1 例早產(chǎn)兒念珠菌血癥的藥學(xué)監(jiān)護

魏媛怡

（廣州市婦女兒童醫(yī)療中心藥學(xué)部 廣東 廣州 510623）

新生兒念珠菌病主要發(fā)生在新生兒重癥監(jiān)護病房（NICU）。其中，白色念珠菌占60%～75%，近平滑念珠菌占20%～30%，其他包括熱帶念珠菌、葡萄牙念珠菌、光滑念珠菌等[1]。新生兒念珠菌病主要以侵襲性血流感染為主，但同時也要考慮顱內(nèi)感染、尿路感染及眼內(nèi)炎的可能性。

1.病歷資料

患兒，男性，胎齡29+6周，出生體重850 g。于2020 年1 月24 日因其母“重度子癇前期”剖宮產(chǎn)出生，出生時羊水清，無胎盤早剝，無臍帶繞頸，Apgar 評分為7 分-8 分-8 分。生后予清理呼吸道、保暖同時以持續(xù)呼氣末正壓通氣，即以“超低出生體重兒、早產(chǎn)兒”入院。自出生以來，患兒無明顯青紫，無呻吟，無抽搐，無尖叫，無肢體震顫等不適，哭聲可，反應(yīng)一般，尚未開奶及排大小便。入院診斷為：①超低出生體重兒（小于1 000 g）；②早產(chǎn)兒；③出生窒息；④新生兒呼吸窘迫綜合征；⑤小于胎齡兒。

2.治療方法

在患兒入院后予暖箱保暖，補充維生素K1，咖啡因興奮呼吸中樞，頭孢噻肟（50 mg/kg）聯(lián)合氨芐西林（100 mg/kg）預(yù)防早發(fā)型感染，無創(chuàng)通氣，臍靜脈置管。生后的第一天開奶緩慢加奶，于2 月12 日達(dá)到全腸道喂養(yǎng)后，出現(xiàn)肺出血，予氣管插管呼吸機輔助通氣。通過胸腹片考慮壞死性小腸結(jié)腸炎，予胃腸減壓，禁食，哌拉西林他唑巴坦（80 mg/kg）聯(lián)合萬古霉素（15 mg/kg）抗感染。2 月22 日重新開奶后，患兒反復(fù)出現(xiàn)腹脹，喂養(yǎng)不耐受。3 月27 日，在氣管插管全麻下行剖腹探查、腸粘連松解、回腸部分切除、結(jié)腸切除腸吻合及回腸雙腔造口術(shù)。同日回報血培養(yǎng)陽性，鏡下涂片可見真菌，尿常規(guī)及中段尿培養(yǎng)無異常，予氟康唑（12 mg/kg）靜滴。3 月29 日出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰達(dá)38.4 ℃，C 反應(yīng)蛋白（CRP）69.3 mg/L，復(fù)查血培養(yǎng)報近平滑念珠菌，氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、5-氟胞嘧啶敏感。臨床藥師建議將有創(chuàng)呼吸改為無創(chuàng)，拔除中心靜脈導(dǎo)管。4 月3 日復(fù)查血培養(yǎng)仍持續(xù)報陽，CRP 高達(dá)116.9 mg/L。中心脈導(dǎo)管末端培養(yǎng)陰性。臨床藥師考慮真菌感染未控制，建議改用注射用兩性霉素B 脂質(zhì)體（1 mg/kg），醫(yī)生采納建議。在使用兩性霉素B 脂質(zhì)體期間，患兒腎功能，血清鉀及鎂離子濃度均在正常范圍內(nèi)。4 月6 日起血培養(yǎng)無真菌生長，CRP 降低至正常范圍。腦脊液涂片及培養(yǎng)無異常，腦脊液常規(guī)及生化正常，暫不考慮顱內(nèi)感染。兩性霉素B 脂質(zhì)體使用達(dá)2 周后停用。營養(yǎng)科醫(yī)生會診考慮患兒對普通配方奶粉不耐受，改藹兒舒深度水解奶粉喂養(yǎng)。5 月12 日患兒已達(dá)全腸道喂養(yǎng)，可自行完成全部奶量，體重逐步增長，出院。

3.藥學(xué)監(jiān)護與分析

3.1 抗細(xì)菌感染治療

《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識》[2]指出早產(chǎn)和（或）低出生體重兒是新生兒敗血癥最重要的危險因素。胎齡越小、出生體重越低，風(fēng)險越大。我國新生兒早發(fā)敗血癥常見的病原菌為B 族鏈球菌（GBS）及大腸埃希菌，李斯特菌雖然檢出率低，但其致死率及并發(fā)癥發(fā)生率極高。因此，應(yīng)盡早針對革蘭氏陽性（G+）菌、革蘭氏陰性（G-）菌，用氨芐西林（或青霉素）聯(lián)合第三代頭孢菌素作為一線抗菌藥物預(yù)防感染。結(jié)合該患兒是一個極低體重的早產(chǎn)兒，在血培養(yǎng)結(jié)果出來之前，醫(yī)生經(jīng)驗性選用氨芐西林聯(lián)合頭孢噻肟預(yù)防早發(fā)型細(xì)菌感染。48 h 內(nèi)提示血培養(yǎng)陰性，同時無明顯臨床感染癥狀后停用抗生素。然而，在患兒入院20 d 后，胸腹片考慮壞死性小腸結(jié)腸炎，予胃腸減壓、禁食。由于30%～40%的壞死性小腸結(jié)腸炎患兒可合并敗血癥，指南[3]推薦新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎經(jīng)驗性抗生素治療方案應(yīng)覆蓋引起晚發(fā)敗血癥的病原體。國內(nèi)的院內(nèi)晚發(fā)敗血癥常見的病原菌為G+菌如凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌，G-菌如銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、沙雷菌等多見。為覆蓋可能的病原菌，醫(yī)生選用哌拉西林他唑巴坦抗感染。早產(chǎn)兒考慮導(dǎo)管相關(guān)性血流感染加用萬古霉素。經(jīng)過10 d 的抗細(xì)菌治療，患兒的病情好轉(zhuǎn)，CRP 降低至正常，重新開奶。

3.2 抗真菌方案的調(diào)整

研究表明，新生兒念珠菌血癥的獨立危險因素有[4]：胎齡＜32 周；入住NICU 時長＞7 日；氣管插管；中心靜脈置管；使用超過兩種胃腸外抗生素；生后Apgar 評分＜5 分；給予全胃腸外營養(yǎng)＞5 日；僅輸注脂肪乳＞7 日。本例患者具有其中至少4 項危險因素，同時在下腹部結(jié)腸手術(shù)后出現(xiàn)高熱，兩次血培養(yǎng)陽性，報近平滑念珠菌，故該患者念珠菌血癥的診斷明確。

該患兒術(shù)后回報血培養(yǎng)陽性，鏡下涂片可見真菌，醫(yī)生經(jīng)驗性使用氟康唑進(jìn)行抗真菌治療。兩天后患兒出現(xiàn)發(fā)熱，復(fù)查血培養(yǎng)報近平滑念珠菌，對氟康唑敏感。念珠菌的致病性主要是由于菌落黏附假體表面及形成生物膜造成的[5]。因此，臨床藥師考慮患兒血液中的念珠菌可能為插管操作帶入，建議將有創(chuàng)呼吸改為無創(chuàng)，拔出中心靜脈導(dǎo)管，同時送細(xì)菌培養(yǎng)。然而導(dǎo)管末端培養(yǎng)回報無細(xì)菌生長。拔出中心靜脈置管后，患兒仍偶有發(fā)熱，血培養(yǎng)持續(xù)報陽，CRP 升高，考慮真菌感染未真正控制。

新生兒念珠菌病的治療藥物主要有氟康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈、氟胞嘧啶。美國抗真菌監(jiān)測項目數(shù)據(jù)顯示[6-7]，氟康唑在念珠菌血癥中的耐藥率已從9%增至14%，眾多指南已不再推薦氟康唑作為侵襲性念珠菌病的一線治療藥物。根據(jù)《2016 年IDSA 念珠菌病管理臨床實踐指南》[8]推薦新生兒侵襲性念珠菌病及念珠菌血癥的治療首選兩性霉素B 脫氧膽酸鹽每日1 mg/kg。對未接受過氟康唑預(yù)防的患者，氟康唑每日12 mg/kg 靜脈滴注或口服，為恰當(dāng)備選方案。棘白菌素一般僅限于補救治療或耐藥或因為其毒性無法使用兩性霉素B 脫氧膽酸鹽或氟康唑的情況。氟胞嘧啶通常僅用于兩性霉素B 單藥治療無效的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。兩性霉素B 含脂制劑相對于兩性霉素B 有效性相似，電解質(zhì)紊亂、腎毒性、輸液相關(guān)反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率降低，對于泌尿系統(tǒng)受累患者慎用[9]。結(jié)合該案例，患者治療初期，經(jīng)驗性給予氟康唑抗真菌治療，當(dāng)前診斷明確為念珠菌血癥，且之前的氟康唑療效不佳，可能對氟康唑耐藥，故調(diào)整用藥，改為兩性霉素B 含脂制劑繼續(xù)抗真菌。對于沒有明顯轉(zhuǎn)移病灶的念珠菌血癥患者推薦療程為2 周，自血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰和臨床癥狀改善時開始計算[8]。因此，患者連續(xù)隨訪血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后，臨床藥師建議繼續(xù)治療至少2 周后，視感染癥狀的改善情況逐步停用抗菌藥物。

3.3 兩性霉素B 的安全性監(jiān)護

兩性霉素B 屬于多烯類，主要與麥角固醇結(jié)合，損害細(xì)胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，對于敏感菌具有殺菌作用，是嚴(yán)重的侵襲性真菌感染的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。但該藥物易引發(fā)腎毒性、低鉀血癥、低鎂血癥及輸液相關(guān)反應(yīng)等不良反應(yīng)，兒童比成人耐受性好。因此，兩性霉素B 的不良反應(yīng)應(yīng)該是患者藥學(xué)監(jiān)護中的一項重要內(nèi)容。在給予兩性霉素B 的同時可預(yù)先補鉀，每日鉀攝入量應(yīng)增加1 ～2 mEq/kg。對于嚴(yán)重或有癥狀的低鉀血癥患兒可靜脈緩慢輸注氯化鉀注射液0.5 ～1 mEq/kg，并持續(xù)監(jiān)測心電圖觀察有無心律失常。結(jié)合該案例，臨床藥師建議醫(yī)生定時檢查患兒腎功能并且測定血清鉀和鎂離子基線水平，至少每周2 次。出現(xiàn)低鉀血癥和低鎂血癥的患者，應(yīng)更頻繁的監(jiān)測，注意及時補充。

臨床藥師通過新生兒念珠菌血癥的治療指南及研究進(jìn)展，掌握念珠菌感染的致病原因以及耐藥性，并分析相關(guān)治療藥物及其不良反應(yīng)，開展藥學(xué)監(jiān)護。通過與醫(yī)師進(jìn)行充分溝通，對患者的病情進(jìn)行分析，共同制定治療方案，保證臨床用藥安全。