可能的類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋血管周圍強(qiáng)化癥1例☆

侯曉燦 唐舒錦 譚雙全 曾進(jìn)勝李娟 甘楚 盛文利 范玉華

類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋血管周圍強(qiáng)化癥 （chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS）是一類可治療、腦干受累為主的臨床及影像學(xué)綜合征。其主要特點(diǎn)如下：顱腦MRI呈腦橋和小腦為中心的點(diǎn)狀增強(qiáng)，組織活檢示血管周圍CD3+T細(xì)胞為主的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，對(duì)皮質(zhì)類固醇治療敏感[1]。類似的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病的分類及機(jī)制不明，CLIPPERS是否可作為獨(dú)立疾病尚無(wú)定論，因缺乏診斷標(biāo)志物，很可能存在更多未報(bào)告的CLIPPERS病例。本文報(bào)告1例可能的CLIPPERS病例，以期提高對(duì)CLIPPERS的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者，男，66歲，因“反復(fù)頭部不自主抖動(dòng) 2年，頭暈半年”于2020年6月4日入院。入院2年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭部不自主抖動(dòng)，未予治療。半年前出現(xiàn)頭暈，呈持續(xù)性昏沉感，上午明顯，活動(dòng)后加重，休息后緩解。伴天旋地轉(zhuǎn)、視物重影、走路漂浮感，時(shí)有惡心、嘔吐；后伴耳鳴，夜間休息時(shí)明顯。后于1月8日、3月27日再發(fā)2次頭暈，性質(zhì)同前，伴惡心、嘔吐、行走不穩(wěn)、飲水嗆咳，分別至我院及外院就診，均診為“腦梗死”，予抗血小板、降脂治療后頭暈可稍改善。5月初頭部不自主抖動(dòng)頻率及幅度較前加重，口服“撲米酮“未見改善。5月27日再次至外院就診，診為“肌張力障礙震顫、腦梗死恢復(fù)期”，予多巴絲肼片、抗血小板、降脂治療后無(wú)明顯改善，伴視物重影、言語(yǔ)含糊、飲水嗆咳、行走不穩(wěn)，為進(jìn)一步就診來我院。既往史：發(fā)現(xiàn)血糖偏高1年 （具體不詳），未服用降糖藥物；40余年前曾患“肺結(jié)核”，已愈。婚姻史、個(gè)人史、家族史無(wú)特殊。

神經(jīng)系統(tǒng)查體：計(jì)算力差，左面部（鼻翼左側(cè)）可疑痛覺過敏，右側(cè)鼻唇溝淺，有飲水嗆咳，咽反射存在。步基稍寬，右側(cè)肢體輕癱，雙側(cè)輪替試驗(yàn)笨拙，指鼻和跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征陽(yáng)性，頭部可見不自主運(yùn)動(dòng)；雙側(cè)痛觸覺對(duì)稱存在；雙側(cè)腱反射對(duì)稱，下肢稍活躍，病理征未引出。

入院5個(gè)月前查顱腦MRI示左橋臂T1低信號(hào)及T2高信號(hào)（圖1A～D）。2個(gè)月余前查顱腦 MRI示左小腦、中腦及腦橋異常信號(hào)；PET-CT示左側(cè)橋腦和小腦低代謝；腦脊液葡萄糖（4.92 mmol/L）和蛋白質(zhì)（701 mg/L）輕度升高。入院10 d前腦脊液壓力為75 mm H2O，腦脊液示：白細(xì)胞數(shù) 4×106/L，蛋白質(zhì) 634 mg/L，葡萄糖 4.7 mmol/L以及氯化物119 mmol/L。血清抗Sulfatide抗體陽(yáng)性，血清、腦脊液中自身免疫性腦炎抗體及中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘抗體呈陰性。

入院后查促甲狀腺激素 0.420 μIU/mL，游離 T33.800 pmol/L，甲狀腺球蛋白1.23 ng/mL，余血液、自身免疫和副腫瘤綜合癥相關(guān)篩查均未見異常。顱腦MRI示橋腦、雙側(cè)橋臂和小腦半球處邊界不清的片狀異常信號(hào)影（圖1E～H），呈T1低信號(hào)、T2高信號(hào)，呈胡椒粉樣或條狀強(qiáng)化（圖1M～N）。根據(jù)以上特征性表現(xiàn)，考慮CLIPPERS為最可能的診斷。予靜脈注射甲潑尼龍 3 d（500 mg/d），逐漸減少至口服潑尼松龍 （每3 d減半，口服250 mg/d—120 mg/d—60 mg/d），患者行走不穩(wěn)，指鼻、跟膝脛試驗(yàn)等癥狀體征得到改善。此外，加用阿替洛爾、氟哌啶醇和苯海索輔助對(duì)癥治療，頭部不自主運(yùn)動(dòng)及走路不穩(wěn)較前稍好轉(zhuǎn)，于2020年6月20日出院。

出院后潑尼松每周減1片，25 d后復(fù)查顱腦MRI示：小腦半球、橋臂和中腦多發(fā)病變，范圍及強(qiáng)化程度改善（圖1I～L、O～P）。出院1個(gè)月，右下肢乏力加重，并逐漸累及左下肢。出院2個(gè)月，言語(yǔ)含糊加重伴雙下肢麻木、飲水嗆咳，無(wú)吞咽困難。潑尼松減至20 mg/d時(shí)再次返院治療，入院后繼續(xù)以上激素治療。后由于頭部不自主運(yùn)動(dòng)，住院期間未完成MRI檢查，患者要求出院，出院時(shí)步態(tài)不穩(wěn)和共濟(jì)失調(diào)均有所改善。出院后定期復(fù)查顱腦MRI并維持激素治療，該患者的臨床癥狀（步態(tài)不穩(wěn)和頭部不自主運(yùn)動(dòng)）及影像學(xué)病灶均得到進(jìn)一步改善。

圖 1 患者的顱腦 MRI表現(xiàn) T1序列（A、C、E、G、I、K），T2序列（B、D、F、H、J、L）,增強(qiáng)序列（M～P）。A～D 代表患者 1 個(gè)月時(shí)的病變特征，左側(cè)橋臂的T1低信號(hào)和T2高信號(hào)；E～H代表6個(gè)月時(shí)的病變特征，表現(xiàn)為橋腦、雙側(cè)橋臂和小腦半球片狀異常信號(hào)影,邊界不清；I～L代表7個(gè)月時(shí)的病變特點(diǎn),其范圍較前縮小。M、N顯示6個(gè)月時(shí)病變呈胡椒粉樣點(diǎn)狀或條紋狀強(qiáng)化，而O、P顯示治療后病灶強(qiáng)化信號(hào)的減弱。

2 討論

CLIPPERS是一種較罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，國(guó)內(nèi)外已有170余例報(bào)告。發(fā)病年齡在3～86歲，多呈復(fù)發(fā)-緩解病程。TOBIN等[2]提出：① 臨床癥狀，a.亞急性起病的腦橋和小腦功能障礙，伴或不伴其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累；b.中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀對(duì)類固醇激素的治療反應(yīng)良好；c.無(wú)周圍神經(jīng)系統(tǒng)損害；d.無(wú)其他疾病可以更好地解釋。② 影像學(xué)特點(diǎn)，a.均勻的小結(jié)節(jié)強(qiáng)化（直徑＜3 mm），無(wú)環(huán)狀/圓環(huán)狀或團(tuán)塊狀增強(qiáng)；b.皮質(zhì)類固醇激素治療后強(qiáng)化可得到明顯改善；c.T2異常信號(hào)范圍不會(huì)明顯超出病變?cè)鰪?qiáng)范圍；d.若累及脊髓，影像學(xué)檢查也如上述。③ 病理學(xué)特征，a.周圍浸潤(rùn)占主導(dǎo)地位，灰白質(zhì)均可受累；b.T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主（CD4+＞CD8+）,可見少量巨噬細(xì)胞；c.無(wú)脫髓鞘；d.無(wú)其他病理解釋。滿足以上3點(diǎn)即可診斷CLIPPERS，滿足①和②診斷可能的CLIPPERS。本例患者具有頭暈、復(fù)視、步態(tài)不穩(wěn)、構(gòu)音障礙、飲水嗆咳、惡心和嘔吐等典型的臨床表現(xiàn)，影像學(xué)示腦干、小腦病變范圍的逐漸擴(kuò)大以及“胡椒粉樣”增強(qiáng)表現(xiàn)。類固醇激素治療后，步態(tài)不穩(wěn)和共濟(jì)失調(diào)得到改善，顱腦MRI中病變范圍和增強(qiáng)均有減弱。出于尊重患者意愿，未行腦組織活檢。綜上，符合可能的CLIPPERS診斷標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)該疾病的治療初期多使用類固醇激素。通常，甲潑尼龍1 g/d或500 mg/d靜脈注射3～5 d，后逐漸減為口服潑尼松龍，減量方式取決于患者病情。此外，有時(shí)也可添加免疫抑制/修飾治療包括甲氨蝶呤、丙種球蛋白等。多數(shù)情況下，脈沖治療一段時(shí)間后臨床和影像學(xué)異常均可控制。但復(fù)發(fā)亦多見，多在低劑量類固醇治療期間出現(xiàn)，與某些脫髓鞘疾病如視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病相似。

CLIPPERS可合并淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌、惡性神經(jīng)鞘瘤、HBV感染等，其中淋巴瘤的發(fā)生率較高[2-7]，因此對(duì)于該疾病是否為某些疾病的前兆或并發(fā)癥尚不明確。例如，ZHANG等[8]研究提出“腱反射亢進(jìn)、腦脊液蛋白升高及治療后2個(gè)月至1年內(nèi)復(fù)發(fā)”提示潛在淋巴瘤的可能；大劑量類固醇激素維持治療期間的復(fù)發(fā)也可預(yù)示淋巴瘤的發(fā)生；伴淋巴瘤的CLIPPERS患者預(yù)后較不伴淋巴瘤者差。NAGANO等[9]發(fā)現(xiàn)1例初診為原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 （primary central nervous system lymphoma,PCNSL）的患者，經(jīng)治療4年后，復(fù)查顱腦MRI發(fā)現(xiàn)了類固醇激素治療對(duì)“胡椒粉樣”點(diǎn)狀強(qiáng)化病變短暫有效，然而活檢提示為復(fù)發(fā)的PCNSL，而非CLLIPPERS?？梢?，長(zhǎng)期隨訪及盡可能完善活檢對(duì)于CLIPPERS的鑒別至關(guān)重要。