銀屑病腸道菌群中西醫(yī)研究進(jìn)展

徐婉瑩，郭菲，劉紅霞

1.新疆醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830000；2.新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830000

銀屑病是主要由遺傳和環(huán)境因素影響的免疫介導(dǎo)的炎性、系統(tǒng)性疾病[1]。腸道菌群紊亂可通過人體腸-腦軸、腸-皮膚軸等參與炎癥、過敏性皮膚疾病及癌癥等的發(fā)病，也可引發(fā)人體局部及其他系統(tǒng)性慢性炎性的反應(yīng)。其中腸-皮膚軸為銀屑病腸道菌群研究提供了依據(jù)，調(diào)節(jié)銀屑病患者的腸道菌群在治療銀屑病中也有重要作用[2]。通過中醫(yī)辨證用藥改善腸道菌群紊亂出現(xiàn)的癥狀，以探索中藥對(duì)于銀屑病腸道菌群的調(diào)節(jié)機(jī)制。

1 關(guān)于腸道菌群

腸道菌群由多種腸道菌群共同組成，可分為三大部分：①生理性細(xì)菌為專性厭氧腸道細(xì)菌，具有提供腸道營養(yǎng)及調(diào)節(jié)人體免疫的作用，屬腸道優(yōu)勢生理性菌群；②共存致病菌以腸道需要供氧的病原菌為主，腸道微生態(tài)平衡時(shí)對(duì)人體無害，在特殊條件下對(duì)人體有害，屬腸道非優(yōu)勢菌群；③病原菌很少有機(jī)會(huì)進(jìn)行定植，其數(shù)量超出正常微生態(tài)水平時(shí)，可能直接引起人體的病變。腸道微生態(tài)系統(tǒng)不僅與宿主有重要關(guān)系，且與自然環(huán)境及遺傳密切相關(guān)，這與銀屑病發(fā)病因素有很大相似之處。

2 腸道菌群與銀屑病

2.1 腸道菌群與銀屑病免疫相關(guān)性

腸道菌群調(diào)控人體的免疫系統(tǒng)是通過影響人體70%的調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞和免疫球蛋白，主要作用是通過影響幼稚期T淋巴細(xì)胞向調(diào)節(jié)性銀屑病T淋巴細(xì)胞或Th17 譜系等炎性效應(yīng)細(xì)胞分化過程，改變免疫耐受和炎性反應(yīng)之間的平衡[3]。有報(bào)道，與未經(jīng)益生菌處理的對(duì)照組銀屑病小鼠模型相比，經(jīng)益生菌處理的試驗(yàn)組銀屑病小鼠模型表現(xiàn)出較為輕度的紅斑、鱗屑及表皮增厚[4]。

銀屑病的免疫學(xué)致病反應(yīng)機(jī)制主要以T 淋巴細(xì)胞和以樹突狀細(xì)胞為代表的免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子的異常激活，其中CD4+T 淋巴細(xì)胞主要聚集在腸道，并與銀屑病的發(fā)病及其病情的變化密切相關(guān)[5]。

2.2 腸-皮軸及腸-腦-皮軸作用機(jī)制

由于腸道與皮膚之間存在密切雙向微生態(tài)聯(lián)系，因此越來越多的研究將人體腸道內(nèi)微生態(tài)平衡與皮膚穩(wěn)態(tài)相聯(lián)系[6-7]。研究發(fā)現(xiàn)，在人體腸道紊亂情況下，菌群及其代謝的炎性遞質(zhì)可直接進(jìn)入血液，破壞皮膚的穩(wěn)態(tài)[8]。有報(bào)道，當(dāng)大量腸道微生物移位時(shí)，機(jī)體內(nèi)源性感染則進(jìn)一步加重，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能失調(diào)，同時(shí)產(chǎn)生葡萄球菌、鏈球菌、白念珠菌及皮膚內(nèi)的糠秕孢子菌代謝產(chǎn)物等，被作為一種抗原通過人類白細(xì)胞DR 抗原直接傳遞于T 細(xì)胞，并激活T 細(xì)胞移入表皮，快速釋放炎性遞質(zhì)和表皮生長因子，從而使皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞快速生長增殖和皮膚斑塊形成[9]。腸-皮膚軸的主要發(fā)病機(jī)理即由此而來。

腸道菌群可通過腸-腦軸使腸道與大腦進(jìn)行溝通，如腸道代謝物、炎性因子等信號(hào)通過迷走神經(jīng)直接進(jìn)入中樞神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，并對(duì)情緒、認(rèn)知及行為方式產(chǎn)生系統(tǒng)性影響[10]；同時(shí)，腸道微生物可通過影響系統(tǒng)性炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)、血糖、脂質(zhì)含量、情緒等影響皮膚病[11]。這表明，腸道、大腦、皮膚三者可同時(shí)通過血液循環(huán)、免疫、內(nèi)分泌及神經(jīng)等系統(tǒng)進(jìn)行雙向連接[12]，此雙向關(guān)聯(lián)又被稱作腸道-大腦-皮膚軸（“腸-腦-皮軸”）。

2.3 銀屑病患者腸道菌群變化

Scher 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，與健康組相比，銀屑病患者腸道菌群多樣性降低，呈現(xiàn)普拉梭菌群數(shù)量增加和類大腸桿菌數(shù)量減少。普拉梭菌屬是消化道最常見微生物之一，通過形成丁酸鹽抑制和促進(jìn)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的外周活化，增加其細(xì)胞亞群的密度和數(shù)量，抑制CD4+T、CD8+T 淋巴細(xì)胞活性，對(duì)維持結(jié)腸黏膜屏障的動(dòng)態(tài)平衡發(fā)揮重要作用[14]。根據(jù)在納入研究的銀屑病患者中檢測到的腸道菌群平均值及中位數(shù)，在屬水平上可描述出“銀屑病核心微生物群”。將銀屑病腸道微生物與人類微生物組項(xiàng)目中提取的300 多名健康個(gè)體的數(shù)據(jù)比較并進(jìn)行主成分分析，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者擬桿菌屬數(shù)量減少及阿克曼黏細(xì)菌、雙歧桿菌數(shù)量增加[15]。阿克曼黏細(xì)菌降解黏蛋白，釋放可被周圍非黏液降解細(xì)菌利用的短鏈脂肪酸等代謝物，而短鏈脂肪酸是腸上皮細(xì)胞的直接能量來源，在維持腸道正常代謝功能中可發(fā)揮重要作用[16]。

3 基于腸道菌群開展銀屑病中醫(yī)研究的理論依據(jù)

3.1 肺與大腸相表里

《靈樞·本輸》有“肺合大腸，大腸者，傳道之府”。肺主氣，司宣發(fā)肅降；大腸主津液傳導(dǎo)，參與調(diào)節(jié)津液運(yùn)行、水谷傳導(dǎo)、潤燥相濟(jì)等。為維持臟腑功能正常運(yùn)行，需通過氣機(jī)升降調(diào)節(jié)，若腑氣不通，糟粕不運(yùn)，肺失宣肅，濁氣熏蒸，則肌膚不得精氣濡養(yǎng)，可見皮膚晦黯或易生瘡癢[17]?！端貑枴た日撈酚小捌っ?，肺之合也，皮毛先受邪氣，邪氣以從其合也”，說明肺輸精氣于皮膚，皮毛才能固密而衛(wèi)外堅(jiān)強(qiáng)，否則皮毛枯槁，衛(wèi)外易受邪侵。有學(xué)者從肺論治皮膚病獲得滿意療效[18]?；诜闻c大腸相表里及肺合皮毛，有必要開展“肺-皮膚-大腸系統(tǒng)”的相關(guān)研究。

3.2 脾為生濕之源

《靈樞·本神》有“脾氣虛則……五臟不安”，脾氣虛則運(yùn)化不利，水谷精微不能濡養(yǎng)臟腑，出現(xiàn)臟腑功能受損，氣機(jī)失調(diào)，產(chǎn)生內(nèi)熱、痰濕等，同時(shí)熱邪、濕邪為皮膚病的主要病邪。脾為生濕之源，胃為成溫之藪，且脾胃為人體運(yùn)化樞紐，因此在防治皮膚病中有重要性。腸道菌群失調(diào)可致內(nèi)毒素增加，損傷人體腸道的屏障，而內(nèi)毒素釋放的活性物質(zhì)又直接導(dǎo)致人體出現(xiàn)一系列腸道異常的癥狀，如嚴(yán)重腹瀉、便秘等[19-21]，這些腸道異常癥狀被認(rèn)為是現(xiàn)代中醫(yī)“脾虛證”的一種典型癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，脾虛泄瀉患者與健康人的腸道菌群存在顯著差異[22]，因此腸道菌群紊亂可能是脾虛泄瀉證的重要細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制之一[23]。

4 中藥對(duì)銀屑病腸道菌群影響

研究顯示，四君子湯、補(bǔ)脾益氣方、參苓白術(shù)散等健脾復(fù)方可有效增加試驗(yàn)組小鼠腸道厭氧菌群數(shù)量，降低需氧菌數(shù)量，調(diào)節(jié)紊亂菌群環(huán)境[24-25]。其原因主要是補(bǔ)脾益氣類中藥所含大量苷類、糖類及多種微量元素可促進(jìn)益生菌生長，恢復(fù)小鼠腸道正常的菌群[26]。一項(xiàng)對(duì)臨床尋常型銀屑病數(shù)據(jù)分析表明，有44.41%的患者為脾虛濕盛證[27]。由此，健脾祛濕法治療銀屑病得到中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)支持。

綜合上述研究，可推測腸道對(duì)中藥的代謝和吸收功能應(yīng)是中藥發(fā)揮作用的重要因素，提示中藥對(duì)腸道菌群影響可起到?jīng)Q定性治療作用。

5 展望

目前，基于腸道菌群探索人類疾病已成為我國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。腸道菌群與銀屑病的局部及系統(tǒng)性炎癥的早期發(fā)生、發(fā)展過程關(guān)系密切。銀屑病患者易出現(xiàn)伴發(fā)的代謝紊亂綜合征和自身免疫性疾病，可能與銀屑病本身的系統(tǒng)性炎癥本質(zhì)和其免疫功能紊亂有一定關(guān)系。

一些研究從分子生物學(xué)角度闡釋了腸道菌群參與銀屑病的炎性、免疫性反應(yīng)相互作用反應(yīng)機(jī)制，“腸-皮軸”“腸-腦-皮軸”等理論能更好闡述調(diào)節(jié)銀屑病腸道穩(wěn)態(tài)重要性。從調(diào)整腸道菌群角度深入探索，為中藥治療銀屑病腸道菌群提供了理論依據(jù)。當(dāng)然，目前關(guān)于中藥調(diào)節(jié)銀屑病腸道菌群具體機(jī)制研究甚少，今后應(yīng)采用腸道癥狀與中醫(yī)證型相結(jié)合的模型，利用生物學(xué)技術(shù)，通過多靶點(diǎn)、多途徑研究不同中醫(yī)證候?qū)?yīng)的中藥對(duì)腸道菌群的影響，以提高中醫(yī)療效。