以多流域腦梗死為特征的肺癌繼發(fā)特魯索綜合征1例并文獻復習

曹香琪，霍康，宋文峰，羅國剛，屈秋民

1 病例介紹

患者女性，63歲，以主訴“咳嗽、咳痰1月余，雙下肢無力1天”于2020年10月30日入住胸外科，于2020年11月7日轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科?；颊?個月余前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰，為少量白色泡沫樣痰，痰中無帶血，行胸部CT見右肺上葉后段軟組織團塊影，邊界不規(guī)則，可見毛刺及分葉，增強掃描見雙期不均勻漸進性強化（圖1），診斷為“右肺上葉癌”，于2020年11月5日行胸腔鏡下肺癌根治術，術后病理報告為浸潤性中-低分化腺癌（圖2）。術后次日（2020-11-06）于活動中突然出現(xiàn)雙下肢無力，伴大汗、面色蒼白，隨后出現(xiàn)嗜睡，行頭顱CT檢查示右側(cè)額頂葉大面積腦梗死（圖3），立即轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科治療。既往高血壓病史。

圖2 肺癌病理報告結(jié)果

圖3 卒中發(fā)病次日患者頭顱CT檢查結(jié)果

入神經(jīng)科查體：血壓160/85 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），GCS評分14分，NIHSS評分8分，嗜睡，呼之可應，簡單問答配合，雙眼向右側(cè)凝視，左眼外展及右眼內(nèi)收輕度受限，左側(cè)額紋淺，左側(cè)眼裂變小，左側(cè)鼻唇溝淺，伸舌左偏；左上肢肌力4級，右上肢肌力5級，雙下肢肌力3級；雙側(cè)Babinski征陽性。心、肺、腹部查體均未見明顯異常。

診療經(jīng)過：轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科后完善頭顱MRI示右側(cè)額顳頂葉、右側(cè)放射冠區(qū)、右側(cè)小腦半球、雙側(cè)枕葉及左側(cè)頂葉新發(fā)梗死灶，右側(cè)額頂葉梗死灶內(nèi)微出血轉(zhuǎn)化；MRA示右側(cè)大腦后動脈P2段局限性中度狹窄，余腦血管未見明顯異常（圖4）。頸部血管超聲示右側(cè)鎖骨下動脈粥樣斑塊形成，雙側(cè)頸動脈及椎動脈未見明顯異常。心動超聲示左心房增大（左心房前后徑為35 mm），左心室舒張功能減低，未見反常分流。動態(tài)心電圖顯示竇性心律，偶發(fā)室性期前收縮。肌酸激酶48 U/L，肌酸激酶同工酶18 U/L，肌鈣蛋白0.045 ng/mL，乳酸脫氫酶、α-羥丁酸脫氫酶稍升高。四肢靜脈超聲示右上肢頭靜脈血栓，雙下肢肌間靜脈血栓。凝血常規(guī)示凝血酶原時間12 s，活化部分凝血酶原時間23.90 s（下降），纖維蛋白原3.75 g/L，D-二聚體7.43 mg/L（2周后升高至7.96 mg/L），纖維蛋白原降解產(chǎn)物24.96 μg/mL（升高）。血小板計數(shù)136×109/L。

圖4 頭顱DWI及MRA結(jié)果

考慮患者起病急，短期內(nèi)迅速達到高峰；腦部梗死灶累及額葉、頂葉、枕葉、小腦等前后循環(huán)多個區(qū)域，超過3個血管供血區(qū)（左、右大腦前動脈和左、右大腦后動脈），符合多流域分布的特點；血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)傾向[1]，靜脈血栓發(fā)生風險評分（Caprini scale）2分；心房顫動鑒別評分（score for the targeting of atrial fibrillation，STAF）6分，反常栓塞風險量表（risk of paradoxical embolism，RoPE）評分5分，病史及輔助檢查未找到心源性栓塞及大動脈粥樣硬化證據(jù)。結(jié)合患者既往腫瘤病史、血液呈高凝狀態(tài)傾向、腦梗死病灶呈多流域征，考慮此次腦梗死為特魯索綜合征所致。

診斷：

腦梗死（右側(cè)額顳頂葉、右側(cè)放射冠、

右側(cè)小腦、左側(cè)頂葉、雙側(cè)枕葉）

肺癌（中-低分化腺癌）伴特魯索綜合征

下肢深靜脈血栓

高血壓病3級（極高危）

給予患者抗血小板聚集、脫水降顱壓、營養(yǎng)腦細胞、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊等對癥支持治療。腦梗死1周后復查頭顱CT示水腫較前減輕，未見明顯出血灶（圖5），考慮梗死為高凝狀態(tài)引起，遂將抗血小板治療更改為低分子肝素抗凝治療，余治療方案大致同前。治療3個周后，患者癥狀好轉(zhuǎn)（神志清、問答切題、雙下肢肌力4～5級），自動出院。3個月后隨訪mRS評分1分，繼續(xù)肺癌靶向藥物治療。

圖5 卒中發(fā)病1周后患者頭顱CT檢查結(jié)果

2 討論

1865年法國醫(yī)生Trousseau[2]首次報道了一例由多發(fā)性靜脈血栓引起腦栓塞和肺栓塞的胃癌患者，后將癌癥患者并發(fā)游走性靜脈血栓統(tǒng)稱為特魯索綜合征（Trousseau’s syndrome）。戲劇性的是，Trousseau本人于2年后被發(fā)現(xiàn)患有左上肢靜脈血栓，此后不久被診斷為惡性腫瘤，且于當年死于胃癌[3-4]。1977年Sack等[5]將特魯索綜合征定義擴大為與惡性腫瘤相關的高凝狀態(tài)所致的慢性彌漫性血管內(nèi)凝血、多發(fā)性靜脈血栓、動脈血栓及非細菌性血栓性心內(nèi)膜炎等一系列血栓栓塞綜合征。惡性腫瘤可通過多種機制導致血液高凝狀態(tài)，診斷特魯索綜合征時，高凝狀態(tài)需滿足下列條件：凝血酶原時間縮短＞3 s；活化部分凝血酶原時間縮短＞3 s；纖維蛋白原＞4.0 g/L；D-二聚體≥0.5 μg/L；血小板計數(shù)＞350×109/L，有兩項或兩項以上異常者[1]。由于部分惡性腫瘤早期常以高凝狀態(tài)為首發(fā)表現(xiàn)，因此加強合并高凝狀態(tài)腦栓塞的病因?qū)W識別尤為重要。

該患者于活動中突然發(fā)病，影像學符合多流域腦梗死特征（腦大動脈及分支的供血區(qū)形成該動脈的“流域”，累及兩個或兩個以上動脈系統(tǒng)的腦梗死灶），從發(fā)病年齡、起病狀態(tài)、速度和臨床癥狀分析，此患者符合腦栓塞表現(xiàn)?；颊呒韧鶡o心房顫動病史，經(jīng)超聲心動圖檢查未見靜息狀態(tài)下右向左分流，未見室壁運動異常和附壁血栓存在，動態(tài)心電圖未見心律失常，STAF評分為6分，基本排除心源性腦栓塞診斷；RoPE評分5分，考慮反常性栓塞的可能性也不大。雖然此患者有高血壓病史，但頸部血管超聲和MRA均未發(fā)現(xiàn)與梗死相關的腦動脈粥樣硬化證據(jù)。結(jié)合此患者腦梗死特點、血液高凝傾向、四肢多發(fā)靜脈血栓，故考慮其病因可能為感染、免疫、血液及遺傳性血管病等疾病，最終經(jīng)肺部CT和腫瘤病理類型證實此患者為肺中-低分化腺癌繼發(fā)的特魯索綜合征引起的腦栓塞。根據(jù)既往文獻[6-10]繪制的特魯索綜合征診斷流程見圖6。

圖6 特魯索綜合征合并腦梗死的診斷流程

肺癌明顯增加患者的卒中風險[11-14]（圖7），當合并高血壓、冠心病、糖尿病等危險因素時，肺癌患者的卒中風險將進一步增加。肺腺癌患者的卒中風險最高，為非腺癌患者的3倍，小細胞肺癌患者與非小細胞肺癌患者卒中風險無明顯差異（圖8）[15-18]。肺癌引起卒中的機制包括[8，19-20]：①惡性腫瘤繼發(fā)高凝狀態(tài)：腫瘤細胞分泌促凝因子、黏蛋白等高凝物質(zhì)[21]；②靜脈系統(tǒng)血栓形成后通過反常栓塞途徑進入體循環(huán)系統(tǒng)，如卵圓孔未閉、肺動靜脈瘺等；③非細菌性血栓性心內(nèi)膜炎：心臟瓣膜及升主動脈內(nèi)膜的纖維蛋白與血小板黏附形成贅生物，脫落后隨血液循環(huán)栓塞體循環(huán)動脈血管；④腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移：肺癌由于生長位置的特殊性及腫瘤細胞的侵襲性，易侵犯心臟、主動脈等器官組織，癌栓通過體循環(huán)系統(tǒng)導致動脈栓塞事件。該患者為胸腔鏡術后出現(xiàn)腦梗死，未找到大動脈粥樣硬化、心源性栓塞證據(jù)，故推測術中可能形成了異常的動-靜脈通道，來自下肢的靜脈血栓經(jīng)肺循環(huán)異常分流進入體循環(huán)，導致了腦栓塞。

圖7 不同研究中肺癌患者發(fā)生卒中的風險[11-14]

圖8 不同病理類型肺癌患者發(fā)生卒中的風險[15-18]

抗凝治療是預防特魯索綜合征卒中復發(fā)的關鍵[5，22]。肝素能有效控制卒中癥狀及預防再發(fā)[13，19，22]。肝素除具有抗凝血酶、緩解高凝狀態(tài)作用外，還可抑制癌細胞分泌黏蛋白[23]。與普通肝素相比，低分子肝素出血風險低[24]，能降低患者死亡率。有研究顯示在預防特魯索綜合征患者卒中復發(fā)方面，華法林的有效性優(yōu)于低分子肝素，但出血風險較高[25]。此外，新型口服抗凝劑如達比加群，對合并特魯索綜合征的卒中患者有一定療效[26]。《腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥預防與治療指南（2019版）》建議對于癌性靜脈血栓的抗凝治療，口服凝血Xa因子直接抑制劑可作為首選單藥治療方案之一，急性期口服利伐沙班15 mg，2次/日，3周后改為20 mg/d[27]。

特魯索綜合征合并腦梗死患者通常預后較差。Mai等[9]進行的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，超過一半的患者（58%）一個月內(nèi)卒中復發(fā)。復發(fā)的卒中患者中，有68%（13/19）的患者存在惡性腫瘤引發(fā)的高凝狀態(tài)，這可能是卒中復發(fā)的主要原因，大部分患者（84%，16/19）在6個月內(nèi)死亡[28]。合并特魯索綜合征的卒中患者死亡率可高達50%～79%，高于不伴腫瘤的卒中患者[29]。

綜上，對于短時間內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)性卒中，影像學表現(xiàn)為多流域梗死灶，并伴有纖維蛋白原、D-二聚體、纖維蛋白原降解產(chǎn)物持續(xù)升高的患者，臨床上應考慮特魯索綜合征可能，應及時對患者進行相關腫瘤的實驗室及影像學檢查，以排查腫瘤。合并特魯索綜合征的卒中患者通常預后較差，卒中復發(fā)風險及死亡率較高，針對病因的抗癌治療及抗凝治療，可減少卒中復發(fā)風險，改善患者預后。