據(jù)化療的效果考慮是否追加放療。

3 討 論

新輔助放化療后TME是目前局部進展期直腸癌推薦的治療方案，但這一方案也許不是最佳選擇，對部分化療敏感的患者行新輔助化療可能成為一種趨勢，有愈來愈多的研究證據(jù)支持術(shù)前單純新輔助化療，相信不久的將來新輔助化療會成為一項標(biāo)準(zhǔn)治療方案。具體化療模式的選擇需要個體化制定，兼顧治療效果、毒性，以期最大程度提高療效，在提高患者OS的同時降低治療相關(guān)毒副反應(yīng)，這對于患者肛門功能與生殖功能的保護、生活質(zhì)量的保障等都具有十分重要的意義。