哺乳動物纖毛/鞭毛內運輸在精子形成中的作用及機制研究進展

葛婷婷，袁露，徐文華，鄭英

綜 述

哺乳動物纖毛/鞭毛內運輸在精子形成中的作用及機制研究進展

葛婷婷，袁露，徐文華，鄭英

揚州大學醫(yī)學院組織學與胚胎學教研室，江蘇省非編碼RNA基礎與臨床轉化重點實驗室，揚州 225009

纖毛/鞭毛是真核生物細胞表面伸出的進化保守的細胞器，獨特的位置和特性使它們在細胞運動和信號傳遞等生命過程發(fā)揮重要作用。哺乳動物纖毛/鞭毛的組裝和維持都依賴纖毛/鞭毛內運輸(intraflagellar transport, IFT)。IFT是由IFT復合體A和復合體B在驅動蛋白或馬達蛋白驅動下的雙向運輸系統(tǒng)。該過程可將貨物蛋白在胞體的合成位點與纖毛/鞭毛尖端的裝配位點之間進行運輸。鞭毛是哺乳動物精子產生動力的特異性細胞器，其完整性對精子正常功能至關重要。近年來研究表明，IFT在哺乳動物精子鞭毛形成和雄性生殖能力方面必不可少。本文對參與IFT的蛋白在精子鞭毛形成中的作用和機制進行了綜述，以探討其在男性不育癥中的發(fā)病機制，為不育癥的診斷和治療提供理論基礎。

纖毛/鞭毛內運輸；精子形成；雄性不育

真核生物的纖毛/鞭毛是進化上保守的、細胞表面伸出的細胞器，獨特的位置和特性使其在運動和信號傳導等過程中發(fā)揮作用。纖毛/鞭毛的組裝和維持依賴于纖毛/鞭毛內運輸(intraflagellar transport, IFT)，即纖毛/鞭毛基部和頂端之間多組分運輸的雙向運輸系統(tǒng)[1]。衣藻()中IFT缺陷導致鞭毛組裝異常，致使細胞出現(xiàn)鞭毛縮短、畸形或缺失；由于纖毛廣泛分布于哺乳動物全身各組織器官，纖毛裝配缺陷可出現(xiàn)多器官病變，統(tǒng)稱為纖毛病(Ciliopathies)，如呼吸道疾病、視網膜變性、肝腎多囊性改變、骨骼系統(tǒng)發(fā)育異常、神經系統(tǒng)異常、智力障礙、肥胖和男性不育等[2]。男性不育癥大多與精子發(fā)生調控基因的異常表達有關，動物模型和基因篩選研究已經證實遺傳因素是精子發(fā)生障礙的常見原因。盡管有許多研究強調了IFT與纖毛/鞭毛形成之間的關系，但IFT在哺乳動物精子鞭毛形成中的調控作用鮮有研究報道，IFT缺陷引起人類男性不育的臨床案例更是報道極少。本文主要介紹了IFT復合體中的不同亞基，如IFT25、IFT27、IFT74、IFT81、IFT88、IFT20、IFT172、IFT140、IFT144和IFT139等在小鼠()精子發(fā)生及人類男性生殖中的研究進展，它們作為影響男性生殖的潛在遺傳因子通過IFT機制調控精子發(fā)生，對精子形成和其運動活性至關重要。

1 IFT參與精子鞭毛結構的形成

在哺乳動物精子發(fā)生過程中，精原細胞通過極其復雜的分化過程發(fā)育為成熟精子，涉及數千個基因，這些基因的正常表達是維持哺乳動物雄性生育能力的基礎。精子發(fā)生始于生殖干細胞形成的精原細胞，精原細胞經有絲分裂后形成精母細胞，后者經過兩次減數分裂后演變?yōu)閱伪扼w圓形精子細胞。最后，圓形精子細胞經過復雜的形態(tài)變化形成蝌蚪狀的精子。精子形成過程包括：細胞核濃縮和蛋白轉型；高爾基復合體囊泡覆蓋精子細胞核頂部，形成頂體；中心粒遷移到細胞核的尾側，遠端中心粒是鞭毛的成核結構，其微管延伸形成鞭毛[3]；線粒體聚集在鞭毛起始處形成線粒體鞘；多余胞質形成殘余體后丟失。精子形成過程中會出現(xiàn)一種獨特的精子領結構，其出現(xiàn)在精子形成早期，消失于精子變長及核濃縮將近結束時，參與核濃縮、核延伸，并通過精子領內運輸(intramanchette transport, IMT)輸送精子尾部發(fā)育所需蛋白。軸絲是精子鞭毛的一個核心結構，由9組外周雙聯(lián)微管和2根中央微管(“9+2”結構)組成，每組外周雙聯(lián)微管伸出2個由動力蛋白組成的短臂，稱為動力蛋白臂，分別為內動力蛋白臂(inner dynein arm, IDA)和外動力蛋白臂(out dynein arm, ODA)[4]。中央鞘向外周雙聯(lián)微管發(fā)出絲狀結構，稱放射輻，將外周微管和中央微管連接起來(圖1)。

精子尾部的發(fā)育涉及IMT和IFT兩種轉運機制，它們都通過微管軌道和運動蛋白來運輸貨物蛋白。精子尾部發(fā)育所需蛋白通過IMT儲存和輸送到基底體區(qū)域，后由IFT運輸到發(fā)育中的精子尾部，參與軸絲組裝。IFT是通過復合體A (IFT-A)和復合體B (IFT-B)在驅動蛋白或馬達蛋白的作用下調控鞭毛組裝的雙向運輸系統(tǒng)。IFT-A由IFT43、IFT121、IFT122、IFT139、IFT140和IFT144等6個亞單位組成；IFT-B由16個亞單位組成，其中核心復合體又分為核心復合體1 (IFT22、IFT25、IFT27、IFT74、IFT81)和核心復合體2 (IFT46、IFT52、IFT56、IFT70、IFT88)，外周亞基包括IFT20、IFT38、IFT54、IFT57、IFT80和IFT172-[1](圖2)。驅動蛋白承擔復合體B的順向運輸，將鞭毛組裝與維持所需的前體蛋白和信號分子由胞體運往鞭毛頂端的裝配位點。鞭毛通過末端微管不斷的拆卸來維持平衡，馬達蛋白介導復合體A及相關周轉產物從軸絲末端向胞體運送，稱之為逆向運輸，其運輸的貨物還包括復合體B上一些已經完成使命的蛋白質[5](圖1)。IFT復合體在精子發(fā)生過程中充當銜接子，介導貨物蛋白和馬達之間的結合，還在鞭毛和體細胞之間傳導信號，IFT亞基的突變通常會導致鞭毛縮短或完全消失，順向或逆向運輸缺陷通常引起鞭毛末端腫脹。

圖1 纖毛/鞭毛的形成過程及精子去細胞膜軸絲橫斷面模式圖

A：精子去細胞膜軸絲橫斷面模式圖；B：纖毛/鞭毛的形成及鞭毛內運輸主要步驟示意圖。

圖2 IFT復合體整體結構示意圖

2 IFT-B復合體調控精子鞭毛發(fā)生

IFT-B復合體由10個核心亞基和6個外周亞基組成。目前已有研究表明，和突變會引起小鼠精子發(fā)生中鞭毛組裝和維持出現(xiàn)不同程度的缺陷，進而影響雄性小鼠生育能力。

2.1 IFT25通過多種途徑調控精子發(fā)生

IFT25蛋白在小鼠睪丸中高表達，定位于精子細胞中心粒和鞭毛，是IFT蛋白的典型分布部位。小鼠出生后第12天，睪丸組織中IFT25蛋白開始表達，在第24天表達上調，即精子發(fā)生的最后階段。IFT25缺失的生殖細胞在形成長形精子細胞時，由于細胞核形狀改變而開始出現(xiàn)異常[6]。

IFT25在體細胞和雄性生殖細胞的纖毛/鞭毛發(fā)育中起著不同的作用?；蚯贸龑е露喾N異常表型，這些表型與位于初級纖毛的Hedgehog信號通路被破壞有關，但纖毛生成不受影響[7]。在生殖細胞特異性缺失IFT25的小鼠模型中，所有小鼠都存活到成年，但精子鞭毛結構破壞，精子數量急劇減少，精子的運動性完全消失，且雄性不育。光鏡和掃描電鏡分析發(fā)現(xiàn)，一些精子鞭毛有分支、鞭毛厚度異常和尖端腫脹。透射電鏡觀察到鞭毛內存在空泡，尾部有囊泡聚集，“9+2”軸絲結構異常，外周致密纖維(outer dense fibers, ODF)和纖維鞘(fibrous sheath, FS)排列紊亂[6]。這可能是因為IFT25蛋白的缺乏破壞了精子細胞中的IFT，貨物蛋白無法運輸并整合到鞭毛中。雖然IFT25是IFT-B組分，IFT-B成分破壞通常會因為順行運輸受阻而導致鞭毛過短，但條件性敲除基因的雄性小鼠精子鞭毛尖端腫脹提示IFT25也可能參與逆行運輸。

值得注意的是，敲除小鼠精子細胞中FS形成破壞[6]。FS是一種獨特的細胞骨架結構，圍繞著軸絲和ODF。它由兩個縱列組成，通過緊密排列的圓周肋連接，在整個精子形成過程中從遠端到近端組裝。FS是信號通路中的蛋白質支架，可參于調節(jié)精子成熟、運動、獲能、超活化和頂體反應，也是糖酵解通路中為精子超活化運動提供能量的酶的支架[8]。FS僅存在于精子細胞中，且IFT25在體細胞纖毛組裝中非必需，精子細胞缺失IFT25會引起FS結構破壞，推測IFT25可能在FS的形成和維持中發(fā)揮獨特作用。此外，一些精子中丟失“9+2”核心軸絲成分，這種成分只存在于活動鞭毛中，是調節(jié)運動的關鍵結構，其丟失可能是條件性敲除精子無運動活性的重要原因。

IFT25包含一個半乳糖結合樣結構域，該結構域在其他蛋白質中可結合各種配體，如碳水化合物、磷脂和核酸等。研究表明，IFT25/Hsp16.2過表達可激活Hsp90，并通過PI3k-Akt信號通路穩(wěn)定脂筏[9]。脂筏是專門的膜微域，在包括精子在內的許多細胞質膜上充當信號平臺[10]。精子脂筏在cAMP合成的信號上游發(fā)揮作用，是精子激活鈣依賴性途徑所必需的[11]，然而突變小鼠的精子脂筏被破壞，提示IFT25也可能負責將某些離子通道運輸到精子鞭毛。

2.2 IFT27通過調控IFT-B蛋白運輸參與鞭毛組裝

IFT27與IFT88、IFT81、IFT74、IFT72、IFT52、IFT46構成IFT-B的核心復合體[12]。在小鼠出生后的第20天，IFT27蛋白在睪丸組織中首次檢測到，其表達水平在第24天顯著增加，直至第42天一直保持較高水平。IFT27分布于精母細胞和圓形精子細胞胞質及發(fā)育中的鞭毛。生殖細胞特異性基因敲除小鼠不育，僅2%的精子具有運動能力，附睪尾腔內精子呈現(xiàn)多種形態(tài)異常，如圓頭、短且彎曲的尾部、精子鞭毛厚度不一、鞭毛末端腫脹，及頭尾分離。超微結構觀察顯示，在IFT27缺失的小鼠附睪精子中發(fā)現(xiàn)斷裂的“9+2”軸絲核心結構、斷裂的軸絲微管、扭曲的膜、錯位和缺失的微管、異常的FS和線粒體鞘等多種異常表型[13]。

與IFT25相似，IFT27雖然不是體細胞纖毛形成所必須，但對小鼠精子發(fā)生和生殖能力都必不可少。IFT27與IFT25之間存在直接的相互作用，兩者通過許多共同的機制調控精子形成。在敲除小鼠中，IFT27幾乎不存在；相反，IFT25仍然存在于敲除小鼠中，這表明細胞和組織中的IFT27存在與否取決于IFT25。基因敲除小鼠不僅表現(xiàn)出與基因敲除小鼠相似的表型，而且具有IFT25缺失特有的表型，如精子脂筏被破壞、鞭毛出現(xiàn)分支[13]。因此推測，IFT25可能在IFT27之外還發(fā)揮其他的作用：其一，可能調節(jié)精子中的脂筏狀態(tài)；其二，IFT25可能攜帶IFT25/IFT27未運輸的其他貨物蛋白。分別檢測與兩種基因敲除小鼠中其他IFT蛋白表達水平發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠中IFT20和IFT81表達均下調。與相似，IFT81在條件性敲除小鼠內表達下調，但IFT20表達未受影響。和對睪丸內IFT20表達的不同影響，可能是5和敲除小鼠兩者表型存在差異的原因之一。

IFT27還參與其他多種蛋白質相互作用，CEP19- RABL2B-IFT通路是調控纖毛組裝的分子機制之一。CEP19被中心粒CEP350/FOP復合體招募到纖毛基底部，RABL2B通過其固有的核苷酸交換活性和GTP結合，激活的RABL2B被CEP19特異性捕獲引入纖毛。然后，RABL2B通過IFT74/81異二聚體與IFT-B結合，從而啟動IFT-B的纖毛進入。RABL2在GTP結合狀態(tài)下通過IFT74/81異二聚體與IFT-B復合體相互作用，這種相互作用在精子鞭毛運動缺陷的雄性不育小鼠中被破壞[14]。此外，IFT27被認為是一個功能連接體，協(xié)助IFT-B和BBSome這兩個多蛋白復合體之間的纖毛蛋白轉運[15]。

2.3 IFT74調控核心軸絲和纖維鞘的組裝

IFT74分布于小鼠體內含有纖毛細胞的器官，如腦、肺和腎，在睪丸中高表達。小鼠出生后第12天首次在睪丸組織中檢測到IFT74蛋白，第20天蛋白表達量顯著上升。在雄性小鼠生殖細胞中，IFT74定位于精母細胞、圓形精子細胞囊泡以及長形精子細胞的頂體、中心體和發(fā)育中的尾部。敲除雄性小鼠不能生育，精子細胞數減少，活力降低，僅有少量發(fā)育成熟的精子，且形態(tài)異常，如圓頭或其他畸形頭、短尾、軸絲和微管呈多種異常形態(tài)；敲除小鼠精子頂體形成過程未觀察到異常，可見IFT74雖定位在頂體，但不是調控頂體形成的關鍵因素[16]。

IFT74是IFT-B復合體的核心組分，在精子形成過程中對其他IFT的穩(wěn)定和功能有重要影響，IFT-B復合體組分如IFT27、IFT57、IFT81、IFT88和IFT140蛋白表達量在突變雄性小鼠體內都顯著降低。而IFT-B復合體的另外兩個組分IFT20和IFT25蛋白表達水平無明顯變化，這兩者位于IFT-B核心亞復合體之外，它們的功能可能不同于其他的IFT蛋白。

在IFT-B蛋白的核心亞群中，IFT25/27、IFT88/ 52/46和IFT81/74/72可以相互作用[12,17,18]。IFT74和IFT81通過中心和C端螺旋結構域的直接相互作用穩(wěn)定IFT-B復合體，IFT74氨基末端和β-微管蛋白的高酸性羧基末端相互作用，使得IFT81氨基端與β-微管蛋白的親和力增強了18倍[12]。結合敲除小鼠精子超微結構，推測IFT74的主要功能之一是在精子細胞軸絲形成過程中轉運β-微管蛋白使其參與微管組裝。IFT74也可以作為調節(jié)因子，通過控制IFT亞基進入鞭毛的頻率和逆行速度，調節(jié)軸絲和微管裝配來參與精子鞭毛的形成[19]。

IFT74在小鼠精子形成過程中的重要作用可能是通過調控核心軸絲和纖維鞘的組裝來實現(xiàn)的?；蚯贸缶永w維鞘蛋白AKAP4的表達模式發(fā)生了變化。在野生型小鼠中，AKAP4 (110 kDa)是主要形式，且pro-AKAP4 (84 kDa)表達水平明顯低于AKAP4，pro-AKAP4通過IFT由胞質運輸到纖維鞘裝配位點，經加工后，AKAP4進入纖維鞘。然而在敲除小鼠中，pro-AKAP4成為主要存在形式[16]。缺失導致pro-AKAP4不能被輸送到纖維鞘的組裝位置，也沒有被加工為AKAP4。

2.4 IFT81與IFT74共同調節(jié)IFT的穩(wěn)定性

IFT81作為IFT74的結合伴侶，在小鼠睪丸中的表達階段性增加，在出生后第8天首次檢測到，第16天時蛋白質表達顯著增加，此后精子發(fā)生期間IFT81表達水平保持穩(wěn)定。與IFT74的分布不同，IFT81均勻分布在粗線期精母細胞和圓形精子細胞胞質，以及長形精子尾部。生殖細胞特異性敲除小鼠精子數量減少、活力降低且精子鞭毛短小畸形，無生育能力。進一步研究發(fā)現(xiàn)IFT81的缺失擾亂了精子發(fā)生進程，出現(xiàn)精子頭部異常、尾部微管丟失、ODF和線粒體鞘排列紊亂等異常，阻礙了鞭毛的裝配和延長[20]。精子數量的減少表明IFT81不僅參與鞭毛形成，對生殖細胞的存活同樣不可或缺。

與條件性敲除基因相似，其他幾種IFT組分如IFT20、IFT25、IFT27、IFT57、IFT74和IFT88，在IFT81突變小鼠中表達下調，此外作為纖維鞘主要加工形式的AKAP4水平也顯著降低[16,20]。小鼠和兩種條件性敲除后表現(xiàn)出相似表型，表明這兩種相互作用的蛋白彼此間不能代償，IFT81與IFT74一起充當IFT-B復合體的核心成分，共同運輸精子尾部發(fā)育所需的微管蛋白和纖維鞘前體參與精子發(fā)生，并調節(jié)其穩(wěn)定性。

2.5 IFT88調控纖維鞘的組裝

與其他組織相比，IFT88在小鼠睪丸組織中呈現(xiàn)高水平表達。組織學分析發(fā)現(xiàn)，其首先出現(xiàn)在II-III期粗線期精母細胞的頭部和尾部，并在VIII期精母細胞中高表達，此后蛋白表達量隨著精子細胞發(fā)育成熟逐漸降低。與IFT20相同，IFT88也是存在于高爾基體中的IFT-B順行蛋白[21]，協(xié)助頂體和中心體正確及時地靶向運輸貨物，調控精子尾部發(fā)育。突變小鼠產生的精子較野生型小鼠少350倍，幾乎無運動活性，精子短或無鞭毛。短鞭毛極少有正常排列的軸絲，異位微管和ODF聚集在一起，并積聚組裝失敗的纖維鞘蛋白[22]。

缺失導致鞭毛軸絲及附屬成分裝配出現(xiàn)異常，F(xiàn)S尤為明顯，精子尾部FS由兩個連接到軸絲雙聯(lián)微管的縱向柱狀蛋白和圍繞軸絲的橫向蛋白組成，在缺陷的突變體中，縱向柱狀蛋白形成失敗，或者不能與軸絲上的雙聯(lián)微管連接。部分精子細胞中參與運輸但未被組裝的鞭毛前體聚集，引起鞭毛末端異常腫脹[23]。此外，鞭毛腫脹的末端含有大量堆積的FS前體蛋白，提示蛋白能有效運輸到鞭毛末端，但未能成功組裝到鞭毛軸絲。

IFT88蛋白不存在成熟精子細胞中。免疫熒光染色未能在附睪尾精子中檢測IFT88的陽性信號，類似的分子還有IFT20、IFT57和IFT140等。在精子形成過程中，IFT需要替換在鞭毛末端發(fā)生轉換的軸絲成分，并將轉化產物移出鞭毛，同時還在鞭毛和胞體之間運送信號蛋白、受體蛋白等膜成分。哺乳動物成熟精子不同于發(fā)育中的精子細胞，它幾乎沒有細胞質，沒有蛋白質的合成，所以成熟精子可能不需要IFT介導的蛋白質周轉，但不排除由其他小分子而非IFT介導的蛋白質運輸。

2.6 IFT20調控鞭毛形成并參與細胞自噬

IFT20是最小的IFT蛋白，在腦、肺、腎臟、肝、脾和睪丸等不同的組織中表達。小鼠出生后的第16天首次在睪丸組織中檢測到IFT20蛋白，在第30天和第42天表達量顯著增加，此時生殖細胞在第一波精子發(fā)生中進入凝結/伸長階段。在生殖細胞中，IFT20分布于晚期精母細胞高爾基體、圓形精子細胞頂體以及長形精子細胞鞭毛[21]。在活細胞內，熒光標記的IFT20是高度動態(tài)的，在高爾基復合體和鞭毛之間沿著微管移動，將鞭毛膜蛋白從高爾基復合體運送到鞭毛?；蚯贸墒古咛ブ滤?，表明IFT20對小鼠發(fā)育是必需的[24]。生殖細胞特異性敲除小鼠中，6周齡突變雄性小鼠有37.5%不育，成年后均不育。在條件性敲除小鼠中，很少有生殖細胞完成精子發(fā)生，且附睪尾腔精子數量顯著減少。突變小鼠精子細胞數量和活力明顯降低，還有圓形腫脹的頭部、短小扭曲的精子尾等多種異常形態(tài)。掃描電鏡發(fā)現(xiàn)精子中胞質小泡增多、纖維樣結構、線粒體異常堆積、成熟溶酶體減少，這表明在IFT20缺失情況下，用以鞭毛組裝的成分不能順利進入精子尾部，無法到達裝配位點[25]。進一步研究發(fā)現(xiàn)在精子形成過程中，IFT20不僅通過IFT機制參與鞭毛形成，還參與調節(jié)自噬，它與自噬核心蛋白ATG16L相互作用，協(xié)助調節(jié)清除多余細胞質成分所需的正常自噬過程[26]。

ODF2和SPAG16L (一種軸狀中央裝置蛋白)的表達量未受到缺失的影響，但這兩種精子鞭毛蛋白最終卻未能成功組裝到精子尾部[25]。IFT20還可與GMAP210、CCDC41、SPATA1、SPEF2、BLOC-1、SPAG17等其他蛋白相互作用。IFT20分布在高爾基體，GMAP210蛋白作為膜受體將IFT20錨定在高爾基復合體，協(xié)助IFT20將鞭毛裝配所必需的蛋白由高爾基復合體運輸到精子尾部。GMAP210丟失將導致精子細胞頂體和線粒體鞘發(fā)育異常，IFT20蛋白表達和定位也將受到影響，但它不是鞭毛形成所必需的[21]。CCDC41是參與早期鞭毛形成的母中心粒成分，協(xié)助母中心粒募集來自高爾基復合體的IFT20，調控鞭毛裝配所需蛋白質的分選和運輸[27]。SPATA1定位于頂體，是精子頭部形成的重要因素之一，作為IFT20的相互作用蛋白，為IFT20在頂體區(qū)域提供一個?？课稽c[28]。此外，鈣離子是衣藻和哺乳動物纖毛裝配和拆卸的關鍵調節(jié)因子，鈣濃度過高，將影響IFT逆向運輸；鈣離子缺失將導致IFT20在鞭毛末端堆積。鈣介導的蛋白質磷酸化可以通過調節(jié)IFT亞基–驅動蛋白的相互作用，來調控IFT進出鞭毛和在鞭毛內的運輸速率[29]。

2.7 IFT172通過IMT機制調控精子發(fā)生

IFT172是最大的IFT亞基，小鼠翻譯兩種主要蛋白：全長170 kDa的IFT172可以在睪丸和體細胞中表達，130 kDa的IFT172只存在于生殖細胞中。生殖細胞特異性IFT172是完成精子發(fā)生所必需的，分布在長形精子細胞的精子領中，含量豐富。小鼠出生后第12天首次檢測到130 kDa的IFT172，此時生殖細胞開始進入減數分裂階段。IFT172參與雄性生殖細胞的發(fā)育，雖然生殖細胞條件性敲除基因阻礙了正常精子發(fā)生，但仍有40%小鼠具有生育能力。附睪尾精子數顯著減少，大多形態(tài)異常且活力下降[30]。

IFT172僅分布于長形精子的精子領，可能通過調控IMT過程參與精子發(fā)生。精子領是精子形成中獨特的必需結構，通過IMT機制在精子頭部塑形和運輸精子鞭毛發(fā)育所需蛋白方面發(fā)揮作用[31]。一些暫存在精子領中的貨物蛋白通過IMT機制運輸到作為成核位點的中心體后，通過IFT運輸到發(fā)育中的精子鞭毛[32]。鑒于缺失的精子頭部形態(tài)異常，精子領形態(tài)變長，貨物蛋白ODF2和AKAP4在附睪精子中的信號顯著減弱，中心體缺失或受到破壞，部分“9+2”軸絲結構紊亂甚至缺失，部分精子尾內出現(xiàn)空泡，據此推測IFT172是精子鞭毛附屬結構的關鍵調節(jié)因子，直接或間接參與中心體的分裂與遷移，“9+2”核心軸絲結構缺陷和運動能力減弱可能是由附屬結構破壞引起。此外，IFT25和IFT57在突變小鼠中表達顯著下調，表明IFT172也能調節(jié)雄性生殖細胞中的其他IFT蛋白成分[30]。IFT172是一種膜相互作用蛋白，含有7個β-螺旋槳的WD結構域和α-螺線管的四肽重復序列(tetrapeptide repeat sequence, TPR)，與COP具有相似的結構域結構，具有作為膜變形蛋白的潛力，能夠將膜重塑為小囊泡，IFT172兩種不同的構象可以被脂質調控，IFT57可以減弱IFT172與膜兩者間的結合能力，表明IFT172在IFT中具有多種功能[33]。

3 IFT-A復合體調控精子鞭毛發(fā)生

IFT-A復合體由6個亞單位組成：IFT121、IFT122、IFT139/TTC21、IFT140、IFT43和IFT144/ WDR19。其中，IFT-122/140/144是IFT-A的核心亞復合體，IFT43/121/139是其外周亞復合體。相比于IFT-B，目前對IFT-A的了解相對較少，主要原因之一是后者的亞單位比大多數IFT-B亞單位大。其中IFT140、IFT144、IFT139在人類男性不育相關的病例中已有報道，下文介紹了這3種蛋白與雄性小鼠和人類男性精子發(fā)生的關系。

3.1 IFT140通過介導其他IFT相關蛋白的運輸參與鞭毛形成

人基因在睪丸、一些內分泌組織(例如垂體、甲狀腺、腎上腺)和中樞神經組織(例如小腦、尾狀、海馬)中均有高水平的RNA表達，IFT140蛋白位于細胞纖毛基體和中心體。定位在染色體16p13.3，有40個外顯子。IFT140蛋白由1462個氨基酸組成，包含5個WD重復卷曲螺旋序列和9個TPR結構域。據報道，突變和人類纖毛病有關，在錐蟲()和衣藻體內，缺陷會導致短鞭毛的形成[34,35]。

通過對一名因嚴重少弱畸精子癥而患有原發(fā)性不育癥的患者進行高通量全外顯子組測序，確定該患者編碼IFT140蛋白的基因存在兩個點突變：c.1837G>A和c.4247G>A，患者的哥哥是雜合子攜帶者(c.4247G>A)，和配偶自然生育一個健康的孩子。這兩種突變分別來自父親和母親，這也表明該家系的變異和表型的共分離符合常染色體隱性遺傳，這是首例被報道的突變引起人類不育的病例。與健康成年男性相比，患者精子頭部形態(tài)異常，頂體與細胞核分離，細胞核形態(tài)不規(guī)則，尾部短且局部膨大，精子尾部線粒體分布異常。IFT140蛋白分布在正常精子頸段和中段，在患者精子中完全缺失[36]。

生殖細胞特異性敲除小鼠附睪尾僅有極少精子，其中只有10%的畸形精子具有運動性，活力明顯弱于正常精子[37]。突變小鼠精子頭部形態(tài)異常，鞭毛短而腫脹，形狀扭曲。凸起的鞭毛末端是逆行運輸缺陷的典型表型[38]，推測可能是缺陷而缺乏驅動逆行運輸的IFT-馬達動力蛋白，導致精子鞭毛組裝的中間產物的堆積。透射電鏡發(fā)現(xiàn)，突變小鼠的附睪精子出現(xiàn)了紊亂排列的軸絲微管、分布錯誤的ODF、FS和線粒體，被破壞的“9+2”微管結構和異常的染色質，睪丸精子也觀察到和附睪精子相似的異常[37]。此外，敲除小鼠附睪內觀察到多種未降解的殘存細胞質成分，這表明IFT140可能與精子發(fā)生過程中的自噬過程有關。IFT140存在于正常精子細胞的精子領中，表明該蛋白可能參與IMT過程。人類不育患者和突變小鼠的精子細胞中IFT140丟失可能影響IMT過程，貨物蛋白不能被輸送到基底部進行IFT過程，因此精子發(fā)生被破壞[36]。

突變小鼠生精功能障礙、精子形態(tài)異常和精子活力缺陷，最終導致雄性不育，這些觀察結果與人類不育患者的臨床表現(xiàn)相一致。人類與小鼠具有同源性，突變表型基本相同，因而可以推測IFT140在哺乳動物精子發(fā)生過程中發(fā)揮著關鍵作用。

3.2 IFT144/WDR19突變引起精子鞭毛微管結構紊亂

編碼一個由1342個氨基酸組成的IFT144蛋白，是IFT-A核心亞復合體的組成成分。該蛋白含有6個WD40重復序列、3個TPR重復序列、1個COG5290結構域和1個雙鋅帶結構域(double zinc ribbon, DZR)。目前，有研究報道1例男性不育患者具有純合錯義突變：c.A3811G，光鏡下患者精子呈短尾、卷尾或無鞭毛等異常形態(tài)，僅13.5%的精子形態(tài)正常，鞭毛運動性完全消失。電鏡超微結構觀察發(fā)現(xiàn)精子軸絲排列紊亂、“9+2”微管結構被破壞、存在空泡和殘余胞質成分。免疫熒光顯示在健康對照組中，IFT144沿著精子細胞頸部和鞭毛的軸絲呈點狀分布，表達量非常豐富，然而在突變患者精子中，IFT144異常聚集在頭部和頸部[39]。

生物信息學分析表明，IFT140和IFT88與IFT144之間存在相互作用。在正常精子細胞中，IFT140分布于精子頭部和鞭毛，IFT88位于精子領和鞭毛。突變患者中，IFT140異常聚集在精子頭部和頸部，IFT88異常定位于精子頸。與IFT88相比，突變患者IFT140的表達水平和定位差異更為顯著，這表明IFT144與IFT140之間存在更為緊密的相互作用。此外，SPAG6定位于精子鞭毛，是“9+2”軸絲中央裝置的一個組成部分，對尾部結構完整性和鞭毛的運動具有重要作用[40]，然而該成分在患者精子細胞中完全丟失[39]。因此，缺陷可能會導致其他精子成分異常表達，尤其是IFT成分，從而導致微管結構的破壞和紊亂。

以往研究發(fā)現(xiàn)，人類基因突變可導致多種涉及纖毛的組織和器官的病變，例如視網膜色素變性、腎結核、顱骨外胚層發(fā)育不良、窒息性胸廓發(fā)育不良和先天性肝內膽管囊性擴張癥等。前文提及的純合突變患者僅表現(xiàn)為由弱畸精子癥引起的不育，與以往報道中由突變導致的多發(fā)性異常綜合征相比，該患者精子鞭毛異常是一種較溫和的遺傳缺陷。結合上強等位基因和弱等位基因對軸絲結構的不同影響[41]，推測可能因為疾病表型受基因變異類型和位置影響，該患者錯義突變發(fā)生在C末端的DZR結構域，由于該結構域是的最后一個結構域，因此對蛋白質的結構和功能影響較小。其次，精子鞭毛的形成與體細胞纖毛的形成不完全一致[42]。

3.3 IFT139/TTC21A突變引起精子頭尾連接異常

精子鞭毛多發(fā)性形態(tài)異常(multiple morpholo-gical abnormalities of the sperm flagella, MMAF)是一種遺傳缺陷導致的畸形精子癥。MMAF有很強的遺傳異質性，迄今為止，僅60%MMAF的致病基因已知，仍存在許多與人類MMAF疾病相關的未知基因。為了研究MMAF的未知遺傳因素，Liu等[43]對65名患有原發(fā)性不育癥的漢族男性進行全外顯子測序和生物信息學分析，結果發(fā)現(xiàn)有3例患者具有雙等位基因突變。第一例患者為剪接供體位點純合突變：c.716t1G>A，該突變使內含子6中下游隱性剪接位點替代了正常的剪接供體位點，使翻譯提前終止；第二例患者為雙等位基因突變：c.2329C>T，c.341A>G；第三例患者為純合錯義突變：c.2563del。上存在TPR結構域，這是一個由34個氨基酸組成的重復序列，通常串行排列，通過形成特殊空間結構，介導蛋白質相互作用。TPR結構域常存在于IFT蛋白中，對纖毛/鞭毛的功能十分重要，三例患者的突變位點都位于TPR保守位點區(qū)域[43]。

編碼的IFT139蛋白特異性定位于前細線期精母細胞、粗線期精母細胞、圓形精子細胞和長形精子細胞。IFT139參與精子鞭毛正常組裝，在鞭毛彎曲與搏動中發(fā)揮著重要作用。臨床常規(guī)精液分析顯示，突變的男性患者精子運動能力弱，無進行性運動，但是精液量和精子濃度無明顯差異。3例突變患者幾乎沒有正常形態(tài)的精子，以頭尾連接異常和鞭毛過短最為常見。透射電鏡下，精子頸部和尾部存在殘余細胞質成分和散亂無序的軸絲成分。動物實驗顯示，與野生型小鼠相比，基因移碼突變的雄性小鼠mRNA相對表達水平顯著降低了26%。野生型和雜合子突變小鼠沒有明顯的生殖表型差異，但78%的純合突變雄性小鼠不能生育[43]。

精子的頸段由小頭(capitulum)、節(jié)柱(segmented column)和近端中心粒組成，在核凝聚時小頭與核后端相接觸，起連接作用，節(jié)柱的前端包圍近端中心粒，節(jié)柱末端與中段的ODF相連。中心粒是節(jié)柱和軸絲的組織中心，精子尾部的微管由此長出并延伸，從而使精子尾部延長。ODF圍繞軸絲，與精子尾部的彈性回縮有關。線粒體成螺旋狀包繞在ODF外形成中段結構，在線粒體鞘末端有一層致密的板狀結構，稱為環(huán)。對突變小鼠睪丸和附睪尾腔的精子形態(tài)學分析發(fā)現(xiàn)，圓形精子細胞在變形早期沒有明顯異常，但在核凝聚和后期伸長階段，精子頸段形成或維持失敗，頸部節(jié)柱和環(huán)分散，沒有線粒體的包圍和環(huán)的重新定位使中段形成失敗，進一步導致頭尾連接異常。除此之外，明顯可見鞭毛內軸絲存在多種異常形態(tài)，例如外周微管排列紊亂、中央微管對丟失、動力蛋白臂丟失和異常腫脹，這些超微結構特征和光鏡下觀察到的精子頭尾連接異常相吻合，從人類不育患者和小鼠模型的研究結果可以得出，基因缺陷可導致生精功能障礙從而引起不育[43]。

是的同源物，兩者編碼的氨基酸序列相似性約為50%，并且有11個相似的TPR結構域[44]。TTC21B在各種組織中普遍存在，其突變與各種纖毛病有關，例如局灶節(jié)段性腎小球硬化、Joubert綜合征、Bardet-Bied1綜合征、NPHP和ADT，但未見與男性不育相關的報道[45,46]。然而，TTC21A在睪丸組織中特異性高表達。TTC21B信號可以在生精小管細胞和睪丸間質細胞中被檢測到，TTC21A特異性分布在前細線期精母細胞、粗線期精母細胞、圓形精子細胞和長形精子細胞中[43]，TTC21A和TTC21B的差異表達更有力地說明TTC21A在男性精子發(fā)生中具有特異性功能。

4 結語與展望

本文綜述了部分通過IFT機制調控精子發(fā)生的IFT蛋白，其基因敲除小鼠有許多共同的表型：精子數量與活力明顯下降，精子細胞形態(tài)多種異常，超微結構排列紊亂甚至丟失，生育能力減弱甚至完全不育，表明IFT蛋白對雄性小鼠精子發(fā)生和生育能力至關重要，相似的表型提示它們在精子發(fā)生中以不同方式發(fā)揮著相似的作用。隨著對精子發(fā)生基因調控機制的深入研究，遺傳變異在男性不育病因診斷中的價值越來越受到重視，人類男性和小鼠雄性的()、()和()相似的突變表型表明，小鼠模型為研究IFT在人類男性生殖中的作用，以及為男性不育的基因診斷和靶向治療提供了實驗基礎和理論依據。

IFT復合體由22個亞基組成，本文對其中10個成員在哺乳動物精子發(fā)生中的作用進行了介紹，其余12個IFT成員調控機制還有待進一步研究。自IFT被發(fā)現(xiàn)以來，人們對其進行的大量研究豐富了對IFT的認知，但對IFT復合體的整體結構和各個亞單位的具體功能仍然所知甚少。IFT僅是一個用以運輸蛋白質的傳送帶，還是更加復雜的系統(tǒng)？在精子發(fā)生階段，IFT蛋白間通過何種方式相互結合發(fā)揮作用，具有相似功能的IFT蛋白之間能否代償，IFT蛋白靶向運輸貨物的機制等尚待進一步研究。

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Role and mechanism of intraflagellar transport in mammalian spermiogenesis

Tingting Ge, Lu Yuan, Wenhua Xu, Ying Zheng

Eukaryotic cilia and flagella are evolutionarily conserved organelles that protrude from the cell surface. The unique location and properties of cilia allow them to function in vital processes such as motility and signaling. Ciliary assembly and maintenance rely on intraflagellar transport (IFT). Bidirectional movement of IFT particles composed of IFT-A and IFT-B complexes is powered by kinesin-2 and dynein-2 motors. IFT delivers building blocks between their site of synthesis in the cell body and the ciliary assembly site at the tip of the cilium. The integrity of the flagellum, a specialized organelle of mammalian sperm to generate the motility, is critical for normal sperm function. Recent findings suggest that IFT is indispensable for sperm flagellum formation and male fertility in mice and human. In this review, we summarize the role and mechanisms of IFT proteins during enflagellation in spermiogenesis, thereby discussing the pathological mechanisms of male infertility and providing theoretical basis for the diagnosis and treatment of male infertility.

intraflagellar transport; spermiogenesis;male infertility

2021-06-10;

2021-08-29

國家自然科學基金項目(編號：82071696)，江蘇省高校自然科學研究重大項目(編號：20KJA310002)和揚州大學研究生科研創(chuàng)新計劃項目(編號：XKYCX20_35)資助[Supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 82071696), Natural Science Foundation of Jiangsu Province (No. 20KJA310002), and the Postgraduate Scientific Research Innovation Program of Yangzhou University (No. XKYCX20_35)]

葛婷婷，在讀碩士研究生，專業(yè)方向：生殖醫(yī)學。E-mail: 1499356709@qq.com

鄭英，教授，博士生導師，研究方向：生殖醫(yī)學。E-mail: yzzkl@163.com

10.16288/j.yczz.21-206

2021/10/15 18:21:21

URI: https://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20211014.1711.002.html

(責任編委: 劉默芳)