病理性近視后鞏膜葡萄腫的研究進(jìn)展

徐強(qiáng) 綜述 張靜，楊勛 審校

(1.蘇州大學(xué)附屬理想眼科醫(yī)院眼科，江蘇 蘇州 215021；2.連云港市第二人民醫(yī)院眼科中心，江蘇 連云港 222006)

后鞏膜葡萄腫(posterior staphyloma，PS)被定義為后鞏膜壁變薄，局部擴(kuò)張，擴(kuò)張部分較較周圍鞏膜壁的曲率半徑減小[1]。研究[2-3]認(rèn)為病理性近視(pathologic myopia，PM)并發(fā)癥中的脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)、黃斑裂孔(macular hole，MH)、視網(wǎng)膜脫離(retinal detachment，RD)等和PS密切相關(guān)。當(dāng)然，并非病理性近視都并發(fā)PS。Shinohara等[4]使用3DMRI檢查方法報道病理性近視的PS檢出率為12%～51%，差異可能與研究對象的屈光度、眼軸、年齡等有關(guān)。隨著OCT等診斷技術(shù)革新，PS的檢出率會有所變化。研究[5]認(rèn)為PS與屈光度、眼軸、脈絡(luò)膜萎縮程度呈正相關(guān)。近年來，對于PS的研究頗多，也是關(guān)注的熱點，本文就PS的診斷進(jìn)展、形成機(jī)制、治療策略進(jìn)行綜述。

1 PS 診斷進(jìn)展

PS可通過眼部B超、CT/MRI等手段診斷，其二維圖像不能顯示PS全貌，存在局限性[5]。隨著三維MRI(3DMRI)成像技術(shù)的興起，可觀察整個PS的形狀，比較直觀[6]。但是3DMRI分辨率有限，不能區(qū)分PS的視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜及鞏膜組織，更不能顯示各自的厚度，尤其位于視乳頭及鼻側(cè)的輕度PS，分辨能力有限。目前使用掃描源/光譜域OCT(swept-source/spectral-domain-OCT，SS/SD-OCT)可以清晰的顯示PS部位的曲率變化以及眼球后部的大部分組織結(jié)構(gòu)，1310 nm SS-OCT相對840 nm光譜域OCT在檢測較深組織結(jié)構(gòu)上有優(yōu)勢，然而在分辨相對透明組織的結(jié)構(gòu)時，2種不同的波長OCT表現(xiàn)均良好[7]。但由于激光穿透性的限制，不能顯示PS的全部厚度，雖有不足，但可稱上是對PS檢查技術(shù)上的突破[5]。最近開發(fā)的廣域掃描源OCT彌補(bǔ)了傳統(tǒng)OCT的不足[8]，它使用多條掃描線，可三維重建23 mm ×20 mm ×5 mm深度的PS區(qū)域結(jié)構(gòu)，且保持較高的分辨率，可以分辨出PS內(nèi)組織間的異常變化程度[9]，更易對PS存在的位置及類型進(jìn)行診斷，有取代3DMRI的趨勢。

2 PS 的形成機(jī)制

PS形成機(jī)制較為復(fù)雜，至今仍不清楚。既往認(rèn)為是鞏膜本身發(fā)生病理性改變。眼部組織其他部位病理改變可能與PS的形成相互調(diào)控[10-11]。

2.1 PS 的脈絡(luò)膜、眼軸因素

組織病理學(xué)證實病理性近視的PS區(qū)域的脈絡(luò)膜明顯變薄，血流量顯著下降，脈絡(luò)膜循環(huán)障礙導(dǎo)致鞏膜缺氧，纖維細(xì)胞凋亡，鞏膜外基質(zhì)分解加速[5,12]。此外，有學(xué)者[13]推測脈絡(luò)膜變薄導(dǎo)致緩沖作用減弱，眼內(nèi)壓對鞏膜造成更直接和更大的壓力負(fù)荷，與局部其他因素結(jié)合導(dǎo)致PS的形成。動物實驗研究[14]也證實：單眼高度近視小雞患眼較健眼的脈絡(luò)膜明顯變薄，可見脈絡(luò)膜病變可能參與高度近視的形成。Fledelius等[15-18]研究了高度近視患者，認(rèn)為隨著年齡增長，屈光度增加，脈絡(luò)膜變薄、萎縮更明顯。

PS通常發(fā)生在雙眼，認(rèn)為單眼PS是嚴(yán)重的鞏膜病理改變[19]。Wang等[20]報道發(fā)生PS的高度近視患者眼軸≥26.5 mm。PS多是后極部向后擴(kuò)張，也可發(fā)生在中心凹外其他區(qū)域，發(fā)生在視軸以外的PS，眼軸有可能相對正常[5]。Ohno-Matsui等[6]研究了198名眼軸為30.0±2.3 mm (26.0～40.0 mm)的高度近視患者，約50%患者未檢查出PS。提示眼軸和PS有時候是獨立存在的[11,21]。

2.2 Bruch 膜因素

Bruch 膜位于視網(wǎng)膜與脈絡(luò)膜之間薄膜組織，前至鋸齒緣，后至視乳頭。Bruch膜病變、缺失可能與PS形成相關(guān)。Ohno-Matsui等[22]報道病理性近視出現(xiàn)PS后，黃斑區(qū)Bruch膜丟失。Jonas等[23-24]發(fā)現(xiàn)高度近視圓頂狀黃斑附近可以檢測到Bruch膜缺失，其他正常區(qū)域Bruch膜的厚度等特征無改變。同樣伴有漆裂紋(Bruch膜破裂引起)的病理性近視與鞏膜葡萄腫顯著相關(guān)[2]。Jonas 等[25]觀察到非高度近視患者視網(wǎng)膜周邊區(qū)域BM 缺損后發(fā)生PS 現(xiàn)象，推測玻璃膜具有穩(wěn)定眼球壁形狀的作用。Wang 等[26]通過動物實驗進(jìn)一步說明了Bruch 膜的作用，他們通過豬眼爆破試驗發(fā)現(xiàn)Bruch 膜破裂前能夠承受82 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的眼壓，Bruch膜破裂后即使正常眼壓，也觀察到輕度鞏膜葡萄腫的形成。

Cheng 等[27]報道病理性近視(pathologic myopia，PM)并發(fā)黃斑部葡萄腫后易形成脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)。這和伴有PS的PM患者具有較高的CNV發(fā)病率報道相一致[2]。推測黃斑部Bruch膜的缺失與PS的形成及CNV生長密切相關(guān)。

2.3 炎癥因素

研究[28]顯示：高度近視眼白細(xì)胞介素(IL-6)和基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)顯著高于非高度近視眼，提示炎癥因素可能和鞏膜葡萄腫形成有關(guān)。Xu等[4]觀察到視網(wǎng)膜色素膜炎患者存在PS現(xiàn)象，推測炎癥因素與PS形成存在關(guān)聯(lián)。Bhola等[29]報道3例外傷患者經(jīng)睫狀體部位激光光凝后，1例出現(xiàn)鞏膜葡萄腫，1例鞏膜變薄現(xiàn)象。組織學(xué)檢查顯示葡萄腫表面覆蓋薄的結(jié)膜上皮、膠原和玻璃體冷凝體。隨后Morales等[30]報道9例不同類型難治性青光眼，給予睫狀體光凝，發(fā)現(xiàn)11只眼出現(xiàn)鞏膜變薄，3只眼出現(xiàn)鞏膜葡萄腫。Prata等[31]報道1名42歲男子在經(jīng)過3次二極管激光透鏡環(huán)形光電凝后，發(fā)生鞏膜葡萄腫，隨后在鞏膜葡萄腫區(qū)域給予硬膜貼片加固后病情穩(wěn)定，推測激光刺激鞏膜產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致Bruch膜受損，鞏膜抗壓作用較弱。隨后有研究[32]在一些炎癥性眼病(如Vogt-Koyanagi-Harada病)的治療和隨訪中監(jiān)測到鞏膜葡萄腫的發(fā)生?？傊?，鞏膜葡萄腫的形成和炎癥存在關(guān)聯(lián)，需要進(jìn)一步研究，尤其在病理性近視患者開展研究。

2.4 眼壓因素

PS形成可能和眼壓有關(guān)。Park等[33-34]用SSOCT檢測伴有高眼壓的高度近視眼經(jīng)小梁切除術(shù)后，視乳頭周圍鞏膜的形態(tài)隨眼壓降低而改變。Sak a等[35]認(rèn)為眼內(nèi)壓(intra-oc ular pressure，IOP)可能是導(dǎo)致眼睛鞏膜拉伸的機(jī)械因素。在伴有嚴(yán)重PS的病理性近視患者中，降低眼內(nèi)壓可導(dǎo)致PS的不均勻減輕，這表明PS形成可能受到IOP的影響。動物實驗[36]也證實眼內(nèi)壓對病理性近視相關(guān)PS形成的影響，在誘導(dǎo)高度近視的豚鼠模型中，通過拉坦前列素滴眼液降低單眼眼內(nèi)壓，和對側(cè)誘導(dǎo)眼比較，可顯著減輕高度近視形成的程度及減少PS的發(fā)生。眼內(nèi)壓可能參與病理性近視PS的形成。

2.5 后鞏膜解剖因素

PS 的形成與鞏膜的病理改變密切相關(guān)，正常鞏膜以膠原纖維和板層纖維組成，膠原纖維占優(yōu)勢，PS鞏膜以板層纖維為主，膠原纖維明顯減少、稀疏，纖維間隙增寬[37]。有研究[18]認(rèn)為幾乎所有哺乳動物的鞏膜都有肌成纖維細(xì)胞，且細(xì)胞數(shù)量相對穩(wěn)定，肌成纖維細(xì)胞作為鞏膜細(xì)胞的一部分，隨著年齡增長而增加。肌成纖維細(xì)胞是由成纖維細(xì)胞分化而來，成纖維細(xì)胞可分泌鞏膜基質(zhì)參與鞏膜的重塑。其中分化過程極其復(fù)雜，受鞏膜發(fā)育過程中的張力及相關(guān)信號分子刺激調(diào)控，其中可明確的轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor β，TGF-β)在轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要作用。病理性近視的PS主要發(fā)生在后極部，與后極部的鞏膜纖維排列有關(guān)，圍繞視神經(jīng)頭和中央凹的鞏膜膠原束大部分呈環(huán)狀排列，會削弱局部組織對正常眼壓的抵抗，增加鞏膜后擴(kuò)張的敏感性。而眼底其他區(qū)域，鞏膜膠原纖維束的各向交叉排列可以緩沖眼內(nèi)壓力[28]。動物實驗[5]證實高度近視豚鼠出現(xiàn)后鞏膜變薄，膠原纖維排列稀疏等病理性改變。

有學(xué)者[4,38]根據(jù)病理性近視的PS發(fā)生部位及形狀改變，將PS分為多種類型，位于黃斑部的PS最常見。鞏膜葡萄腫位于眼底顳側(cè)波及黃斑部，可導(dǎo)致黃斑與視盤間鞏膜變薄，視盤不穩(wěn)定，位置容易改變，出現(xiàn)視盤傾斜[39]。

2.6 PS 和遺傳因素

遺傳因素在病理性近視中可能發(fā)揮重要作用，目前已發(fā)現(xiàn)超過20 個染色體100 個以上突變基因和人類高度近視相關(guān)聯(lián)[40]。對于PS 的獨立遺傳基因報道極少，PubMed以“posterior staphy loma”和“gene”為關(guān)鍵詞搜索了12篇文章(時間為2021年3月30日)。8篇介紹與突變基因相關(guān)的綜合癥出現(xiàn)PS，例如：RHO基因的c.886A+G突變分離相關(guān)的視網(wǎng)膜色素膜炎病例中發(fā)現(xiàn)了PS的形成[41]；一個特定變異(BEST1-V239 M)與MRCS(微角膜、桿狀錐體營養(yǎng)不良、白內(nèi)障和PS)綜合征相關(guān)，這種突變可能和PS疾病相關(guān)[32,42]。2篇研究[43-44]分別介紹DNA雜交技術(shù)干擾鞏膜纖維蛋白表達(dá)從而導(dǎo)致PS形成和包括PS體征在內(nèi)的家族性綜合征的相關(guān)DNA研究，其余則與PS形成無明顯關(guān)聯(lián)的介紹?？偟膩碚f，未檢索到與PS形成直接相關(guān)聯(lián)的獨立遺傳突變基因。

Ohno等[25]報道母親(61歲)與女兒(35歲)的PS形態(tài)極其相似。PS多發(fā)于年齡較大的患者，如果通過突變基因預(yù)測PS風(fēng)險及類型，可以在早期給予高?；颊咧朴嗩A(yù)防措施。同時為后期手術(shù)干預(yù)提供理論保障?？赡転椴±硇越昉S的預(yù)測提供極其重要的防控策略。

3 PS 治療進(jìn)展

PS 的形成機(jī)制不明確，治療方法通常是采取對癥處理，國內(nèi)學(xué)者[45-50]多采用后鞏膜加固術(shù)。Zhu 等[45]采用異體鞏膜加固后鞏膜，術(shù)后眼軸減少(2.15 ± 0.56) mm，鞏膜形狀趨于圓頂狀。Li等[46]對16名單眼高度近視兒童接受后鞏膜加固術(shù)治療隨訪(術(shù)后3年)發(fā)現(xiàn)，鞏膜加固組[(27.38±1.30) mm]與對照組[(28.29±0.74) mm]的鞏膜軸長差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.03)，同時指出既往研究中，沒有關(guān)注后鞏膜加固術(shù)對PS本身的影響，有待進(jìn)一步研究。

治療方法除了后鞏膜加固術(shù)外，有報道[22,24,51]用鞏膜縮短術(shù)可以平復(fù)PS，目前還不清楚該種手術(shù)方式能將凸起的PS平復(fù)維持多久。鞏膜膠原交聯(lián)術(shù)主要是加強(qiáng)膠原纖維之間的結(jié)合能力，達(dá)到鞏膜膠原硬化。目前鞏膜膠原交聯(lián)術(shù)的有效性已經(jīng)在體外實驗中得到報道[52-53]。Karl等[54-55]利用兔子模型實現(xiàn)鞏膜膠原交聯(lián)術(shù)可以穩(wěn)定眼軸增長的作用，鞏膜膠原交聯(lián)對于人類明顯變薄的鞏膜是否有影響仍不清楚。近年來，Shinohara等[56]在大鼠近視模型中，將人成纖維細(xì)胞移植到大鼠后鞏膜上后合成了I型膠原纖維。目前還不清楚這種方法是否可以用于加強(qiáng)PS區(qū)域的鞏膜?？傊±硇越昉S的手術(shù)方式在不斷的探索、完善。

4 結(jié)語

病理性近視PS 的形成可引發(fā)一系列嚴(yán)重并發(fā)癥，給患者的視功能帶來不可逆性損傷，最終可能致盲。雖然PS的形成機(jī)制復(fù)雜，相關(guān)因素較多，但是人類對這一致盲眼病的研究從未停止。未來形成機(jī)制的進(jìn)一步闡明，獨立遺傳基因的明確，可能對PS預(yù)防和控制帶來更有力的保障。

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