交泰丸調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子改善老年心腎不交型腦梗死患者抑郁和睡眠障礙的臨床研究*

汪 冉 張忠晶 曹定雯 李 云 黃雅菲 周道新，#

睡眠障礙是多種睡眠異常癥狀的總稱，包括入睡困難、多夢易醒、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂等睡眠維持困難表現(xiàn)和過度睡眠表現(xiàn)，既是腦血管疾病的誘因，也是其并發(fā)癥之一[1]。我國逐步進(jìn)入老年化社會，腦梗死患者基數(shù)逐年增多，據(jù)統(tǒng)計(jì)急性腦梗死占我國腦卒中的69.6-70.8%[2]，其中約有18.8-77.3%的患者出現(xiàn)腦梗死后睡眠障礙[3]。長期的睡眠障礙易導(dǎo)致患者焦慮和抑郁等不良情緒，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。腦梗死后睡眠障礙患者基礎(chǔ)臟腑虛衰、腎精漸虧，加上心主神明髓海受損，心火偏亢而腎水不濟(jì)，因此老年腦梗死患者腦梗死后心腎不交型睡眠障礙比例較高[4]。研究認(rèn)為腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived Neurotrophic Factor，BDNF)作為一種經(jīng)典的神經(jīng)營養(yǎng)因子，可以調(diào)控海馬體積、神經(jīng)突觸和膠質(zhì)細(xì)胞代謝等，與情緒和睡眠密切相關(guān)，參與到腦梗死后睡眠障礙的病理生理發(fā)生過程[5]。本研究針對心腎不交型老年腦梗死后睡眠障礙患者，以BDNF為切入點(diǎn)，探討交泰丸對該類患者干預(yù)治療的效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象和分組

連續(xù)性納入2018-12—2020-06于本院住院治療的腦梗死患者共134例，隨機(jī)等份分為交泰丸組(n=67)和對照組(n=67)。如表1所示，兩組患者平均年齡、性別分布、煙酒史、腦梗死病程、神經(jīng)功能(NIHSS評分和Barthel評分)以及慢性病分布方面均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

表1 兩組患者一般資料結(jié)果

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2017版中國急性缺血性腦卒中診治指南[6]；(2)首次發(fā)病，神志清楚，無明顯失語或認(rèn)知功能障礙，可配合檢測；(3)漢密爾頓抑郁量表-17(Hamilton's Depression Scale-17，HAMD-17)[7]為17分—24分的輕中度抑郁患者；(4)患者或家屬知情，并簽署同意書；(5)年齡大于60歲；(6)符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原(2002版)》心腎不交證的診斷[8]，包括夜難入寐，或睡眠時(shí)易醒，醒后不容易入睡，甚則徹夜不眠，心中煩亂，輾轉(zhuǎn)反側(cè)，甚或煩躁，頭暈耳鳴，潮熱盜汗，健忘，口舌生瘡，大便干結(jié)，舌尖紅少苔，脈細(xì)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有多臟器功能衰竭；(2)正在服用其它抗抑郁和改善睡眠類藥物；(3)伴有其它精神系統(tǒng)疾??；(4)孕產(chǎn)婦；(5)惡性腫瘤患者；(6)合并其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者。本研究方案經(jīng)本院倫理委員會審批通過。

1.3 治療方案

對照組患者予以抗血小板、降脂、控制血壓和血糖、腦神經(jīng)保護(hù)等常規(guī)腦梗死治療方案和其它對癥處理，并給予三環(huán)類抗抑郁藥物黛力新(丹麥靈北，10.5mg/片)口服，劑量為每次1片，一日兩次。交泰丸組患者在對照組基礎(chǔ)上加用交泰丸口服(購自北京同仁堂，規(guī)格200g/瓶)，每日兩次，每次30粒，兩組療程均為1個月。

1.4 精神狀態(tài)和睡眠情況評估

兩組患者分別于入組時(shí)(T0)和入組后1月(T1)評估精神狀態(tài)和睡眠情況，并計(jì)算波動水平△(△=T0-T1，結(jié)果取絕對值)，其中精神狀態(tài)包括HAMD-17抑郁評分、抑郁自評量表(Self-rating Depression Scale，SDS)[9]和焦慮自評量表(Self-rating Anxiety Scale，SAS)[10]。SDS評分分為總得分(Raw Score，X)和校正得分(Indexscore，Y)。我國人群SDS的X>41分或Y>53分即可判斷為抑郁。SAS有助于量化患者焦慮狀態(tài)的輕重程度和評價(jià)治療效果。SAS評分分為總得分(Raw Score，X)和校正得分(Indexscore，Y)。我國人群SAS的X>40分或Y>50分即可判斷為焦慮。

睡眠情況評價(jià)包括匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)和多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(Polysomnography，PSG)。其中PSQI由7個項(xiàng)目構(gòu)成，總分為21分，分?jǐn)?shù)越高提示睡眠質(zhì)量越差，PSQI超過8分提示睡眠障礙[11]。PSG采用美國Embla EB2-C系統(tǒng)進(jìn)行檢測，監(jiān)測時(shí)間為正常入睡至次日6時(shí)，累計(jì)監(jiān)測時(shí)間大于7h，獲得睡眠結(jié)構(gòu)參數(shù)，包括總睡眠時(shí)間(Total Sleep Time，TST)、睡眠潛伏期(Sleep Latency，SL)、夜間覺醒次數(shù)(Awaking Numbers，AN)、睡眠效率(Sleep Efficiency，SE)、睡眠階段S1-S4占總睡眠時(shí)間比例、快速動眼期(Rapid Eye Movement，REM)百分比等指標(biāo)。

1.5 循環(huán)BDNF檢測

兩組患者分別于T0和T1兩個時(shí)間點(diǎn)留取10ml空腹肘靜脈血，于4℃、3 000轉(zhuǎn)/min離心20min，留取上清液于-80℃冰箱凍存。采用ELISA試劑盒(碧云天，貨號PG348)，按照說明完成檢測。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者BDNF水平比較

T0時(shí)兩組患者BDNF水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，在T1時(shí)兩組患者BDNF水平均較T0時(shí)升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且交泰丸組△BDNF高于對照組，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 兩組患者血清BDNF水平比較

2.2 兩組患者精神狀態(tài)情況比較

T0時(shí)兩組患者HAMD-17評分、SDS評分、SAS評分均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，在T1時(shí)兩組患者上述指標(biāo)較T0時(shí)均得到明顯改善(P<0.05)。且交泰丸組△HAMD-17、△SDS評分(X值)、△SDS評分(Y值)、△SAS評分(Y值)均明顯高于對照組(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表3 兩組患者精神狀態(tài)情況比較

2.3 兩組患者睡眠情況比較

T0時(shí)兩組患者PSQI評分、TST、SE、SL、S1比例、S2比例、S3+4比例、AN和REM水平均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。經(jīng)過治療后，在T1時(shí)兩組患者PSQI評分、TST、SE、S3+4比例、AN和REM指標(biāo)均得到明顯改善(P<0.05)。波動水平方面，可見交泰丸組患者△PSQI評分、△TST、△S1比例、△S3+4比例和△REM明顯高于對照組患者(P<0.05或P<0.01)。見表4。

表4 兩組患者睡眠情況比較

2.4 相關(guān)性分析

△BDNF與患者精神狀態(tài)和睡眠情況波動方面的相關(guān)系數(shù)波動在-0.432到0.352，其中與△SDS評分(X值)相關(guān)性最大(r=-0.432，P<0.01)。見表5。

表5 相關(guān)性分析

3 討 論

抑郁狀態(tài)和睡眠障礙是腦梗死后的并發(fā)癥之一，在老年患者中尤為常見，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。本研究納入了134例老年腦梗死患者，出現(xiàn)梗死后輕中度抑郁，所有患者均為心腎不交型，觀察交泰丸治療對于該類患者血清BDNF、精神狀態(tài)評分和睡眠情況的效果。

在本課題組多年的臨床工作中，發(fā)現(xiàn)心腎不交是老年腦梗死合并抑郁患者的主要證型。陰平陽秘是中醫(yī)學(xué)對人體最佳生命活動狀態(tài)的概括，而“水火既濟(jì)”、“心腎相交”，為心腎兩臟本身陰陽動態(tài)平衡的重要條件。而老年患者腎精漸虧，隋海受損后，心腎失交、腎陰不足、心火失濟(jì)，陰陽失衡，互濟(jì)協(xié)調(diào)失常。本研究發(fā)現(xiàn)交泰丸治療后可以明顯改善HAMD-17等精神評分，說明交泰丸具有一定的改善焦慮抑郁狀態(tài)的作用。已有研究報(bào)道交泰丸的抗抑郁療效，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)交泰丸在治療糖尿病、抑郁和失眠方面存在多個共同靶點(diǎn)[12]。

本研究中，我們通過多導(dǎo)睡眠監(jiān)測發(fā)現(xiàn)交泰丸可以明顯改善TST等指標(biāo)，這些結(jié)果均提示交泰丸有助于改善睡眠質(zhì)量。交泰丸最早記載于《萬病回春》，是一首治療心腎不交的著名中藥方劑。陰陽失乖，水火不濟(jì)，人病失眠，可予交泰丸。已有研究證實(shí)交泰丸結(jié)合針刺能明顯提高心腎不交型失眠患者臨床療效，并且改善睡眠質(zhì)量[13]。也有研究發(fā)現(xiàn)交泰丸有助于改善失眠伴焦慮狀態(tài)病人的PSQI評分和SAS評分[14]。上述文獻(xiàn)結(jié)果與本研究結(jié)果相符，但研究人群不同，尚未見關(guān)于交泰丸干預(yù)老年腦梗死后抑郁患者的臨床研究，本研究是對該領(lǐng)域的補(bǔ)充。

在機(jī)制方面，本研究選擇了BDNF為切入點(diǎn)，可以觀察到交泰丸可以明顯提高老年腦梗死后抑郁患者循環(huán)BDNF水平。BDNF是一種重要的神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)，主要在神經(jīng)元內(nèi)合成，參與神經(jīng)細(xì)胞的生長發(fā)育和保護(hù)修復(fù)[15]。動物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，抑郁模型大鼠海馬、皮質(zhì)和下丘腦組織中BDNF水平明顯下降，而交泰丸干預(yù)后可明顯逆轉(zhuǎn)上述改變[16]。上述結(jié)果和本研究結(jié)果提示，BDNF可能是交泰丸干預(yù)腦梗后抑郁的重要靶點(diǎn)。

綜上所述，本研究針對老年腦梗死后抑郁，證屬心腎不交類型的患者，交泰丸可調(diào)節(jié)BDNF水平，加強(qiáng)改善抑郁狀態(tài)和睡眠障礙。

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