區(qū)塊鏈在藥物臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用

云東源，陳文賁 綜述 林浩添,2 審校

(1.中山大學(xué)中山眼科中心，眼科學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510060；2.中山大學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)科學(xué)中心，廣州 510080)

區(qū)塊鏈?zhǔn)抢^人工智能、物聯(lián)網(wǎng)、大數(shù)據(jù)及云計(jì)算后，被寄予厚望推動(dòng)第五次科技浪潮的核心技術(shù)。2019年10月24日，中共中央政治局就區(qū)塊鏈發(fā)展現(xiàn)狀和趨勢(shì)進(jìn)行第十八次集體學(xué)習(xí)。中共中央總書(shū)記習(xí)近平在主持學(xué)習(xí)時(shí)強(qiáng)調(diào)，區(qū)塊鏈的集成應(yīng)用在新的技術(shù)革新和產(chǎn)業(yè)變革中起著重要作用，要把區(qū)塊鏈作為核心技術(shù)自主創(chuàng)新的重要突破口，加快推動(dòng)區(qū)塊鏈和產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展[1]。區(qū)塊鏈?zhǔn)且粋€(gè)分布式，可溯源且不可篡改的電子記賬簿[2]，其特點(diǎn)與藥物臨床試驗(yàn)的需求吻合，可以針對(duì)性地解決當(dāng)前在藥物臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的問(wèn)題，更好地促進(jìn)相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)、研究機(jī)構(gòu)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范的管理[3]。

1 藥物臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的問(wèn)題

當(dāng)前，藥物臨床試驗(yàn)的各個(gè)環(huán)節(jié)，從臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備與條件、受試者權(quán)益保障，到臨床試驗(yàn)的實(shí)施、記錄、樣本管理等存在一系列的問(wèn)題。問(wèn)題主要為以下兩個(gè)：第一，數(shù)據(jù)是否真實(shí)可靠，如編造和篡改相關(guān)數(shù)據(jù)、原始數(shù)據(jù)與臨床試驗(yàn)報(bào)告不一致、原始數(shù)據(jù)無(wú)法溯源等，在一項(xiàng)針對(duì)臨床藥物試驗(yàn)研究人員的調(diào)查中，有約17%的試驗(yàn)研究人員報(bào)告其知曉研究中存在數(shù)據(jù)篡改或者偽造的行為[4]；第二，在藥物臨床試驗(yàn)中，數(shù)據(jù)管理流程是否確保數(shù)據(jù)完整以及相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作是否規(guī)范執(zhí)行，主要體現(xiàn)在當(dāng)前的藥物臨床試驗(yàn)中存在違反相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則等規(guī)定。而臨床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)不一致會(huì)導(dǎo)致“不精確醫(yī)學(xué)”問(wèn)題[5]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)僅從臨床試驗(yàn)申辦方收集臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理報(bào)告，而無(wú)法實(shí)時(shí)參與到臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)稽查工作來(lái)檢測(cè)潛在數(shù)據(jù)質(zhì)量管理問(wèn)題[6]。數(shù)據(jù)偽造和人為輸入錯(cuò)誤可能發(fā)生在多個(gè)藥物臨床試驗(yàn)中心和申辦者之間，或申辦者與政府相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間。在目前的藥物臨床試驗(yàn)體系中，政府相關(guān)監(jiān)察機(jī)構(gòu)對(duì)數(shù)據(jù)的稽查、核查具有較大的時(shí)延性，審核不同藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的效率有待進(jìn)一步提高。

2 區(qū)塊鏈的特點(diǎn)

區(qū)塊鏈?zhǔn)蔷哂屑用軈f(xié)議的數(shù)據(jù)庫(kù)，由不同組織控制的分布式計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)[7]。它集成了多種技術(shù)：對(duì)等網(wǎng)絡(luò)(Peer-to-Peer，P2P)以實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)備份到多個(gè)節(jié)點(diǎn)；哈希算法和鏈?zhǔn)浇Y(jié)構(gòu)以確保一旦上傳數(shù)據(jù)就不會(huì)被篡改，每個(gè)區(qū)塊記錄的信息包含上一個(gè)區(qū)塊的哈希值，因此可以輕松追溯到數(shù)據(jù)出處[8]；非對(duì)稱(chēng)加密技術(shù)(也稱(chēng)為公鑰加密)可保持鏈上的數(shù)據(jù)“匿名”(使用公鑰作為標(biāo)識(shí))并保護(hù)數(shù)據(jù)免受惡意攻擊[9]；默克爾樹(shù)(Merkle Tree)結(jié)構(gòu)使系統(tǒng)安全、穩(wěn)定且能有效進(jìn)行搜索[10]；共識(shí)算法(Consensus Algorithm)確保網(wǎng)絡(luò)內(nèi)各節(jié)點(diǎn)數(shù)據(jù)一致性[11]。而智能合約是發(fā)送者和接收者之間達(dá)成一致的自執(zhí)行編碼協(xié)議[12]。通過(guò)以上技術(shù)合成，區(qū)塊鏈實(shí)現(xiàn)了在去中心化的結(jié)構(gòu)上，數(shù)據(jù)一旦上鏈，不可篡改，公開(kāi)透明，可溯源，安全可靠，在藥物研發(fā)、患者的知情同意流程、電子病歷及臨床試驗(yàn)等多個(gè)醫(yī)療場(chǎng)景中均有實(shí)踐[2]。值得注意的是，根據(jù)成員準(zhǔn)入規(guī)則的不同，區(qū)塊鏈分為公有鏈(比特幣、以太坊等)、聯(lián)盟鏈(超級(jí)賬本、金鏈盟等)、私有鏈。其中，由于生物醫(yī)療信息的私密性較高，區(qū)塊鏈的應(yīng)用以聯(lián)盟鏈為主。

3 區(qū)塊鏈在藥物臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用

3.1 區(qū)塊鏈在藥物臨床試驗(yàn)中政府相關(guān)機(jī)構(gòu)監(jiān)管，多中心管理的應(yīng)用

當(dāng)前，藥物臨床試驗(yàn)存在的問(wèn)題包括患者隱私、數(shù)據(jù)安全性、多中心協(xié)作下的數(shù)據(jù)交換等。同時(shí)，目前的藥物臨床試驗(yàn)架構(gòu)中，政府的相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)(簡(jiǎn)稱(chēng)監(jiān)管機(jī)構(gòu))并不能及時(shí)稽查和監(jiān)察試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量[13]。區(qū)塊鏈可以有效解決上述問(wèn)題。

區(qū)塊鏈系統(tǒng)中的所有用戶都使用公鑰和私鑰來(lái)驗(yàn)證其身份，以保護(hù)受試者的敏感信息。同時(shí)，這些密鑰將鏈接到試驗(yàn)中心的服務(wù)器，而不是直接綁定區(qū)塊鏈系統(tǒng)中對(duì)應(yīng)的個(gè)人信息。在臨床試驗(yàn)環(huán)境中，只有監(jiān)管機(jī)構(gòu)才有權(quán)限知道每個(gè)地址的對(duì)應(yīng)作用主體：試驗(yàn)發(fā)起人或試驗(yàn)對(duì)象。而且，使用哈希算法對(duì)區(qū)塊鏈系統(tǒng)中的所有數(shù)據(jù)進(jìn)行加密,且受智能合約條款約束，所有交易在安全條件下均遵循嚴(yán)格的協(xié)議。

使用區(qū)塊鏈進(jìn)行臨床試驗(yàn)交流的最大好處是，監(jiān)管機(jī)構(gòu)可以實(shí)時(shí)地從研究者接收原始數(shù)據(jù)，避免遇到障礙或數(shù)據(jù)損 壞：區(qū)塊鏈主要通過(guò)“數(shù)據(jù)指紋+分布式賬本”實(shí)現(xiàn)可靠的數(shù)據(jù)溯源，各分中心在進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入時(shí)，平臺(tái)會(huì)將共享數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)指紋(數(shù)據(jù)摘要、哈希值等)記錄在賬本中，針對(duì)這些數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)錄入人員相應(yīng)的操作(移動(dòng)、刪除等)也會(huì)記錄補(bǔ)充到分布式賬本中。區(qū)別于傳統(tǒng)中心化平臺(tái)設(shè)計(jì)，由于鏈?zhǔn)浇Y(jié)構(gòu)，基于區(qū)塊鏈的平臺(tái)幾乎不存在能夠無(wú)痕操作數(shù)據(jù)的“操作管理員”，依據(jù)數(shù)據(jù)上傳來(lái)源進(jìn)行數(shù)據(jù)的分塊管理。區(qū)塊鏈將確保提供不可篡改的審計(jì)追蹤和可靠的數(shù)據(jù)來(lái)源給監(jiān)管機(jī)構(gòu)。同時(shí)，與物聯(lián)網(wǎng)的結(jié)合，可以方便監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)一步核驗(yàn)整個(gè)藥物臨床試驗(yàn)中，臨床試驗(yàn)的實(shí)操人員是否按照規(guī)范執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)操作。此外，在藥物臨床試驗(yàn)中，遵循標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范，在從試驗(yàn)對(duì)象中查詢患者記錄后，試驗(yàn)中心的服務(wù)器會(huì)將數(shù)據(jù)推回智能合約以進(jìn)一步請(qǐng)求。而且在新藥獲得批準(zhǔn)并在實(shí)踐中廣泛使用后，此功能對(duì)于IV期臨床試驗(yàn)有實(shí)際用處，即在該階段(藥物臨床試驗(yàn)IV期)可能不需要招募新患者，但針對(duì)服用新藥或新療法的患者的情況，進(jìn)行不良事件的數(shù)據(jù)更新與及時(shí)關(guān)注十分必要。智能合約可以在給定的時(shí)間段后創(chuàng)建自動(dòng)請(qǐng)求，因此，監(jiān)管機(jī)構(gòu)和臨床試驗(yàn)申辦者可以使用該系統(tǒng)執(zhí)行持續(xù)監(jiān)控，并及時(shí)做出潛在召回決定。

3.2 區(qū)塊鏈在藥物臨床試驗(yàn)受試者招募中的應(yīng)用

招募患者參加臨床試驗(yàn)在臨床研究中具有挑戰(zhàn)性，其既是臨床實(shí)驗(yàn)研究基礎(chǔ)的一步，更是實(shí)現(xiàn)臨床研究數(shù)據(jù)質(zhì)量控制和完成標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范的關(guān)鍵。然而，當(dāng)前的受試者招募形式和渠道非常有限，這也導(dǎo)致大多數(shù)臨床試驗(yàn)未能及時(shí)滿足受試者入組要求?；颊哒心疾蛔銜?huì)影響臨床試驗(yàn)最終結(jié)果的效力或?qū)е略囼?yàn)過(guò)早終止。結(jié)合人工智能以及區(qū)塊鏈的智能合約、不對(duì)稱(chēng)加密等技術(shù)，可以很好地應(yīng)對(duì)當(dāng)前招募受試者面臨的挑戰(zhàn)[13]。

在基于區(qū)塊鏈的受試者招募系統(tǒng)中，所有用戶可查看招募試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)入組條件等相關(guān)信息。申辦方和臨床試驗(yàn)中心需獲得主管機(jī)構(gòu)(相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu))的批準(zhǔn)才能加入?yún)^(qū)塊鏈系統(tǒng)，并且所有受試者的身份均已通過(guò)對(duì)應(yīng)的臨床試驗(yàn)中心驗(yàn)證。在監(jiān)管機(jī)構(gòu)的監(jiān)督下，受試者在臨床試驗(yàn)期間的記錄是在網(wǎng)絡(luò)內(nèi)對(duì)授權(quán)用戶公 開(kāi)透明。而基于區(qū)塊鏈的平臺(tái)可實(shí)現(xiàn)全流程無(wú)時(shí)延共享，通過(guò)“分布式賬本+共識(shí)算法+事件驅(qū)動(dòng)共識(shí)”確保各節(jié)點(diǎn)間數(shù)據(jù)保持一致：分布式賬本中任何一方的節(jié)點(diǎn)都各自擁有獨(dú)立的、完整的一份數(shù)據(jù)存儲(chǔ)，各節(jié)點(diǎn)之間彼此互不干涉、權(quán)限等同，通過(guò)相互之間的共識(shí)達(dá)成數(shù)據(jù)存儲(chǔ)的最終一致性，再通過(guò)數(shù)據(jù)錄入的時(shí)間觸 發(fā)平臺(tái) 共識(shí)；同時(shí)，讓監(jiān)管機(jī)構(gòu)在受試者招募的階段就及時(shí)參與到臨床試驗(yàn)各分中心受試者入選的質(zhì)量把控與監(jiān)管，這可以進(jìn)一步確保數(shù)據(jù)錄入 質(zhì)量的規(guī)范。而在數(shù)據(jù)隱私管理和安全方面，通過(guò)區(qū)塊鏈的不對(duì)稱(chēng)加密算法，患者記錄中的數(shù)據(jù)組件已加密，并且只能由特定用戶解密，沒(méi)有授權(quán)的用戶無(wú)法查看或修改，而且所有調(diào)用數(shù)據(jù)的痕跡都會(huì)保留在區(qū)塊鏈平臺(tái)上以便追責(zé)。這些功能可保證臨床試驗(yàn)的真實(shí)性，交易的數(shù)據(jù)安全性以及在臨床試驗(yàn)期間發(fā)生的數(shù)據(jù)交換的準(zhǔn)確性。而且，各個(gè)分中心節(jié)點(diǎn)均各自維護(hù)了一套完整的賬本數(shù)據(jù)副本，任意單一節(jié)點(diǎn)或少數(shù)集群對(duì)數(shù)據(jù)的修改，均無(wú)法對(duì)全局大多數(shù)副本造成影響，大大提升了受試者招募中數(shù)據(jù)的可信度和安全保證。通過(guò)人工智能的自然語(yǔ)義處理和計(jì)算機(jī)視覺(jué)相關(guān)算法的篩選，以及區(qū)塊鏈的智能合約功能的整合，系統(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)自動(dòng)招募，即自動(dòng)匹配功能，有望為患者提供搜索潛在臨床試驗(yàn)的有效工具。自動(dòng)配對(duì)成功后患者將收到申辦方的通知，此時(shí)，患者獲得了解該藥物臨床試驗(yàn)詳細(xì)信息的權(quán)限，自動(dòng)匹配也為患者節(jié)省了解復(fù)雜募集方案的時(shí)間。此外，臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范是由政府監(jiān)察機(jī)構(gòu)/申辦方/研究機(jī)構(gòu)制定的，并且所有臨床研究中心都共享相同版本的協(xié)議，保證藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的一致性，保障受試者的相關(guān)權(quán)益。

4 結(jié)語(yǔ)

當(dāng)前，國(guó)內(nèi)外在藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理方面的監(jiān)管主要是通過(guò)申辦方提供的試驗(yàn)方案、操作規(guī)范、數(shù)據(jù)管理等相關(guān)文件。這屬于事后核驗(yàn)，而在藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中的數(shù)據(jù)稽查和監(jiān)查則由申辦方設(shè)立的獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)執(zhí)行[14-15]。這導(dǎo)致政府對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的信息掌握具有一定的時(shí)延性，而且由于目前大多數(shù)的藥物試驗(yàn)是由申辦方與合作方共同完成，當(dāng)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，難以界定數(shù)據(jù)是偽造或是人為數(shù)據(jù)錯(cuò)誤，這增加了監(jiān)察機(jī)構(gòu)的稽查難度。區(qū)塊鏈技術(shù)通過(guò)增加設(shè)置監(jiān)管機(jī)構(gòu)為網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)，提升藥物臨床試驗(yàn)的透明度，優(yōu)化監(jiān)管效率，可解決上述問(wèn)題；同時(shí)，與人工智能技術(shù)的結(jié)合還可以實(shí)現(xiàn)藥物臨床試驗(yàn)自動(dòng)招募受試者等功能。

人工智能、大數(shù)據(jù)挖掘、云計(jì)算、超級(jí)計(jì)算機(jī)等技術(shù)的融合，進(jìn)一步釋放了大數(shù)據(jù)相關(guān)技術(shù)的潛力，同時(shí)也對(duì)區(qū)塊鏈在醫(yī)療行業(yè)應(yīng)用提出了挑戰(zhàn)。如上所述，在醫(yī)藥衛(wèi)生行業(yè)中，區(qū)塊鏈類(lèi)似于粘合技術(shù)，在不久的將來(lái)可將AI與其他技術(shù)融合以充分發(fā)揮各類(lèi)數(shù)據(jù)的作用，從而打破數(shù) 據(jù)和技術(shù)孤島。盡管區(qū)塊鏈尚處于起步階段，研究領(lǐng)域孕育了面向不同需求的模型[16-18]，但缺乏成熟產(chǎn)品和大規(guī) 模檢驗(yàn)。經(jīng)過(guò)系統(tǒng)全面的安全測(cè)試后逐步在醫(yī)藥衛(wèi)生行業(yè)進(jìn)行應(yīng)用與研究，將激發(fā)區(qū)塊鏈的潛力并促進(jìn)醫(yī)療生態(tài)系統(tǒng)的建立，而基于不同共識(shí)區(qū)塊鏈平臺(tái)的融合會(huì)是一個(gè)未來(lái)研發(fā)的重點(diǎn)。