糖尿病視網(wǎng)膜病變眼底圖像輔助診斷軟件的NMPA注冊經(jīng)驗(yàn)

曹曉莉，陳羽中

[上海鷹瞳醫(yī)療科技有限公司(Airdoc),上海 200030]

上海鷹瞳醫(yī)療科技有限公司(Airdoc)(以下簡稱Airdoc)于2020年8月初成功獲得國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA，原CFDA)批準(zhǔn)的首張“眼底圖像人工智能輔助診斷類軟件”(以下簡稱“產(chǎn)品”)的III類醫(yī)療器械注冊證書，也是全國首張真正實(shí)現(xiàn)疾病診斷與后期管理建議的輔助診斷軟件III類醫(yī)療器械注冊證書。分析兩年半的注冊經(jīng)歷發(fā)現(xiàn)，決策的正確與否很重要，最為關(guān)鍵的是行動(dòng)的充分性和持續(xù)性，后者決定了注冊的成功與否。為此，本文做相關(guān)的經(jīng)驗(yàn)分享交流，為此類產(chǎn)品的上市前注冊工作提供參考。

1 研發(fā)過程與注冊經(jīng)驗(yàn)分享

2017年初，Airdoc研發(fā)團(tuán)隊(duì)從需求定義開始產(chǎn)品研發(fā)工作。此時(shí)，深度學(xué)習(xí)技術(shù)經(jīng)過近年的多次重大突破和學(xué)術(shù)成果發(fā)表[1-5]，在圖像分類問題上的應(yīng)用已經(jīng)足夠成熟。Airdoc研發(fā)團(tuán)隊(duì)經(jīng)過大量實(shí)踐，已經(jīng)能夠使用最先進(jìn)的深度學(xué)習(xí)技術(shù)支持產(chǎn)品的各方面需求。

1.1 產(chǎn)品定型與臨床試驗(yàn)

2017年Airdoc將資源集中在需求確認(rèn)、數(shù)據(jù)收集、算法驗(yàn)證等工作中，產(chǎn)品正式定型后，團(tuán)隊(duì)準(zhǔn)備啟動(dòng)注冊檢驗(yàn)工作。當(dāng)時(shí)為了更好解決國內(nèi)沒有具備醫(yī)療人工智能軟件檢測能力的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)這一問題，Airdoc開始與中國食品藥品檢定研究院(簡稱中檢院)合作推進(jìn)眼底圖像數(shù)據(jù)庫的工作，其間中檢院共收集國內(nèi)10個(gè)省份11家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的眼底圖像，并從國內(nèi)頂尖醫(yī)療機(jī)構(gòu)邀請數(shù)十位具有五年以上工作經(jīng)驗(yàn)的眼科醫(yī)師進(jìn)行圖像標(biāo)注。中檢院眼底圖像數(shù)據(jù)庫建庫工作完成后，與此同時(shí)，Airdoc委托型式檢驗(yàn)并與中檢院共同解決多個(gè)檢測難題之后，獲得檢驗(yàn)報(bào)告。

獲得檢驗(yàn)報(bào)告后，Airdoc開始啟動(dòng)臨床試驗(yàn)，在北京同仁醫(yī)院等三家三級甲等醫(yī)院開展多中心臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)是參考了在美國FDA獲批的IDx-DR的臨床試驗(yàn)方案。臨床試驗(yàn)入組完畢，開始后期統(tǒng)計(jì)工作。

1.2 產(chǎn)品注冊

國內(nèi)幾家同類產(chǎn)品都在競相申報(bào)注冊，基于Airdoc獲得2項(xiàng)發(fā)明專利，另外還有9項(xiàng)針對算法的發(fā)明專利正在公示和國家科技部“數(shù)字診療裝備”重大專項(xiàng)的支持，Airdoc決定先申請創(chuàng)新醫(yī)療器械，爭取進(jìn)入快速審批通道。2019年Airdoc首次進(jìn)行創(chuàng)新醫(yī)療器械答辯，NMPA器審中心發(fā)布的《深度學(xué)習(xí)輔助決策醫(yī)療器械評審要點(diǎn)》為創(chuàng)新申報(bào)工作提供了很多參考。但由于產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)報(bào)告及其他臨床研究結(jié)果尚未結(jié)題和發(fā)表，首次申報(bào)創(chuàng)新醫(yī)療器械未獲批。此后補(bǔ)充了相關(guān)臨床研究成果之后再次申報(bào)創(chuàng)新醫(yī)療器械，次月即獲批，公示完成后，Airdoc正式提交注冊申報(bào)。

依照國家的相關(guān)法律法規(guī)要求，產(chǎn)品注冊團(tuán)隊(duì)全面、系統(tǒng)地準(zhǔn)備注冊申報(bào)資料，包括六個(gè)方面的內(nèi)容：地區(qū)性管理信息、申報(bào)產(chǎn)品綜述、非臨床研究和臨床研究資料、說明書標(biāo)簽及質(zhì)量管理體系文檔。其中非臨床研究和臨床研究資料是審查重點(diǎn)，更為具體的重點(diǎn)是非臨床資料中的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告、產(chǎn)品技術(shù)要求和檢測報(bào)告、軟件開發(fā)過程的驗(yàn)證和確認(rèn)報(bào)告，以及臨床研究資料中的臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)報(bào)告。人工智能類產(chǎn)品的注冊基本上沒有過往的經(jīng)驗(yàn)可循，需要一步一步地研究討論，多方探尋解決方案。與此同時(shí)，為了滿足市場需求，在注冊項(xiàng)目時(shí)間軸的管理方面也需要付出很多的努力，爭分奪秒，日以繼夜。

總體而言，本產(chǎn)品的注冊資料是以《醫(yī)療器械注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號)為依據(jù)進(jìn)行整體把控，在架構(gòu)上是以《醫(yī)療器械注冊申請電子提交技術(shù)指南(試行)》和《醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊項(xiàng)目立卷審查要求(試行)》為依據(jù)進(jìn)行收集整理，內(nèi)容上是以《醫(yī)療器械軟件注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》為依據(jù)進(jìn)行撰寫編輯。

2 主要注冊資料的準(zhǔn)備

2.1 非臨床研究資料

2.1.1 風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告

根據(jù)YY/T0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》、YY/T1406《醫(yī)療器械軟件第1部分：YY/T0316應(yīng)用于醫(yī)療器械軟件的指南》和YY/T0664-2008《醫(yī)療器械軟件軟件生命周期過程》和產(chǎn)品的實(shí)際情況，編寫風(fēng)險(xiǎn)管理文檔。此文檔應(yīng)涵蓋對一般軟件的風(fēng)險(xiǎn)考慮和醫(yī)療軟件及人工智能類軟件的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)分析與評估，還應(yīng)該針對具體的申報(bào)產(chǎn)品，產(chǎn)品在實(shí)際應(yīng)用中的各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析和評估，并給出風(fēng)險(xiǎn)緩解措施及結(jié)果。

NMPA醫(yī)療器械技術(shù)審評機(jī)構(gòu)非常關(guān)注產(chǎn)品將來臨床使用的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)控制措施，因此在后期的NMPA器審中心專家咨詢會(huì)及注冊補(bǔ)正資料過程中注冊團(tuán)隊(duì)著重對這方面涉及的內(nèi)容進(jìn)行了內(nèi)部與外部的反復(fù)溝通探討。

2.1.1.1 圖像質(zhì)量控制的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)及控制措施

本軟件具有自動(dòng)判斷圖像質(zhì)量是否合格的功能，由此會(huì)令監(jiān)管者產(chǎn)生一些問題：“能否判斷圖像拍攝區(qū)域是否含有病變？”，“能否判斷圖像是否滿足臨床診斷需要？”，“如果一直出現(xiàn)圖像質(zhì)量差拒絕識別的情況該如何處理？”。

產(chǎn)品操作員界面點(diǎn)擊“圖片質(zhì)量低，拒絕識別”時(shí)提示：圖片質(zhì)量低可能是由小瞳孔、晶體混濁、光路受阻或者拍攝不規(guī)范導(dǎo)致，建議排除以上原因后再次嘗試拍攝眼底照片，如有需要請尋求醫(yī)生的指導(dǎo)幫助，并在產(chǎn)品上作出明確的提示和說明。

2.1.1.2 軟件替代醫(yī)生審核的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)及控制措施

為突顯醫(yī)生為臨床診斷的最終決策人和相關(guān)責(zé)任人，產(chǎn)品始終要避免替代醫(yī)生審核的風(fēng)險(xiǎn)，并在結(jié)果顯示、相關(guān)說明和警示上都要明確標(biāo)注。

2.1.2 產(chǎn)品技術(shù)要求和檢測報(bào)告

依據(jù)《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》和《醫(yī)療器械軟件技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，結(jié)合本申報(bào)產(chǎn)品的實(shí)際情況編寫《產(chǎn)品技術(shù)要求》并委托檢測機(jī)構(gòu)檢測。同時(shí)，在技術(shù)審評環(huán)節(jié)，專家認(rèn)為算法的靈敏度、特異性和其他一些性能指標(biāo)在臨床階段的體現(xiàn)比型式檢測的測試結(jié)果更重要、更具有說服力。此外，針對軟件預(yù)期使用中操作人員和醫(yī)生的權(quán)責(zé)劃分，以及適配眼底照相設(shè)備的符合條件，都在《產(chǎn)品技術(shù)要求》中給以明確。

2.1.3 軟件開發(fā)過程的驗(yàn)證和確認(rèn)報(bào)告

2.1.3.1 數(shù)據(jù)采集的合規(guī)性與全面性

根據(jù)《深度學(xué)習(xí)輔助決策醫(yī)療器械評審要點(diǎn)》，首先保證采集數(shù)據(jù)的多樣性，數(shù)據(jù)的地域分布和流行病學(xué)分布，還要考慮設(shè)備的比例分布。訓(xùn)練集、調(diào)優(yōu)集和測試集的數(shù)據(jù)處理過程是從確認(rèn)標(biāo)注工具到實(shí)際預(yù)處理的數(shù)據(jù)清洗。此外，申報(bào)材料要統(tǒng)一標(biāo)明訓(xùn)練數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)量、疾病構(gòu)成、來源機(jī)構(gòu)、設(shè)計(jì)情況。

2.1.3.2 算法性能的影響因素

根據(jù)《深度學(xué)習(xí)輔助決策醫(yī)療器械評審要點(diǎn)》，專家比較關(guān)注怎么證明算法經(jīng)過了充分訓(xùn)練。在專家的建議下，注冊團(tuán)隊(duì)補(bǔ)充了訓(xùn)練數(shù)據(jù)量和算法性能的曲線。充分證明，隨著訓(xùn)練數(shù)據(jù)量的增加，算法性能不斷提升，當(dāng)訓(xùn)練數(shù)據(jù)量增加到一定數(shù)值后，算法性能達(dá)到預(yù)設(shè)的性能指標(biāo)并維持穩(wěn)定而優(yōu)異的輸出。

2.1.3.3 網(wǎng)絡(luò)安全與云計(jì)算

根據(jù)《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》提供網(wǎng)絡(luò)安全文檔和相應(yīng)的驗(yàn)證資料，根據(jù)《移動(dòng)醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》提供關(guān)于云計(jì)算的注冊資料，并且提供關(guān)于數(shù)據(jù)上傳的內(nèi)容限制、云平臺上保存的信息內(nèi)容說明以及Airdoc內(nèi)部云平臺數(shù)據(jù)管理規(guī)定，同時(shí)需要提交銷售環(huán)節(jié)的聲明，確保用戶知曉云平臺的數(shù)據(jù)上傳與數(shù)據(jù)存儲的信息內(nèi)容及風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 臨床研究資料

由于本產(chǎn)品屬于創(chuàng)新醫(yī)療器械，市場上并沒有同類產(chǎn)品可供比對和參考，因此臨床研究資料的提供主要是以臨床試驗(yàn)報(bào)告為主的相關(guān)驗(yàn)證資料。臨床試驗(yàn)的準(zhǔn)備工作與流程操作、所有數(shù)據(jù)的整理和存儲須嚴(yán)格依照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的相關(guān)內(nèi)容實(shí)施。

2.2.1 臨床試驗(yàn)方案

臨床試驗(yàn)方案的科學(xué)合理性是NMPA審查的重點(diǎn)。注冊團(tuán)隊(duì)在參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》的思路和原則基礎(chǔ)上，依照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》第二十八條和《醫(yī)療器械臨床評價(jià)立卷審查表(試行)》的要求，針對本產(chǎn)品的臨床預(yù)期使用情況，對包括臨床試驗(yàn)方案可行性分析、臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理在內(nèi)的多項(xiàng)內(nèi)容進(jìn)行分析、歸納、整理和撰寫。具體的方案設(shè)計(jì)是參考了在美國FDA獲批的IDx-DR的臨床試驗(yàn)，并根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)會(huì)發(fā)布的《我國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南》調(diào)整閱片人資質(zhì)、閱片標(biāo)準(zhǔn)和分級標(biāo)準(zhǔn)，使其完全符合我國的臨床現(xiàn)狀。

在接受NMPA技術(shù)審評審查的過程當(dāng)中，注冊團(tuán)隊(duì)被問及如下問題：

1)從臨床設(shè)計(jì)、評價(jià)指標(biāo)設(shè)置、目標(biāo)值確定、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的覆蓋性等方面補(bǔ)充其合理性依據(jù)；2)論述構(gòu)建金標(biāo)準(zhǔn)和執(zhí)行機(jī)構(gòu)/人的合理性；3)適配機(jī)型泛化能力的臨床支持性證據(jù)；4)適用各種臨床機(jī)構(gòu)的支持性證據(jù)。

針對以上問題，Airodc團(tuán)隊(duì)補(bǔ)充了多篇文獻(xiàn)資料以證明試驗(yàn)方案中多個(gè)指標(biāo)的設(shè)定依據(jù)；全面提交適配機(jī)型和不同臨床機(jī)構(gòu)的相關(guān)數(shù)據(jù)、研究工作及相關(guān)論文，經(jīng)審評專家嚴(yán)格審核、討論后獲得批準(zhǔn)。

2.2.2 臨床試驗(yàn)報(bào)告

在科學(xué)合理的臨床試驗(yàn)方案的基礎(chǔ)上，臨床試驗(yàn)報(bào)告只要做到記錄準(zhǔn)確、統(tǒng)計(jì)無誤、備案完整，對于各種與試驗(yàn)設(shè)計(jì)不符的情況，依據(jù)試驗(yàn)方案進(jìn)行處理即可。

此外，由于2019年6月NMPA器審中心開始實(shí)施立卷審查程序，在資料的準(zhǔn)備和提交過程中一定要參考相應(yīng)的立卷審查要求，包括臨床試驗(yàn)中心小結(jié)、臨床試驗(yàn)備案表和臨床試驗(yàn)協(xié)議在內(nèi)的所有臨床研究資料提交完整。

3 總結(jié)

總結(jié)下來，眼底圖像人工智能輔助診斷產(chǎn)品在注冊申報(bào)過程中的關(guān)鍵點(diǎn)包括如下內(nèi)容：1)研發(fā)驗(yàn)證過程的完整性；2)臨床研究工作(包括注冊階段的臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界的臨床試用)的科學(xué)性；3)醫(yī)療數(shù)據(jù)管理的合規(guī)性。

需要強(qiáng)調(diào)的是，從開始準(zhǔn)備注冊起，所有的工作應(yīng)該在專業(yè)人士的參與下全盤規(guī)劃、步步跟進(jìn)、定期溝通、不留死角，這樣才能實(shí)現(xiàn)全程高效和正確的完成預(yù)期的目標(biāo)。

人工智能類醫(yī)療器械的發(fā)展是計(jì)算機(jī)工程與醫(yī)療大數(shù)據(jù)發(fā)展的必然產(chǎn)物，是解決醫(yī)療資源短缺與人民健康需求增長矛盾的最佳方案，這個(gè)過程中，Airdoc能夠感受到全行業(yè)的努力以及全社會(huì)的支持，尤其是NMPA對于人工智能醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊工作的努力和推動(dòng)，2019年NMPA器審中心和中國信息通信研究院(信通院)牽頭，聯(lián)合10多家單位共同建立了人工智能醫(yī)療器械創(chuàng)新合作平臺，對于人工智能醫(yī)療器械的轉(zhuǎn)化和應(yīng)用，起到了很大的推動(dòng)作用。相信在不久的將來，人工智能醫(yī)療器械會(huì)迎來一個(gè)新的里程碑，到那時(shí)，每一個(gè)普通人都可以更加方便快捷地享用智能醫(yī)療帶來的簡單與美好。

注：此文來自Airdoc注冊團(tuán)隊(duì)的總結(jié)。