低尿酸血癥的研究進(jìn)展（綜述）

鄭萍萍 許 敏 吳寅冬 徐 倩 陸雅婷 鄧大同

尿酸是機體嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，在肝臟中經(jīng)過黃嘌呤氧化酶氧化產(chǎn)生。腎臟是維持機體循環(huán)尿酸水平的重要調(diào)節(jié)者，負(fù)責(zé)機體內(nèi)總尿酸排泄量的60%～70%[1]。嘌呤代謝紊亂以及腎臟排泄功能受損均會導(dǎo)致血清尿酸水平變化。一直以來，關(guān)于高尿酸血癥研究較多，但隨著低尿酸血癥患病率的增高（在人群中小于2%[2]），越來越多的研究表明引起低尿酸血癥的原因繁多，而且其對機體各方面的影響不亞于高尿酸血癥。本文重點闡述低尿酸血癥的相關(guān)研究進(jìn)展。

1 低尿酸血癥的概述

機體尿酸在肝臟產(chǎn)生后約70%通過腎臟排泄，約30%通過腸道分泌后由菌群分解。尿酸的合成減少和/或尿酸的排泄增多都可導(dǎo)致低尿酸血癥的發(fā)生，當(dāng)血清尿酸濃度低于2 mg/dL（120 mmol/L）稱之為低尿酸血癥。尿酸的合成減少主要見于由藥物或者肝臟疾病導(dǎo)致的獲得性黃嘌呤氧化酶缺乏，少見于尿酸合成或分解代謝異常的遺傳性疾病。尿酸的排泄增多則見于原發(fā)性的腎小管功能受損和繼發(fā)于其他疾病的尿酸排泄過多，原發(fā)性腎小管功能受損主要見于腎性低尿酸血癥（RHUC），是一種常染色體遺傳性疾病。繼發(fā)性尿酸排泄過多可見于范可尼綜合征，抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征，某些藥物應(yīng)用如苯溴馬隆等[3]。

2 低尿酸血癥的病因

2.1 尿酸的合成減少

2.1.1 導(dǎo)致嘌呤代謝紊亂的遺傳性疾病 遺傳性黃嘌呤尿癥（HX）是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，目前為止大約發(fā)現(xiàn)了150例黃嘌呤尿癥患者[4]，Ⅰ型遺傳性黃嘌呤尿癥是由黃嘌呤氧化還原酶的遺傳缺陷引起的，其特征是血液和尿液中尿酸的濃度非常低，尿黃嘌呤的濃度很高，容易導(dǎo)致尿路結(jié)石癥。Ⅱ型遺傳性黃嘌呤尿癥是由于黃嘌呤氧化酶和醛氧化酶均缺乏，其臨床表現(xiàn)與Ⅰ型遺傳性黃嘌呤尿癥相似，臨床上可用別嘌呤醇負(fù)荷實驗可用來鑒別。近來有學(xué)者提出還有一種為鉬輔因子缺乏癥造成，其特征在于缺乏亞硫酸鹽氧化酶以及黃嘌呤氧化還原酶和醛氧化酶活性[4]。

嘌呤核苷磷酸化酶缺乏癥是由嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）基因突變產(chǎn)生的常染色體隱性疾病，患者表現(xiàn)為肌苷向次黃嘌呤轉(zhuǎn)化不充分而產(chǎn)生的低尿酸血癥，同時PNP基因突變會導(dǎo)致廣泛的酶活性喪失，導(dǎo)致嚴(yán)重的T細(xì)胞缺乏和可變的B細(xì)胞缺乏，臨床上表現(xiàn)為嚴(yán)重的免疫缺陷狀態(tài)，反復(fù)感染以及神經(jīng)系統(tǒng)受累[5]，約有30%患者患有自身免疫性疾病[6]，例如特發(fā)性血小板減少性紫癜，自身免疫性溶血性貧血或系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

2.1.2 繼發(fā)性尿酸合成減少 減少尿酸合成的藥物：①黃嘌呤氧化酶抑制劑：如別嘌呤醇，非布司他等，可通過抑制黃嘌呤氧化，減少尿酸合成，使血尿酸濃度降低，臨床上用來治療高尿酸血癥和痛風(fēng)。②尿酸氧化酶類藥物：尿酸酶是嘌呤代謝途徑中的一種氧化酶，負(fù)責(zé)尿酸氧化降解的酶促反應(yīng)，可以讓尿酸快速氧化變成尿囊酸，尿囊酸不再被腎小管吸收而排出體外。尿酸氧化酶類藥物是目前治療難治性痛風(fēng)的熱點藥物[7]。

2.2 尿酸的排泄增多

2.2.1 腎性低尿酸血癥 尿酸大部分通過腎臟排泄，在近端小管內(nèi)可吸收90%～95%的過濾后尿酸[8]，這一過程中離不開尿酸轉(zhuǎn)運體，尿酸轉(zhuǎn)運體是由參與尿酸轉(zhuǎn)運的蛋白構(gòu)成[9]，與腎性低尿酸血癥（RHUC）發(fā)病相關(guān)的轉(zhuǎn)運蛋白為轉(zhuǎn)運蛋白GLUT9和轉(zhuǎn)運蛋白URAT1，RHUC表現(xiàn)為近端小管尿酸重吸收受損，其血尿酸水平小于2 mg/dL（120 mmol/L），同時尿酸排泄分?jǐn)?shù)（FEUA）大于10%。FEUA是尿中排泄的尿酸占經(jīng)腎小球濾過的尿酸的百分比，健康人FEUA為2%～10%，當(dāng)合成障礙性低尿酸血癥時，F(xiàn)EUA正?；蚪档?。當(dāng)腎小管功能受損，腎小管對尿酸重吸收障礙和（或）分泌亢進(jìn)，F(xiàn)EUA會增高，如腎性低尿酸血癥。目前腎性低尿酸血癥分為兩種類型，Ⅰ型為SLC22A12基因突變造成轉(zhuǎn)運蛋白URAT1功能喪失，Ⅱ型為SLC2A9基因突變引起轉(zhuǎn)運蛋白GLUT9功能障礙[10]。

Ⅰ型腎性低尿酸血癥（RHUCI）是大多數(shù)RHUC病例的原因。轉(zhuǎn)運蛋白URAT1主要表達(dá)于近端小管上皮細(xì)胞刷狀緣膜，負(fù)責(zé)腎小管管腔與上皮細(xì)胞中的尿酸轉(zhuǎn)運，迄今為止，有來自世界各地的150多名RHUC患者被檢測出31種SLC22A12基因突變[11]，主要表現(xiàn)為p.W258X突變和p.R90H突變[12]，Sakiyama M等[13]的研究表明，rs121907892（W258X）和rs121907896（R90H）這兩種變異體顯著降低了高尿酸血癥的風(fēng)險，其中純合突變更容易導(dǎo)致尿路結(jié)石，急性腎衰等并發(fā)癥，URAT1突變純合子患者的典型表現(xiàn)為血尿酸濃度＜1.0 mg/dL（59.5 mmol/L）以及FEUA增加（一般為40%～90%）。

Ⅱ型腎性低尿酸血癥（RHUCII）是由轉(zhuǎn)運蛋白GLUT9功能障礙引起。GLUT9為一種高容量尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白，是調(diào)節(jié)血清尿酸平衡的關(guān)鍵介質(zhì)[14]，GLUT9分為兩型，即GLUT9L和GLUT9S，在人類腎臟中，GLUT9L表達(dá)于近端小管基底膜上，GLUT9S表達(dá)于集合管的頂端膜上，與URAT1一起作用于UA的腎臟重吸收。雖然尿酸從腎小管腔進(jìn)入細(xì)胞是由URAT1和GLUT9S介導(dǎo)的，但GLUT9L是基底外側(cè)膜上唯一的主要尿酸鹽外排轉(zhuǎn)運蛋白，截止到目前，RHUCII病例數(shù)較少，但致病性高于RHUCI，在RHUCI中，URAT1功能的喪失會產(chǎn)生部分UA吸收缺陷（UA排泄率為40%～90%）。相比之下，RHUCII中GLUT9的功能喪失會通過完全阻止UA外排，阻止所有尖端轉(zhuǎn)運蛋白（包括URAT1）吸收UA，從而導(dǎo)致總的UA重吸收缺陷，表現(xiàn)為UA水平＜1.0 mg/dL，接近于0，而FEUA升高至100%～150%[13]。

2.2.2 范可尼綜合征 范可尼綜合征（FS）是一種以近端腎小管功能缺陷導(dǎo)致糖、蛋白質(zhì)、磷酸鹽、氨基酸、電解質(zhì)等多種物質(zhì)重吸收障礙為特征的臨床疾病癥候群[15]。該病的病因復(fù)雜，可分為原發(fā)性與繼發(fā)性，由于近端腎小管功能缺陷，容易導(dǎo)致尿酸鹽的重吸收受損，故患有該綜合征的患者也?；加械湍蛩嵫Y[6]。

2.2.3 藥物 促進(jìn)尿酸排泄增加的常見代表藥物有苯溴馬隆，是近曲腎小管URAT1和GLUT9的有效抑制劑。高尿酸血癥患者口服苯溴馬隆后其血尿酸濃度能迅速下降，腎臟尿酸排泄率增加300%，長期治療可使血尿酸濃度降低25%～60%[7]，另一種藥物丙磺舒與苯溴馬隆機制相似，但其療效較苯溴馬隆弱。除此之外還有許多藥物影響腎小管尿酸轉(zhuǎn)運，如血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑氯沙坦，降脂藥非諾貝特，大劑量的水楊酸，通過抑制轉(zhuǎn)運蛋白URAT1，增強尿酸排泄從而降低尿酸的血清濃度，這些藥物有時會導(dǎo)致低尿酸血癥的發(fā)生。

2.2.4 抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征 抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征（SIAD）是指在沒有腎臟或內(nèi)分泌功能障礙的情況下，由于精氨酸加壓素（AVP）不受血漿滲透壓的調(diào)節(jié)而分泌異常增多導(dǎo)致的體內(nèi)水潴留、稀釋性低鈉血癥的臨床綜合征。由于尿酸重吸收受損，許多SIAD患者都伴有低尿酸血癥，低尿酸血癥和尿酸排泄分?jǐn)?shù)升高是SIAD獨特的表現(xiàn)，在排除了其他可能的低鈉血癥原因后，低尿酸血癥和尿酸排泄分?jǐn)?shù)升高的存在可提示SIAD[16]。

2.3 其他

2.3.1 糖尿病 盡管胰島素抵抗和代謝綜合征是高尿酸血癥的已知原因，但有研究觀察到長期存在的糖尿病患者患有低尿酸血癥[6]。近來我國也有一項大規(guī)模人群調(diào)查發(fā)現(xiàn)高血糖組低尿酸血癥的患病率較血糖正常組高[17]，有學(xué)者認(rèn)為這是由增多的尿糖引起，其導(dǎo)致腎小球濾過率的增加并因此增加了尿酸鹽的清除率[7]。

2.3.2 獲得性免疫缺陷綜合征 獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者出現(xiàn)低尿酸血癥較為常見。Maesaka等人在對96名患有AIDS的患者研究中發(fā)現(xiàn)21名患者（22%）發(fā)生了低尿酸血癥，AIDS造成的急慢性腎臟病以及抗病毒治療導(dǎo)致的慢性炎癥，代謝紊亂均是低尿酸血癥發(fā)生的高危因素。

2.3.3 惡性腫瘤 惡性腫瘤如非霍奇金淋巴瘤，早在之前有研究發(fā)現(xiàn)可能會伴有顯著的低尿酸血癥，并且是由于尿酸重吸收缺陷導(dǎo)致。近來韓國一項研究關(guān)于426名低尿酸血癥的患者[18]，其中能夠找到尿酸降低原因的患者為198例，惡性腫瘤占了86例，腫瘤患者絕大多數(shù)處于消瘦狀態(tài)，應(yīng)用抗腫瘤藥治療引起的營養(yǎng)不足和/或腎小管損傷，均是導(dǎo)致低尿酸血癥的可能原因。

3 低尿酸血癥的臨床表現(xiàn)

低尿酸血癥患者通常臨床癥狀較少，都是在常規(guī)體檢中偶然發(fā)現(xiàn)低尿酸血癥。目前越來越多的研究表明較低的尿酸水平會導(dǎo)致機體多種病理生理狀況，從而影響到身體各個系統(tǒng)。

3.1 泌尿系統(tǒng)

3.1.1 急性腎損傷 腎性低尿酸血癥易誘發(fā)運動相關(guān)的急性腎損傷（EIAKI）。AKI最常發(fā)生在劇烈運動后，如短跑（長跑不易誘發(fā)）。出現(xiàn)的癥狀通常是劇烈的腹痛和惡心，常發(fā)生在運動后6～12 h內(nèi)。注意要與橫紋肌溶解綜合征，腎前性AKI相鑒別[19]，在急性腎衰期，許多患者血尿酸水平正常，而后在腎功能恢復(fù)過程中，尿酸水平逐漸降低，出現(xiàn)低尿酸血癥，如Wang C等[20]報告了1例35歲青年男子由于SLC2A9基因發(fā)生純合突變導(dǎo)致的腎性低尿酸血癥，該患者入院時血尿酸正常，經(jīng)過治療后肌酐，尿素氮恢復(fù)至正常，但尿酸降低至只有18 μmol/L，而且計算FEUA明顯升高為200%。

3.1.2 尿路結(jié)石 目前研究認(rèn)為低尿酸血癥患者容易并發(fā)尿路結(jié)石。由于尿中尿酸鹽排泄增加，導(dǎo)致尿酸晶體形成，易引起尿酸結(jié)石，曾有研究發(fā)現(xiàn)可通過堿化尿液治療腎性低尿酸血癥患者的尿酸性結(jié)石，堿化患者尿液開始3個月后，尿石癥和與尿石癥有關(guān)的癥狀均可消失。

3.1.3 慢性腎衰竭 反復(fù)的AKI發(fā)作會導(dǎo)致RHUC患者發(fā)生慢性腎臟疾病。反復(fù)腎損傷可引起腎臟慢性結(jié)構(gòu)改變，如小葉間動脈內(nèi)膜增厚，管腔減小，腎小管間質(zhì)損傷。此外，近來日本的一項大規(guī)模橫斷面人群研究表明，低尿酸血癥的男性面臨腎功能降低的風(fēng)險更高，與非低尿酸血癥的男性相比，低尿酸血癥的男性患腎臟疾病的風(fēng)險高9倍[21]。

3.2 神經(jīng)系統(tǒng) 無論是Ⅰ型腎性低尿酸血癥患者還是Ⅱ型腎性低尿酸血癥患者都易產(chǎn)生運動誘發(fā)的急性腎損傷（EIAKI）。腦后部可逆性腦病綜合征（PRES）是其一種少見的并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為頭痛、視覺障礙、意識障礙、癲癇發(fā)作及CT和MRI的可逆性特征改變，常常合并高血壓。有研究表明血清尿酸水平與神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間呈U型關(guān)系（無論血清尿酸水平低還是高，風(fēng)險都會增加）[22]，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)低尿酸血癥患者具有更高的認(rèn)知功能惡化風(fēng)險和癡呆患病率，尿酸可能在阿爾茨海默氏病和帕金森氏癡呆癥中發(fā)揮神經(jīng)保護作用，低尿酸血癥是疾病進(jìn)展較快的危險因素。長期低尿酸血癥的患者，他們的神經(jīng)系統(tǒng)是否會受到影響值得進(jìn)一步探討。

3.3 心血管系統(tǒng) 近來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血尿酸水平≤4.00 mg/dl，可能增加心血管疾病風(fēng)險，如急性心肌梗死、心衰、冠心病等[23]。同時有研究證明低血尿酸水平和心血管疾病之間的關(guān)聯(lián)呈U型，表明較低的血清尿酸水平與較高的心血管疾病死亡率有關(guān)[24]。

4 治 療

低尿酸血癥的患者，常表現(xiàn)與正常人無異，這類患者一般不需要特殊治療，在平時生活中應(yīng)注意定期復(fù)查血尿酸水平，避免劇烈運動。若是表現(xiàn)出有相關(guān)并發(fā)癥，如常見的EIAKI及尿路結(jié)石，則需要正規(guī)治療，如EIAKI患者有時腎衰較為嚴(yán)重，需要進(jìn)行血液透析治療，對于尿路結(jié)石的患者，治療上建議患者多喝水預(yù)防，同時堿化尿液也有很好的治療效果。

綜上所述，引起低尿酸血癥的病因繁多，其導(dǎo)致的機體各種病理生理變化也值得討論，在臨床上應(yīng)當(dāng)注意尿酸這一特殊代謝產(chǎn)物，從而利于我們進(jìn)行準(zhǔn)確的診斷，并且根據(jù)疾病的病因，可以進(jìn)行具體的治療，預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥的出現(xiàn)。