經(jīng)顱直流電刺激在卒中后吞咽障礙康復(fù)治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

李安，夏艷秋，傅建玲，袁夢(mèng)，郭馨予，崔麗君

卒中已成為我國(guó)首位致死原因，研究顯示，卒中后吞咽障礙是卒中患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。11%～13%的卒中所致急性吞咽障礙患者在卒中后6個(gè)月仍存在慢性吞咽障礙[2-3]。吞咽障礙可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，如誤吸、吸入性肺炎、水電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)攝入不足等；同時(shí)吞咽障礙患者可出現(xiàn)一系列心理問(wèn)題，如進(jìn)食恐懼、焦慮、抑郁等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[4-7]。吞咽障礙的康復(fù)依賴于大腦的可塑性。研究表明，經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）技術(shù)可改變大腦皮質(zhì)的興奮性，配合康復(fù)訓(xùn)練可加速誘導(dǎo)大腦的可塑性進(jìn)程，已初步應(yīng)用于吞咽障礙患者的康復(fù)治療[8]。目前，tDCS作為一種新型、無(wú)創(chuàng)的治療方式，被廣泛應(yīng)用于治療各種原因?qū)е碌纳窠?jīng)系統(tǒng)損傷以及改善神經(jīng)生理功能（如提升注意力、改善肌肉力量、延緩肌肉疲勞、促進(jìn)運(yùn)動(dòng)技能學(xué)習(xí)）等多個(gè)領(lǐng)域的研究中[8-11]。本研究從神經(jīng)作用機(jī)制、刺激參數(shù)以及刺激后效應(yīng)等方面闡述tDCS的研究進(jìn)展，以期為卒中后吞咽障礙患者尋找有效的康復(fù)方式，并為未來(lái)的研究提供依據(jù)。

1 tDCS治療的作用機(jī)制及效應(yīng)

1.1 治療作用機(jī)制 tDCS使用直流電場(chǎng)刺激大腦，其治療的理論基礎(chǔ)是細(xì)胞“趨電性”現(xiàn)象，即細(xì)胞響應(yīng)電勢(shì)梯度信號(hào)并朝向或背離電極某一方向運(yùn)動(dòng)。tDCS可通過(guò)細(xì)胞“趨電性”影響細(xì)胞的遷移速度和方向、代謝和分化[12-13]。通常，tDCS陽(yáng)極刺激可以提高細(xì)胞興奮性，陰極刺激可以降低細(xì)胞興奮性[14-15]。

研究顯示，tDCS治療卒中后吞咽障礙的機(jī)制可能包括以下幾種：①tDCS通過(guò)弱電流（1～2 mA）對(duì)大腦皮質(zhì)神經(jīng)元活動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，通過(guò)極性依賴調(diào)整大腦皮質(zhì)興奮性，即tDCS陽(yáng)極通過(guò)使靜息膜電位去極化提高皮質(zhì)興奮性，陰極使靜息膜電位超極化降低皮質(zhì)興奮性，進(jìn)而促進(jìn)腦功能重塑[14-15]。②頭顱fMRI檢查顯示前額葉背外側(cè)皮質(zhì)在陽(yáng)極tDCS的作用下局部血流灌注增加，提示tDCS能改善腦血流狀況和局部皮質(zhì)代謝水平，即可通過(guò)腦部刺激干預(yù)實(shí)現(xiàn)腦功能網(wǎng)絡(luò)的重組和優(yōu)化[16]。研究發(fā)現(xiàn)tDCS能調(diào)節(jié)激活區(qū)腦組織血流量，如刺激額下回初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)時(shí)，陽(yáng)極下局部腦血流量高于陰極下局部腦血流量，研究者認(rèn)為這些改變有利于卒中后吞咽功能恢復(fù)[17]。③tDCS刺激對(duì)腦組織興奮性的調(diào)節(jié)作用可持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，有利于神經(jīng)功能重塑，可能與神經(jīng)源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子促進(jìn)神經(jīng)突觸的可塑性及興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（如N-甲基-D-天冬氨酸）的調(diào)節(jié)有關(guān)，但其具體機(jī)制目前尚未明確[18-19]。

1.2 治療效應(yīng) 目前有研究顯示tDCS在改善卒中慢性期患者的神經(jīng)功能方面有效且安全，但關(guān)于tDCS在卒中急性期應(yīng)用的有效性和安全性的數(shù)據(jù)較少[3，20]。Galovic等[21]通過(guò)生存分析估計(jì)卒中患者經(jīng)口攝入的恢復(fù)時(shí)間來(lái)建立卒中后吞咽功能恢復(fù)的臨床過(guò)程圖，發(fā)現(xiàn)吞咽功能自發(fā)恢復(fù)的軌跡取決于卒中后時(shí)間，在卒中發(fā)病后最初幾周內(nèi)，吞咽功能恢復(fù)的斜率更陡峭，提示卒中后早期康復(fù)可能更有利于吞咽功能的恢復(fù)。Suntrup-Krueger等[22]發(fā)現(xiàn)卒中后時(shí)間對(duì)tDCS的療效有顯著的影響，提出早刺激（急性期，但發(fā)病24 h以上）可更好地改善卒中后吞咽障礙。有研究者在類似的時(shí)間內(nèi)對(duì)患者進(jìn)行了調(diào)查，結(jié)果顯示tDCS組與對(duì)照組相比，吞咽障礙結(jié)局及嚴(yán)重程度量表（dysphagia outcome and severity scale，DOSS）和纖維鼻咽內(nèi)鏡吞咽障礙嚴(yán)重程度量表（fiberoptic endoscopic dysphagia severity scale，F(xiàn)EDSS）評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22-23]。卒中急性期的自發(fā)恢復(fù)過(guò)程被認(rèn)為與皮質(zhì)功能的重塑和未受損大腦半球的代償性重組有關(guān)，因此在急性期應(yīng)用tDCS促進(jìn)這一過(guò)程可能是有利的[24-25]。tDCS可以促進(jìn)吞咽功能恢復(fù)，但目前對(duì)在卒中后不同時(shí)間應(yīng)用tDCS治療吞咽障礙的效果是否不同尚無(wú)定論，仍需進(jìn)一步研究。

2 tDCS治療的刺激參數(shù)

2.1 刺激類型 tDCS的刺激方式有陽(yáng)極刺激、陰極刺激和偽刺激3種[26]。tDCS只能影響活動(dòng)狀態(tài)的神經(jīng)元，不能促使休眠狀態(tài)的神經(jīng)元放電。此外，與其他作用于大腦的傳統(tǒng)電刺激技術(shù)不同，tDCS不會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞自發(fā)放電，也不會(huì)產(chǎn)生離散效應(yīng)（如與傳統(tǒng)刺激技術(shù)相關(guān)的肌肉抽搐）[27]。

陽(yáng)極tDCS刺激指將陽(yáng)極放在靶區(qū)，如初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)、背外側(cè)前額葉等，陰極放在參考區(qū)域，一般選對(duì)側(cè)的眶上區(qū)域、肩部或者頸部。陰極tDCS刺激則與之相反，陰極放在靶區(qū)，陽(yáng)極放在參考區(qū)域[10]。目前臨床多認(rèn)為陽(yáng)極tDCS刺激可增強(qiáng)刺激區(qū)興奮性，在tDCS治療卒中后吞咽障礙的文獻(xiàn)中，大部分研究者都采用陽(yáng)極tDCS刺激進(jìn)行治療?，F(xiàn)已證實(shí)陽(yáng)極tDCS刺激卒中后吞咽障礙患者的健側(cè)或患側(cè)吞咽運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)都有可能增強(qiáng)雙側(cè)大腦興奮性，從而改善吞咽功能。

陰極刺激可抑制刺激區(qū)興奮性，Cosentino等[28]對(duì)健康受試者進(jìn)行陽(yáng)極刺激、陰極刺激或偽刺激（安慰劑）試驗(yàn)，受試者分別進(jìn)行3次測(cè)試，評(píng)估攝入液體的體積和頦下肌群的肌電圖活動(dòng)。結(jié)果顯示，無(wú)論是陽(yáng)極刺激還是陰極刺激，應(yīng)用于健康人的吞咽運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)時(shí)，均會(huì)增加在吮吸和吞咽任務(wù)期間攝入液體的體積以及吮吸和吞咽相關(guān)的舌骨上肌群/頦下肌群的肌電圖信號(hào)的變化，但這種變化僅在陽(yáng)極刺激時(shí)有顯著性。Cosentino等[28]推斷陰極刺激對(duì)刺激側(cè)大腦半球的抑制作用可以被對(duì)側(cè)皮質(zhì)興奮性增高所代償，通過(guò)這種跨胼胝體的效應(yīng)，從而保持生理學(xué)功能的穩(wěn)定。招少楓等[29]采用相同參數(shù)刺激健康受試者發(fā)現(xiàn)，陰極刺激可以同時(shí)改變雙側(cè)大腦半球吞咽皮質(zhì)的興奮性，抑制同側(cè)刺激區(qū)，增強(qiáng)對(duì)側(cè)未刺激區(qū)皮質(zhì)腦干束的傳導(dǎo)，因而具有跨胼胝體效應(yīng)，為Cosentino等的猜想提供了神經(jīng)生理學(xué)的佐證。目前關(guān)于陰極刺激對(duì)卒中后吞咽障礙的刺激作用效果及機(jī)制研究較少，后續(xù)研究可關(guān)注。Pingue等[30]在患側(cè)大腦半球采用陽(yáng)極tDCS和在健側(cè)采用陰極刺激，結(jié)果顯示tDCS組達(dá)到不同改善閾值的患者比例高于假手術(shù)組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

偽刺激是指5 s內(nèi)將直流電逐漸增加到1～2 mA，在30 s后關(guān)閉，以產(chǎn)生如在陽(yáng)極和陰極刺激條件下類似的最初刺痛感或瘙癢感，但在剩余的刺激期內(nèi)大腦不受電流刺激，偽刺激常被研究者用作對(duì)照[28，31]。

2.2 刺激部位 關(guān)于采取陽(yáng)極刺激卒中后吞咽障礙患者的患側(cè)還是健側(cè)大腦半球?qū)ν萄使δ芑謴?fù)有更大的改善作用，目前觀點(diǎn)還不統(tǒng)一。有關(guān)卒中后吞咽功能恢復(fù)的研究表明，健側(cè)吞咽運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的重塑可促進(jìn)吞咽功能的改善，陽(yáng)極刺激健側(cè)大腦半球可以增加其代償性，從而有助于吞咽功能的恢復(fù)[32-34]。但由于吞咽在兩側(cè)大腦半球皮質(zhì)都有相應(yīng)的功能區(qū)，因此患側(cè)大腦半球的重塑對(duì)吞咽功能的恢復(fù)可能也起著重要作用[35]。陽(yáng)極刺激受損的大腦半球可以增強(qiáng)患側(cè)神經(jīng)興奮性，限制健側(cè)大腦半球過(guò)度活躍及經(jīng)胼胝體對(duì)患側(cè)的抑制[36-39]。雙側(cè)大腦半球都在吞咽的起始過(guò)程中起作用，故刺激任何一側(cè)大腦半球都可能促進(jìn)吞咽功能的改善[40]。但Hamdy等[24]的研究表明，其中一個(gè)大腦半球可能占主導(dǎo)地位，因此單側(cè)大腦半球卒中導(dǎo)致的吞咽障礙可能是吞咽的“優(yōu)勢(shì)半球”受損所致。由于吞咽功能的咽部肌肉組織通常是雙側(cè)神經(jīng)支配的[32]，因此，Ahn等[20]提出了采用雙半球陽(yáng)極tDCS模式，通過(guò)將2個(gè)獨(dú)立的陽(yáng)極刺激回路以提高雙側(cè)吞咽運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性的方法與常規(guī)吞咽障礙治療（如補(bǔ)償方法、口肌運(yùn)動(dòng)和熱觸覺(jué)刺激等）結(jié)合的方案對(duì)卒中后吞咽障礙患者進(jìn)行康復(fù)治療，結(jié)果顯示，雙半球陽(yáng)極tDCS聯(lián)合常規(guī)吞咽障礙治療與單純常規(guī)吞咽障礙治療比較，可更有效地改善慢性卒中患者的吞咽功能。綜上所述，中樞刺激聯(lián)合外周感覺(jué)運(yùn)動(dòng)刺激可能是改善卒中后吞咽障礙更有效的治療選擇，但具體tDCS刺激健側(cè)、患側(cè)還是雙側(cè)吞咽皮質(zhì)哪種方案更優(yōu)，還需要更多的研究來(lái)證實(shí)。

2.3 刺激參數(shù) 國(guó)外研究中，tDCS治療卒中后吞咽障礙的刺激頻次多在4～10次，每次刺激時(shí)間在20～30 min。有研究者認(rèn)為tDCS刺激時(shí)間過(guò)長(zhǎng)可能會(huì)引起神經(jīng)適應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)興奮閾水平升高[41]。國(guó)內(nèi)研究中，tDCS刺激時(shí)間多在2周到2個(gè)月不等。茅慧雯等[42]對(duì)卒中后吞咽障礙患者進(jìn)行陽(yáng)極刺激聯(lián)合常規(guī)綜合治療，結(jié)果顯示刺激組的吞咽造影、DOSS、功能性吞咽障礙量表、營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)和感染指標(biāo)均顯著優(yōu)于組內(nèi)治療前和常規(guī)綜合治療組治療后。現(xiàn)有研究對(duì)tDCS治療卒中后吞咽障礙的刺激時(shí)長(zhǎng)沒(méi)有具體劃分，部分研究對(duì)刺激頻次的說(shuō)明也不夠清晰，后續(xù)需要更多高質(zhì)量的對(duì)照研究來(lái)尋找tDCS治療卒中后吞咽障礙的最優(yōu)刺激時(shí)長(zhǎng)和電流頻率。

2.4 電流參數(shù) tDCS應(yīng)用于卒中后吞咽障礙治療的研究主要以1～2 mA的弱電流刺激為主，但電流刺激最有效的強(qiáng)度還缺乏大樣本、多中心的高質(zhì)量研究支持。Kumar等[23]的研究采用2 mA的電流強(qiáng)度對(duì)卒中后吞咽障礙患者進(jìn)行陽(yáng)極刺激，患者在刺激后較刺激前DOSS評(píng)分有改善，且與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Suntrup-Krueger等[22]利用1 mA電流對(duì)卒中發(fā)病后至少24 h的吞咽障礙患者進(jìn)行陽(yáng)極刺激，1個(gè)月后患者FEDSS評(píng)估結(jié)果顯示吞咽障礙改善，該結(jié)果與Wang等[31]研究結(jié)果一致。何歡等[43]對(duì)卒中發(fā)病1個(gè)月以上吞咽障礙患者進(jìn)行1.4 mA電流的tDCS刺激，患者洼田飲水試驗(yàn)結(jié)果顯示吞咽功能較治療前明顯提高。為探討tDCS對(duì)卒中后吞咽障礙改善的最有效強(qiáng)度，杜宇鵬等[44]對(duì)卒中后吞咽障礙患者分別給予1.0 mA、1.5 mA和2.0 mA陽(yáng)極刺激，治療后，3組誤吸程度評(píng)分均有升高趨勢(shì)，但只有高強(qiáng)度電流刺激組的改善有顯著性差異，說(shuō)明在相同刺激時(shí)間下，高強(qiáng)度tDCS能有效提高卒中后吞咽皮質(zhì)興奮性，改善吞咽障礙，但該研究存在樣本量偏小等不足。進(jìn)一步研究應(yīng)擴(kuò)大樣本量，探索tDCS的作用機(jī)制，為臨床應(yīng)用提供理論參考。

3 總結(jié)與展望

現(xiàn)有研究表明，tDCS配合傳統(tǒng)吞咽訓(xùn)練可明顯改善卒中后吞咽障礙患者的吞咽功能。卒中后吞咽障礙患者可能存在單側(cè)或雙側(cè)腦皮質(zhì)損傷，tDCS刺激的位置應(yīng)選擇健側(cè)、患側(cè)還是雙側(cè)吞咽皮質(zhì)，不同研究者有不同觀點(diǎn)。當(dāng)前關(guān)于tDCS治療卒中后吞咽障礙的研究有以下幾方面局限性：①患者樣本量均偏小，且刺激部位不一；②很少跟蹤隨訪治療的長(zhǎng)期效應(yīng)，并且大部分研究所采用的評(píng)估方法是臨床吞咽功能評(píng)估量表，如DOSS、標(biāo)準(zhǔn)吞咽功能評(píng)價(jià)量表（standard swallowing function assessment scale，SSA）、經(jīng)口攝食功能量表（functional oral intake scale，F(xiàn)OIS）、改良曼恩吞咽能力評(píng)估量表（modified Mann swallowing ability assessment scale，MMASA）等，結(jié)果指標(biāo)以主觀評(píng)價(jià)為主；③大部分研究并未說(shuō)明卒中患者損傷部位、卒中類型（缺血性與出血性），并未針對(duì)不同損傷部位、卒中類型觀察卒中后吞咽障礙患者tDCS的治療效果。因此，亟待高質(zhì)量的多中心隨機(jī)對(duì)照研究，通過(guò)多學(xué)科、多中心合作以及功能影像學(xué)方法，尋找tDCS的最佳技術(shù)參數(shù)，并揭示其作用機(jī)制，以促使今后tDCS在臨床更好的應(yīng)用，從而更有效地促進(jìn)卒中后吞咽障礙患者吞咽功能的康復(fù)。

【點(diǎn)睛】tDCS已經(jīng)逐漸被應(yīng)用于卒中后吞咽障礙的康復(fù)治療，但目前研究尚未明確其最佳治療時(shí)機(jī)及刺激的部位、參數(shù)、頻次等具體治療策略，尚需前瞻性、大樣本、多中心的研究進(jìn)行深入探索。