進(jìn)退維谷：心房顫動(dòng)患者抗凝治療相關(guān)出血后的卒中預(yù)防

孫偉，張玉生，2

卒中是我國成人致死、致殘的首位病因，其中缺血性卒中約占80%，14%～30%的缺血性卒中是由心源性栓塞引起的，而心房顫動(dòng)是后者的主要病因[1-2]?？诜鼓幬锟捎行ьA(yù)防心房顫動(dòng)導(dǎo)致的心源性栓塞，但我國心房顫動(dòng)患者抗凝藥物使用率低[3-4]。另外，口服抗凝藥物也伴隨著出血的風(fēng)險(xiǎn)，且服藥期間一旦發(fā)生出血，尤其是顱內(nèi)出血，將面臨后續(xù)卒中預(yù)防決策兩難的問題，如是否該繼續(xù)用藥或停藥后重啟口服抗凝治療；若重啟抗凝治療，其啟動(dòng)的時(shí)機(jī)該如何把握[5-6]？本文就這方面的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行概述。

1 概況

對于中高栓塞風(fēng)險(xiǎn)的心房顫動(dòng)患者，口服抗凝藥物治療可降低其近2/3的卒中及系統(tǒng)性栓塞風(fēng)險(xiǎn)，但也伴隨著出血風(fēng)險(xiǎn)的增加[7-9]。口服抗凝藥物導(dǎo)致的出血類型包括皮膚及皮下出血、呼吸道出血、血尿、消化道出血及顱內(nèi)出血等，其中以顱內(nèi)出血最為嚴(yán)重，是致殘及致死的主要原因[10]。杜克大學(xué)臨床研究機(jī)構(gòu)隨訪了18 140例服用抗凝藥物的心房顫動(dòng)患者顱內(nèi)出血的發(fā)生情況，有174例患者發(fā)生顱內(nèi)出血，服用華法林及阿哌沙班的出血發(fā)生率分別為0.80%/年和0.33%/年，顱內(nèi)出血的類型分別為腦實(shí)質(zhì)血腫（64.4%）、硬膜下出血（27.0%）和蛛網(wǎng)膜下腔出血（8.6%）；28.8%的患者為創(chuàng)傷性出血，出血的類型以硬膜下血腫為主（65.9%）；12.4%的顱內(nèi)血腫為創(chuàng)傷性的，超過半數(shù)的蛛網(wǎng)膜下腔出血為自發(fā)性的；研究還發(fā)現(xiàn)高齡、亞裔及拉丁裔人群、既往有卒中/TIA病史以及服用阿司匹林是發(fā)生顱內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。此后，Tsai等[12]回顧性分析了中國臺(tái)灣省4540例既往有顱內(nèi)出血的心房顫動(dòng)患者服用抗凝藥物后缺血性卒中、主要出血事件等不良反應(yīng)的發(fā)生情況，經(jīng)過靈敏度分析，服用華法林及新型口服抗凝藥（novel oral anticoagulants，NOACs）的出血發(fā)生率分別為2.59%/年和1.68%/年（P＜0.05），缺血性卒中發(fā)生率分別為4.41%/年和4.87%/年（P=0.93），在全因死亡、主要出血事件等不良反應(yīng)方面，NOACs組優(yōu)于華法林組。雖然在常規(guī)的栓塞預(yù)防方面，NOACs的安全性及有效性優(yōu)于華法林，但對于腦出血后重啟抗凝治療時(shí)NOACs是否更具優(yōu)勢仍待商榷，一方面是因?yàn)槟壳暗难芯拷Y(jié)果多來自回顧性分析，缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究支持；另一方面是目前逆轉(zhuǎn)NOACs相關(guān)出血的藥物和治療方法未充分應(yīng)用于臨床，一旦發(fā)生嚴(yán)重出血，后續(xù)治療將變得復(fù)雜而棘手[5，9]。

2 出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估

高血壓、腎臟功能/肝臟功能異常、卒中、出血史或出血傾向、INR不穩(wěn)定、老年、藥物/酗酒（hypertension，abnormal renal/liver function，stroke，bleeding history or predisposition，labile INR，elderly，drugs/alcohol concomitantly，HAS-BLED）評(píng)分是臨床常用的評(píng)估心房顫動(dòng)患者抗凝治療出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分，包括高血壓、肝腎功能損害、卒中、出血史、INR易波動(dòng)、老年（年齡＞65歲）、藥物（如聯(lián)用抗血小板或非甾體抗炎藥）或酗酒等因素，評(píng)分≤2分為出血低風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)分≥3分患者的出血風(fēng)險(xiǎn)是0分患者的8.56倍[13-15]。除了HAS-BLED評(píng)分外，還有優(yōu)化治療的預(yù)后登記（outcomes registry for better informed treatment，ORBIT）研究評(píng)分、心房顫動(dòng)患者抗凝和危險(xiǎn)因素（anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation，ATRIA）研究評(píng)分及年齡、生物標(biāo)志物、既往史（age，biomarkers，clinical history，ABC）評(píng)分，這些評(píng)分中增加了一些危險(xiǎn)因素項(xiàng)目，如貧血、血小板數(shù)量減少或功能異常、嚴(yán)重的腎臟疾?。I小球?yàn)V過率＜30 mL/min或透析依賴患者）、肝硬化、惡性腫瘤、遺傳因素以及一些生物指標(biāo)等[16-19]。

上述評(píng)分工具多數(shù)是基于傳統(tǒng)的臨床危險(xiǎn)因素制定的，研究者也試圖通過血清生物學(xué)指標(biāo)、影像學(xué)及臨床大數(shù)據(jù)挖掘等方面的研究更加精準(zhǔn)地評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)。生長分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）屬于轉(zhuǎn)化生長因子β家族中的一員，在組織缺氧和氧化應(yīng)激時(shí)分泌增加。近年來，GDF-15作為抗凝藥物的出血風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物而受到關(guān)注，有研究提示在校正HAS-BLED評(píng)分后，GDF-15水平與抗凝治療后主要出血事件顯著相關(guān)[20-22]。此外，還有研究建議將高敏肌鈣蛋白、腦鈉肽前體作為預(yù)測出血的生物標(biāo)志物[17，23]。影像學(xué)方面，Marti-Fabregas等[24]的前瞻性觀察研究提示，在服用抗凝藥物的心源性栓塞患者中，頭顱MRI檢查存在腦微出血、中重度腦白質(zhì)高信號(hào)者的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。Soo等[25]隨訪分析了中國香港237例服用華法林的心房顫動(dòng)患者，結(jié)果顯示，合并有腦微出血的患者顱內(nèi)出血的發(fā)生率更高。Wilson等[26]的研究提示，腦微出血是心房顫動(dòng)抗凝相關(guān)顱內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并可將其作為輔助HAS-BLED評(píng)分的影像學(xué)指標(biāo)。但是，來自梅奧醫(yī)學(xué)中心的研究提示，合并腦微出血的心房顫動(dòng)患者不論服用抗凝藥物與否，其腦出血、缺血性卒中的發(fā)生率并無差別，而且認(rèn)為服用抗凝藥物可降低患者的全因死亡率[27]。

臨床大數(shù)據(jù)挖掘可通過人工智能、機(jī)器學(xué)習(xí)、模式識(shí)別、統(tǒng)計(jì)學(xué)、數(shù)據(jù)庫、可視化等技術(shù)，高度自動(dòng)化地分析臨床數(shù)據(jù)，做出歸納性的推理，從中挖掘重要的臨床數(shù)據(jù)模式、發(fā)展趨勢以優(yōu)化臨床決策。Stanton等[28]的分析模型提示，基于傳統(tǒng)的抗凝或出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分指導(dǎo)腦出血后的心房顫動(dòng)患者抗凝治療并不能使其充分獲益，還需謹(jǐn)慎考慮其他因素。Du等[29]的研究認(rèn)為頭顱MRI參數(shù)可作為心房顫動(dòng)合并腦小血管病患者出血的預(yù)測指標(biāo)。Goto等[30]基于心房顫動(dòng)患者服用華法林后30 d內(nèi)連續(xù)的INR值建立的模型能精確地預(yù)測患者1年內(nèi)的主要出血事件、缺血性卒中及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。

評(píng)估心房顫動(dòng)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)旨在更好地發(fā)現(xiàn)并糾正導(dǎo)致出血的危險(xiǎn)因素，協(xié)助優(yōu)化抗栓策略，而非將其視為抗凝治療的禁忌。出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估并不是一成不變的，很多危險(xiǎn)因素會(huì)隨著時(shí)間的推移發(fā)生改變，如隨著患者年齡的增高和患病時(shí)間的增加，高血壓會(huì)逐漸導(dǎo)致心臟、腎臟、腦血管病變及凝血功能的障礙，因此對出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估應(yīng)該是一個(gè)動(dòng)態(tài)監(jiān)測的過程[31]。對于抗凝藥物相關(guān)出血患者，在評(píng)估臨床常見危險(xiǎn)因素的同時(shí)，還應(yīng)考慮聯(lián)合影像學(xué)檢查中的腦微出血征象、生物學(xué)指標(biāo)及微出血相關(guān)基因檢測等[32-33]。

3 抗凝藥物相關(guān)出血后卒中的預(yù)防

抗凝治療能夠有效地預(yù)防心源性栓塞的發(fā)生，但出血風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高，尤其是在發(fā)生過顱內(nèi)出血的患者中，出血與血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)并存的局面更為復(fù)雜，而隨后的卒中預(yù)防決策（重啟還是停止抗凝治療）猶如行走在深淵之間的鋼絲上般進(jìn)退維谷[5]。根據(jù)既往研究綜合分析，腦出血后停止抗凝治療與重啟抗凝治療的患者再發(fā)腦出血的發(fā)生率分別為0/年～8.6%/年和2.6%/年～8.7%/年，但腦出血后停止抗凝治療患者的缺血性卒中發(fā)生率明顯更高（5.8%/年～12.7%/年vs2.8%/年～5.3%/年）[5，34-35]。目前，已有較多基于多中心的臨床觀察性研究認(rèn)為重啟抗凝能夠顯著降低缺血性卒中的發(fā)生率及全因死亡率，且并不增加再發(fā)腦出血的風(fēng)險(xiǎn)[36-38]。值得注意的是，這些研究數(shù)據(jù)多為回顧性或觀察性的，可能存在選擇性及觀察性偏倚，且存在疾病嚴(yán)重程度、自然過程、輔助治療及患者體質(zhì)因素等混雜因素，因此仍需高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究去尋找支持重啟抗凝治療獲益的證據(jù)[5]。

重啟抗凝治療的最佳時(shí)間也是一個(gè)存在高度爭議的重要臨床問題。2014年我國及美國缺血性卒中及TIA二級(jí)預(yù)防指南中指出，對于出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)高的心房顫動(dòng)患者，建議在發(fā)病14 d后延遲啟動(dòng)口服抗凝治療，但關(guān)于顱內(nèi)出血后何時(shí)重啟抗凝治療并未詳細(xì)闡述[39-40]。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）及2018年歐洲心律學(xué)會(huì)（European Heart Rhythm Association，EHRA）心房顫動(dòng)管理相關(guān)指南建議在顱內(nèi)出血后4～8周重啟抗凝治療，其中列舉了支持和不支持重啟抗凝治療的因素，其中支持重啟抗凝治療的因素包括華法林過量導(dǎo)致的出血、創(chuàng)傷、年輕、可控制的高血壓、基底節(jié)出血、無或輕度腦白質(zhì)病變、經(jīng)過外科干預(yù)的硬膜下或動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血、缺血性卒中高風(fēng)險(xiǎn)；不支持重啟抗凝治療的因素包括合理劑量下的出血、老年、不可控制的高血壓、嚴(yán)重的腦葉出血、多發(fā)微出血（＞10個(gè)）、酗酒及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后需抗血小板聚集治療等；另外，建議聯(lián)合多學(xué)科、綜合分析以上因素后決定是否重啟抗凝治療及其開始時(shí)間，對于確實(shí)存在抗凝禁忌及高出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)建議可行左心耳封堵術(shù)以預(yù)防血栓栓塞[8-9]。但是，這些指南的建議多來自專家共識(shí)和回顧性數(shù)據(jù)，目前已有一些探討心房顫動(dòng)患者卒中后最佳抗凝時(shí)機(jī)的隨機(jī)對照研究正在進(jìn)行[5，41-42]。

綜上所述，對心房顫動(dòng)患者抗凝治療后出現(xiàn)顱內(nèi)出血的卒中預(yù)防決策的幾點(diǎn)思考與建議如下：就目前的研究資料而言，抗凝后顱內(nèi)出血患者的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)高于出血風(fēng)險(xiǎn)，重啟抗凝治療可降低缺血性卒中發(fā)生率而不增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)，但仍需要高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究予以支持；重啟抗凝治療前應(yīng)進(jìn)行充分的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，建議動(dòng)態(tài)地、個(gè)體化地評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，積極糾正出血的病因和誘因；在充分應(yīng)用臨床出血評(píng)分量表的同時(shí)，還可聯(lián)合生物學(xué)指標(biāo)、影像學(xué)等輔助檢查以更加精確地評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)；重啟抗凝治療的時(shí)機(jī)仍是一個(gè)懸而未決的問題，今后仍需要高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究予以論證；重啟抗凝并不是預(yù)防血栓栓塞的唯一方法，對于有抗凝禁忌及出血高風(fēng)險(xiǎn)的患者而言，左心耳封堵術(shù)也是一種選擇。