血糖波動(dòng)與糖尿病腎病的相關(guān)性研究（綜述）

孫 平 王 旭 王智明

國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)預(yù)測(cè)，到2035年，全球?qū)⒂薪?億人患有糖尿病（DM），10%以上的成年人都會(huì)被影響[1]，糖尿病已經(jīng)是21世紀(jì)最重要的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一。糖尿病腎病（DKD）是糖尿病重要的慢性并發(fā)癥之一，在糖尿病患者中發(fā)生率為20%～40%，主要病變包括腎小球細(xì)胞硬化、腎盂腎炎、尿蛋白、腎乳頭壞死等，也是導(dǎo)致終末期腎病（ESRD）的主要原因[2]。DKD的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，迄今為止尚未完全闡明，涉及糖、脂代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)改變、遺傳易感性等多個(gè)環(huán)節(jié)，參與該病理過(guò)程的相關(guān)因素包括RAS系統(tǒng)激活、氧化應(yīng)激與活性氧的產(chǎn)生、炎癥反應(yīng)等，與年齡、性別、病程、吸煙、高血壓、血尿酸等其他因素均有一定相關(guān)性。隨著血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的廣泛應(yīng)用，血糖波動(dòng)對(duì)DKD的影響也逐漸受到關(guān)注。本文將圍繞血糖波動(dòng)與DKD的相關(guān)性展開(kāi)綜述。

1 西醫(yī)對(duì)血糖波動(dòng)的認(rèn)識(shí)

1.1 血糖波動(dòng)的概念 血糖波動(dòng)性（glycemic fluctuation）又稱(chēng)血糖漂移性、血糖變異性，是指血糖在其高峰和低谷之間變化的不穩(wěn)定情況，不僅包括短期血糖波動(dòng)，即日間血糖波動(dòng)和日內(nèi)血糖波動(dòng)，也包括長(zhǎng)期血糖波動(dòng)，即HbA1c波動(dòng)性。正常人血糖在多種因素的調(diào)控下血糖波動(dòng)幅度較小，為2～3 mmol/L，頻次為5次/天。DKD患者胰島功能受損，病情逐步加重，其波動(dòng)范圍會(huì)不斷擴(kuò)大[3]。

1.2 血糖波動(dòng)的評(píng)價(jià)參數(shù) 監(jiān)測(cè)血糖波動(dòng)的方式有2種，動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)（CGM）和自我血糖監(jiān)測(cè)（SMBG），CGM能夠提供血糖波動(dòng)的實(shí)時(shí)準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)。SMBG通過(guò)7～8次/日血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果，能夠較為準(zhǔn)確地估計(jì)患者的日內(nèi)血糖波動(dòng)。

1.3 影響血糖波動(dòng)的因素 DM患者中，導(dǎo)致血糖出現(xiàn)波動(dòng)的主要因素包括胰島β細(xì)胞功能減退、飲食、藥物和睡眠等。

1.3.1 胰島β細(xì)胞功能減退 DM患者自身β細(xì)胞功能減退甚至衰竭，導(dǎo)致體內(nèi)胰島素水平分泌不足，無(wú)法正常調(diào)節(jié)血糖，產(chǎn)生波動(dòng)性血糖。發(fā)展至后期，β細(xì)胞功能越差，血糖波動(dòng)幅度越大。

1.3.2 飲食 高碳水化合食物的攝入及食物過(guò)多攝入都會(huì)導(dǎo)致DM患者餐后血糖迅速升高，引起血糖波動(dòng)。

1.3.3 藥物 胰島素促泌劑或胰島素的使用會(huì)增加患者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致血糖波動(dòng)，所以降糖藥物所致低血糖也是引起血糖波動(dòng)的一大因素。

1.3.4 睡眠障礙 睡眠障礙使DM患者FBG、2hPG、HbA1c升高，引起血糖波動(dòng)，關(guān)注DM患者的睡眠質(zhì)量具有臨床意義[4]。胰島素分泌缺陷是導(dǎo)致DM伴睡眠障礙患者血糖波動(dòng)的可能原因，血糖波動(dòng)幅度增大會(huì)損害胰島β細(xì)胞功能[5]。

1.3.5 其他 缺乏運(yùn)動(dòng)或運(yùn)動(dòng)過(guò)量、情緒多變、治療不積極、吸煙酗酒、感染等多種因素都會(huì)增加患者的血糖波動(dòng)，餐后治療高血糖的藥物使用量不足也會(huì)導(dǎo)致血糖波動(dòng)。

2 中醫(yī)學(xué)對(duì)血糖波動(dòng)的認(rèn)識(shí)和論治

中醫(yī)學(xué)對(duì)血糖波動(dòng)的認(rèn)識(shí)正在不斷研究更新中，劉椏等[6]認(rèn)為血糖波動(dòng)應(yīng)從“脾胰同源”論治，提出血糖波動(dòng)的基本病理為胰脾腎虧虛，致氣化失司，升清降濁功能失常，日久成瘀，致氣機(jī)阻滯加重，升清降濁功能形成惡性循環(huán)，使血糖波動(dòng)幅度更大。高陽(yáng)等[7]認(rèn)為血糖波動(dòng)的主要病機(jī)是情志失調(diào)，肝脾疏泄失常，飲食不節(jié)，肝脾運(yùn)化失司，提出疏肝脾之氣、滋肝脾之陰、泄肝脾之熱的治療原則。陸源源[8]從肝論治糖尿病，疾病早期，氣機(jī)逆亂致津液疏泄失常，郁久化火，灼傷津液，后期致濁瘀互結(jié)，導(dǎo)致消渴變證叢生，其中氣機(jī)逆亂引起的血糖波動(dòng)，是形成濁瘀加速變證的重要環(huán)節(jié)。

中醫(yī)學(xué)在傳統(tǒng)降糖藥物的基礎(chǔ)上辨證論治，減少血糖波動(dòng)的發(fā)生。徐雋斐等[9]自擬健脾清化方（黨參、黃芪、山藥、黃精、黃連、黃芩、衛(wèi)矛、葛根等），能有效減少血糖波動(dòng)，改善胰島細(xì)胞早時(shí)相分泌。張海生等[10]臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：大柴胡湯能明顯降低胰島素強(qiáng)化治療的初發(fā)肝胃郁熱型T2DM患者血糖，并能改善血糖波動(dòng)。具有益氣養(yǎng)陰活血功能的丹蛭降糖膠囊能夠明顯升高糖尿病血糖波動(dòng)狀態(tài)下的大鼠的血清SOD活力和空腹血清胰島素（FINS），以及致胰島明顯增大和增多。

3 血糖波動(dòng)與糖尿病腎病

3.1 血糖波動(dòng)與糖尿病腎病的相關(guān)性 動(dòng)物研究表明，在高糖、高脂和腹腔注射STZ誘導(dǎo)的大鼠DM模型中，交替注射胰島素以及葡萄糖導(dǎo)致的血糖波動(dòng)能夠顯著引起動(dòng)物的腎損傷[11]。JIN S等[12]研究結(jié)果顯示，較高的Glu-SD可增加T2DM患者尿白蛋白/肌酐≥0.3的風(fēng)險(xiǎn)。Gorst C等[13]在一項(xiàng)共納入6項(xiàng)研究的meta分析的研究中發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病患者中，血糖波動(dòng)性與冠狀動(dòng)脈微循環(huán)、視網(wǎng)膜病變及腎臟病變均具有相關(guān)性。即使HbA1c控制較理想的2型糖尿病患者，在血壓正常的情況下，血糖波動(dòng)及糖尿病病程是糖尿病腎病的重要危險(xiǎn)因素，對(duì)糖尿病腎病微量白蛋白也有一定影響，可促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展[14]。血糖波動(dòng)使大鼠腎小球體積增大，纖維化更為明顯，IV型膠原（CollagenIV，COLⅣ）的表達(dá)量增加，均提示血糖波動(dòng)對(duì)糖尿病大鼠的腎損害更嚴(yán)重。

3.2 血糖波動(dòng)影響糖尿病腎病的機(jī)制

3.2.1 氧化應(yīng)激 血糖波動(dòng)對(duì)糖尿病微血管危險(xiǎn)性的影響可能超過(guò)血糖絕對(duì)水平的影響，血糖波動(dòng)可以增強(qiáng)蛋白激酶C活性，激活氧化應(yīng)激反應(yīng)，激活Ca2+通道，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞、腎系膜細(xì)胞、視網(wǎng)膜血管細(xì)胞的凋亡，從而導(dǎo)致血管慢性病變的發(fā)展。波動(dòng)性高血糖能引發(fā)腎臟氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低腎臟氧自由基清除劑超氧化物歧化酶（SOD）活性，增加脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛（MDA）含量。通過(guò)激活JNK，增加腎小管上皮細(xì)胞Nox4表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

3.2.2 血管內(nèi)皮損傷 近年來(lái)有研究報(bào)道，過(guò)度的血糖波動(dòng)可使腎小管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[15]。Riya M P等[16]通過(guò)健康人和2型糖尿病患者行正常胰島素高糖鉗夾試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：與單純高血糖相比，波動(dòng)性血糖可以增加氧化應(yīng)激，對(duì)內(nèi)皮功能具有更顯著的影響。

3.2.3 炎癥反應(yīng)激活 張莉等[17]根據(jù)平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）情況對(duì)90例DKD患者隨機(jī)分組，發(fā)現(xiàn)兩組患者血超敏C反應(yīng)蛋白（Hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等炎癥指標(biāo)及肝腎功能指標(biāo)水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，得出結(jié)論血糖波動(dòng)幅度過(guò)大會(huì)促進(jìn)DKD患者機(jī)體炎癥狀態(tài)，損害患者肝腎功能。劉君英等[18]通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)可加重T2DM早期腎損傷，其可能與炎癥因子的釋放有關(guān)。孫曉蘭等[19]通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)炎癥損傷和氧化應(yīng)激損傷程度直接影響DKD患者的UACR、24 hUMA水平，是疾病發(fā)生發(fā)展的重要決定因素，對(duì)DKD患者進(jìn)行早期炎癥及氧化應(yīng)激干預(yù)有望延緩甚至抑制病情進(jìn)展。

3.2.4 胰島β細(xì)胞功能缺陷和胰島素抵抗 研究發(fā)現(xiàn)波動(dòng)性高血糖狀態(tài)下胰島B細(xì)胞的凋亡數(shù)量明顯多于持續(xù)性高血糖組。血糖大幅度波動(dòng)可以導(dǎo)致大鼠機(jī)體分泌胰島素功能障礙及胰島素敏感性下降，出現(xiàn)IR。

4 小結(jié)與展望

血糖波動(dòng)會(huì)加速DKD的發(fā)生和進(jìn)展，臨床上不僅需要對(duì)患者血糖水平進(jìn)行控制，還應(yīng)緊密監(jiān)測(cè)血糖波動(dòng)性，降低血糖波動(dòng)幅度，保持血糖平穩(wěn)，選擇更加合適的治療方法，從而平穩(wěn)降低血糖，以避免或延緩DKD并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，提高患者生存質(zhì)量，改善其預(yù)后。