后循環(huán)缺血性卒中早期神經(jīng)功能惡化和出血轉(zhuǎn)化的危險因素

丁晶晶，張新江，羅陽*，仁曉梅，馮為菊，許晶

(1儀征市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 儀征 211400；2渭南市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 渭南 714000；3揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 揚州 225000)

后循環(huán)缺血性卒中(posterior circulatory ischemic stroke，PCIS)約占全部缺血性卒中的20%～30%，其臨床表現(xiàn)與前循環(huán)缺血性卒中有較多重疊，常規(guī)頭顱CT和普通序列MRI檢查診斷率不高，且卒中模擬病發(fā)生率高[1]。目前關(guān)于PCIS患者的臨床研究，如早期神經(jīng)功能惡化(early neurological deterioration，END)、出血轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation，HT)等相對較少。本研究旨在探討PCIS患者發(fā)生END和HT的危險因素，從而為臨床早期識別高危PCIS患者以及指導(dǎo)預(yù)防策略和臨床決策尋找規(guī)律和可能的依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集儀征市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2017年1月至2019年12月確診的PCIS患者進行研究。納入標準：(1)年齡18～80歲；(2)急性起病，且符合急性腦梗死的診斷標準[2]；(3)首次發(fā)病或再次發(fā)病，但本次發(fā)病前改良Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)評分≤1分；(4)發(fā)病72 h內(nèi)入院；(5)入院48 h內(nèi)完成急診序列MRI，且彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)顯示明確的后循環(huán)供血區(qū)急性期梗死灶。排除標準：(1)DWI同時顯示有前循環(huán)供血區(qū)急性梗死灶；(2)發(fā)病后接受了靜脈溶栓或者血管內(nèi)治療；(3)同時合并其他臟器功能不全、生命體征不穩(wěn)定；(4)發(fā)病7 d內(nèi)死亡；(5)合并其他嚴重疾病，影響評估；(6)既往因腦外傷、腦部手術(shù)、腦腫瘤、阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)變性病遺留明確的認知功能障礙。符合納入標準的PCIS患者356例，排除76例，最終納入280例。本研究通過儀征市人民醫(yī)院倫理審查。

1.2 資料收集

收集患者年齡，性別，發(fā)病至就診時間，既往史(高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動、腦梗死等)，煙酒史，入院血壓，基線美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分，入院24 h內(nèi)血液檢查指標，包括血小板、高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、糖化血紅蛋白、空腹血糖、血脂(甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇)、尿酸、促甲狀腺激素、同型半胱氨酸、纖維蛋白原等。其中吸煙史定義為目前吸煙者(每天吸煙≥1支，連續(xù)6個月)，或者戒煙<6個月。飲酒史定義為飲酒≥5年(乙醇量為男性≥40 g/d、女性≥20 g/d)或2周內(nèi)曾大量飲酒(乙醇量≥80 g/d)。

1.3 分組定義及影像學(xué)要求

END定義為入院72 h內(nèi)NIHSS評分較入院時增加≥2分[3]。HT定義為入院時或者病程中頭顱CT/MRI證實存在出血轉(zhuǎn)化，符合歐洲急性卒中合作組(European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS)的標準[4]，HT分為出血性梗死(hemorrhagic infarcts，HI)和腦實質(zhì)血腫(parenchymal hematomas，PH)。所有患者入院后48 h內(nèi)完成頭顱MRI檢查，DWI證實后循環(huán)供血區(qū)急性梗死灶。病程中有神經(jīng)功能惡化的患者立即進行頭顱CT和(或)MRI檢查，其余患者在出院前復(fù)查頭顱CT和(或)MRI。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 基線數(shù)據(jù)

本研究共納入PCIS患者280例，其中男性180例(64.29%)，女性100例(35.71%)，年齡(68.45±10.83)歲。END組53例(18.93%)，非END組227例(81.07%)；HT組10例(3.57%)，非HT組270例(96.43%)。其中HT組包括HI 8例(80%)和PH 2例(20%)。

2.2 END和非END組臨床特征比較

END組和非END組患者在發(fā)病時間、基線NIHSS評分、吸煙、舒張壓、空腹血糖、尿酸指標比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05；表1)。

表1 END組和非END組臨床特征比較

2.3 PCIS患者發(fā)生END的多因素logistic回歸分析

將單因素分析有意義的變量發(fā)病時間、基線NIHSS評分、吸煙、舒張壓、空腹血糖、尿酸納入多因素logistic回歸模型進行分析，結(jié)果顯示，基線NIHSS評分、吸煙、空腹血糖、尿酸是END的獨立危險因(表2)。

表2 END危險因素的多因素logistic回歸分析

2.4 HT組與非HT組臨床特征比較

HT組與非HT組在基線NIHSS評分、房顫、空腹血糖、hs-CRP、促甲狀腺激素指標比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05；表3)。

表3 HT組和非HT組臨床特征的比較

2.5 PCIS患者發(fā)生HT的logistic回歸分析

將單因素分析有意義的變量基線NIHSS評分、房顫、空腹血糖、hs-CRP、促甲狀腺激素納入多因素logistic回歸模型進行分析，結(jié)果顯示，基線NIHSS評分、空腹血糖和hs-CRP是HT的獨立危險因素為(表4)。

表4 HT危險因素的多因素logistic回歸分析

3 討 論

END是指急性缺血性卒中后短期內(nèi)神經(jīng)功能缺損癥狀進行性發(fā)展或階梯式加重，是多種原因、多種機制共同參與的復(fù)雜狀態(tài)，是影響臨床預(yù)后的主要因素之一，也是醫(yī)患雙方密切關(guān)注的焦點問題之一。

本研究結(jié)果顯示，基線NIHSS評分與后循環(huán)END相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，基線NIHSS評分升高與PCIS患者神經(jīng)和醫(yī)學(xué)并發(fā)癥風險增加均有關(guān)[5]。基線NIHSS評分在一定程度與卒中嚴重程度相關(guān)，Sellars 等[6]認為卒中后肺部感染發(fā)病風險與NIHSS評分顯著相關(guān)，肺部感染并發(fā)癥進一步導(dǎo)致神經(jīng)功能惡化。吸煙損害內(nèi)皮細胞功能，改變血小板活化，增加纖維蛋白原濃度，促進血栓形成[7]。然而小鼠卒中模型研究發(fā)現(xiàn)[8]，既往的煙草暴露不會加重卒中引起的神經(jīng)功能缺損評分和梗死體積，但是煙草暴露導(dǎo)致支氣管肺泡灌洗液顯著炎癥，這項研究提示吸煙導(dǎo)致后循環(huán)END可能與其增加肺部感染發(fā)病風險相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，空腹血糖水平是后循環(huán)END的獨立危險因素，血糖的急性升高引起幾個不利因素，包括氧化應(yīng)激、炎癥、細胞凋亡、內(nèi)皮功能和凝血功能障礙，這些因素造成PCIS患者早期病情惡化[9]。糖尿病患者血管細胞間黏附分子-1表達增加，微血管廣泛損傷，一旦發(fā)生缺血性卒中，缺血的腦組織反過來進一步促進細胞間黏附分子-1的表達，最終形成惡性循環(huán)[10]。后循環(huán)血管交感神經(jīng)支配減少，加速中小血管動脈粥樣硬化，穿支動脈閉塞或者彌漫性血管灌注減少，缺血性卒中早期側(cè)支循環(huán)無法及時有效地建立，缺血半暗帶區(qū)容易進展為梗死區(qū)[11]。Shimoyama等[12]發(fā)現(xiàn)血糖水平升高與梗死體積的擴大和神經(jīng)功能惡化獨立相關(guān)，特別是在非糖尿病缺血性卒中患者。本研究顯示，血尿酸水平是PCIS患者發(fā)生END的獨立危險因素，已有一項中國隊列研究顯示，尿酸是急性缺血性腦卒中死亡的獨立危險因素[13]。尿酸作為促氧化劑[1]，加速動脈粥樣硬化，促進脂質(zhì)氧化，引起血管收縮，誘發(fā)炎癥因子上調(diào)，引起血管內(nèi)皮功能障礙，促進血管平滑肌增殖，激活凝血系統(tǒng)，以上因素疊加，則引起PCIS患者早期病情進展。

關(guān)于后循環(huán)HT的臨床研究，包括自發(fā)性HT和臨床血管再通(靜脈溶栓和血管內(nèi)治療)引起的HT，常見的危險因素有梗死體積、再灌注損傷、凝血功能紊亂、抗凝治療并發(fā)癥、血腦屏障的破壞等[15]。針對PCIS的HT臨床研究相對較少，為了盡可能的減少干擾因素，本研究剔除了血管再通治療的HT患者。

本研究結(jié)果顯示，入院NIHSS評分、空腹血糖、hs-CRP是HT的獨立危險因素，但由于本組樣本小，HT患者僅有10例，因此對其危險因素的分析不可避免的存在選擇偏倚。既往的多項研究均推測高血糖可通過內(nèi)皮細胞損傷、基底膜的緊密連接受損而導(dǎo)致血腦屏障破壞，局部水腫加重和再灌注損害，誘發(fā)HT[16-18]。另外，空腹高血糖可引起基質(zhì)金屬蛋白酶9的濃度升高，后者在腦梗死后HT中起重要的作用[19]。NIHSS評分可能是更大面積梗死的標志，有研究發(fā)現(xiàn)卒中體積是HT的獨立危險因素[20]，累及枕葉、顳葉、小腦的PCIS患者梗死面積較大，其HT風險明顯增高。大面積腦梗死可導(dǎo)致血腦屏障受損廣泛，再灌注損傷更加嚴重，且新生側(cè)支循環(huán)滲漏易引起繼發(fā)性出血。小鼠實驗性腦卒中模型顯示[21]，系統(tǒng)性炎癥導(dǎo)致hs-CRP水平增高，引起血腦屏障破壞，因此認為hs-CRP可能會影響HT的發(fā)生。一項研究發(fā)現(xiàn)再灌注損傷和氧化應(yīng)激、白細胞浸潤的機制有關(guān)，hs-CRP介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致白細胞遷移和細胞因子釋放，進一步損害基底板和血腦屏障的完整性[22]。有研究顯示hs-CRP與梗死大小及初始的嚴重程度有關(guān)，而卒中體積的增加進一步增加了HT發(fā)生的概率[23]。

綜上，基線NIHSS評分較高和空腹血糖為PCIS患者發(fā)生END和HT的獨立危險因素；吸煙、高尿酸水平與END相關(guān)；血清hs-CRP升高與HT相關(guān)。本研究不足之處為回顧性小樣本、單中心臨床資料，難以避免選擇性偏倚。PCIS與前循環(huán)者癥狀體征重疊，急診序列磁共振可做為常規(guī)篩查手段，需要對本區(qū)域已經(jīng)開展常規(guī)急診序列MRI的多個卒中中心進行資料整合，增加樣本量，減少選擇性偏倚，指導(dǎo)進一步臨床研究。