早產(chǎn)兒細(xì)胞免疫狀態(tài)影響因素的研究進(jìn)展

光潔，茅雙根

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院兒科，安徽 蕪湖 241001）

早產(chǎn)兒細(xì)胞免疫狀態(tài)影響因素的研究進(jìn)展

光潔，茅雙根*

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院兒科，安徽 蕪湖 241001）

早產(chǎn)兒是一個(gè)特殊的群體，其全身各個(gè)器官功能發(fā)育尚不成熟，免疫系統(tǒng)功能亦不成熟，容易遭受病原體的入侵，發(fā)生多種免疫系統(tǒng)疾病及感染性疾病。通過監(jiān)測(cè)早產(chǎn)兒的細(xì)胞免疫狀態(tài)，并了解其相關(guān)影響因素，有利于掌握提高早產(chǎn)兒免疫力的方法，進(jìn)行早期干預(yù)，可減少免疫系統(tǒng)疾病及感染性疾病的發(fā)生率。本文對(duì)國內(nèi)外關(guān)于早產(chǎn)兒免疫狀態(tài)的影響因素進(jìn)行總結(jié)歸納，為改善早產(chǎn)兒的健康狀況及預(yù)后提供依據(jù)。

早產(chǎn)兒；免疫系統(tǒng)；影響因素；藥物應(yīng)用

早產(chǎn)兒是當(dāng)今世界圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)研究的重要內(nèi)容之一，產(chǎn)婦年齡的增長及輔助生殖技術(shù)的應(yīng)用，在一定程度上增加了早產(chǎn)兒的發(fā)生率［1］。2012年5月WHO發(fā)布《全球早產(chǎn)兒報(bào)告》，統(tǒng)計(jì)分析全球184個(gè)國家和地區(qū)的早產(chǎn)兒狀況，報(bào)告顯示全球早產(chǎn)兒發(fā)生率平均為10.0%，非洲馬拉維最高，可達(dá)18.0%，美國為12.8%，我國為7.0%～8.0%，在過去20年，除3個(gè)國家外，全球180多個(gè)國家早產(chǎn)兒發(fā)生率均呈上升趨勢(shì)［2］。早產(chǎn)兒的免疫系統(tǒng)發(fā)育尚不成熟，易遭受病原體入侵而產(chǎn)生多種疾病。本文對(duì)國內(nèi)外關(guān)于早產(chǎn)兒免疫狀態(tài)影響因素的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 早產(chǎn)兒的免疫功能特點(diǎn)

在新生兒早期（＜7 d），早產(chǎn)兒外周血CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞百分比和CD4+/CD8+的比值都顯著低于足月兒。胎兒在孕期的最后3個(gè)月可能是細(xì)胞免疫功能成熟的關(guān)鍵時(shí)期，胸腺發(fā)育增快、胸腺細(xì)胞迅速增加，T細(xì)胞總數(shù)和各亞群細(xì)胞數(shù)量增長迅速，功能逐漸完善［3］。而早產(chǎn)兒，尤其是胎齡較小的早產(chǎn)兒，胸腺發(fā)育不成熟，胸腺內(nèi)分泌功能不完善，導(dǎo)致T細(xì)胞總數(shù)和各亞群數(shù)量減少及功能低下，引起細(xì)胞免疫功能低下［3］。

2 早產(chǎn)兒免疫狀態(tài)的影響因素

2.1 喂養(yǎng)方面 研究證實(shí)，早產(chǎn)兒早期的營養(yǎng)攝入對(duì)其以后的生長發(fā)育發(fā)揮著重要的影響［4］。母乳是新生兒的最佳食物來源，具有生物學(xué)特異性，是嬰兒營養(yǎng)喂養(yǎng)方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)的液體食物［5］，其所含有的營養(yǎng)物質(zhì)豐富，能提供很多免疫活性成分如酶、分泌型免疫球蛋白A、免疫活性細(xì)胞等［6］。母乳中的乳鐵蛋白在初乳中高達(dá)5.0～6.7 mg/ml，成熟乳中為0.2～2.6 mg/ml，遠(yuǎn)高于牛乳中的濃度。乳鐵蛋白屬于轉(zhuǎn)鐵蛋白家族，具有抗菌、抗炎、調(diào)節(jié)免疫的功能，還具有促進(jìn)有益菌生長，促進(jìn)細(xì)胞增生等多種功能［7］。母乳喂養(yǎng)對(duì)新生兒抵抗外來病原體，增強(qiáng)免疫力具有十分重要的作用，并且是母親產(chǎn)后與新生兒聯(lián)系的免疫紐帶。研究顯示母乳中的免疫活性細(xì)胞可能通過嬰幼兒腸道黏膜，影響其局部黏膜免疫系統(tǒng)與全身免疫系統(tǒng)［8］。此外，母乳中免疫活性細(xì)胞還具有分泌TNF-α、IL-8、IFN-γ、IL-6等多種細(xì)胞因子的功能［9］。母乳可調(diào)節(jié)免疫、抗感染、抗炎、保護(hù)消化道黏膜、促進(jìn)胃腸功能成熟，在早產(chǎn)兒喂養(yǎng)中具有無法替代的優(yōu)勢(shì)。

胃腸道外營養(yǎng)對(duì)早產(chǎn)兒免疫功能的影響，現(xiàn)尚無統(tǒng)一的觀點(diǎn)［10-11］，仍需要進(jìn)一步的研究。目前關(guān)于早產(chǎn)兒早期微量喂養(yǎng)的研究，多為對(duì)早產(chǎn)兒營養(yǎng)狀況、胃腸道發(fā)育的影響，對(duì)早產(chǎn)兒免疫狀態(tài)影響的研究甚少［12-13］。

2.2 疾病影響

2.2.1 新生兒黃疸 新生兒黃疸為新生兒期最常見的表現(xiàn)之一，早產(chǎn)兒更早出現(xiàn)，且較多見。它是由于膽紅素分泌過多或代謝障礙所致的高膽紅素血癥，分為生理性及病理性兩種。高濃度膽紅素可降低人體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能，從而抑制正常免疫細(xì)胞的增殖及誘導(dǎo)功能［14］。Watchko等［15］研究結(jié)果顯示，游離膽紅素可抑制新生兒單核巨噬細(xì)胞的吞噬殺傷作用，導(dǎo)致免疫細(xì)胞凋亡和壞死，從而對(duì)早產(chǎn)兒的免疫狀態(tài)產(chǎn)生影響。

2.2.2 新生兒感染 感染是造成新生兒死亡的三大原因之一，僅次于早產(chǎn)及產(chǎn)時(shí)并發(fā)癥，約32%的新生兒死亡與感染有關(guān)［16］，新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）院內(nèi)感染的發(fā)生率達(dá)6.0%～69%，其中早產(chǎn)兒和低體重兒是院內(nèi)感染的高危因素［17］。在細(xì)胞免疫中，IFN-γ主要由活化的T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生，激活Th1細(xì)胞，參與機(jī)體的細(xì)胞免疫；IL-2細(xì)胞因子是由活化的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生的具有廣泛生物活性的細(xì)胞因子。有研究顯示，細(xì)菌性膿毒血癥患兒體內(nèi)由于中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞數(shù)量減少，導(dǎo)致IFN-γ、IL-2細(xì)胞因子產(chǎn)生減少，從而使T淋巴細(xì)胞亞群受到抑制，降低細(xì)胞免疫［18］。

除上述疾病影響早產(chǎn)兒的免疫狀態(tài)外，新生兒窒息［19］、新生兒缺氧缺血性腦?。?0］、風(fēng)疹病毒感染［21］也可導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞亞群失衡和細(xì)胞免疫功能紊亂，目前報(bào)道較少，還有待進(jìn)一步研究取證。

3 常規(guī)診療措施對(duì)早產(chǎn)兒免疫功能的影響

3.1 胸部攝片 長期以來，都存在著這樣的觀點(diǎn)，拍攝胸片會(huì)不可避免地帶來對(duì)機(jī)體的損傷，尤其是對(duì)免疫系統(tǒng)的損傷。對(duì)于早產(chǎn)兒，免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，放射損傷更會(huì)帶來潛在的危險(xiǎn)性，這也就限制了胸片在新生兒科的應(yīng)用。近期有研究表明，胸部攝片在短期內(nèi)對(duì)新生兒的免疫功能具有促進(jìn)作用，有關(guān)胸部攝片對(duì)新生兒免疫功能的遠(yuǎn)期影響以及對(duì)血液系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)的影響等，還需進(jìn)一步的臨床觀察和研究［22］。

3.2 藥物應(yīng)用

3.2.1 益生菌 Marteau等［23］將益生菌定義為一種非病原性微生物，宿主攝入后能對(duì)其健康或生理產(chǎn)生有益的作用。迄今為止，國內(nèi)外已研制出多種益生菌活菌制劑，主要可以分為乳桿菌屬、雙歧桿菌屬和部分革蘭陽性球菌屬3種［24］，Kankaanp??等［25］研究發(fā)現(xiàn)乳酸菌能夠與病原菌競爭黏附于腸道黏膜，這是受游離多不飽和脂肪酸（PUFA）的影響，游離PUFA通過相關(guān)機(jī)制干擾微生物對(duì)腸表面的黏附，對(duì)乳酸菌與腸黏膜上皮細(xì)胞的黏附有重要影響，這樣益生菌和腸黏膜共同構(gòu)成一道保護(hù)屏障，阻止細(xì)菌、病毒和食物抗原的入侵。更多研究表明，益生菌可以增強(qiáng)自身免疫力以及腸道黏膜對(duì)外界的抵抗力［26］。

3.2.2 抗生素 新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房中的早產(chǎn)兒應(yīng)用抗生素概率很高，抗生素可以改變腸道菌群結(jié)構(gòu)。正常胎兒在宮內(nèi)腸道是處于無菌環(huán)境中的，隨著胎兒的娩出，許多細(xì)菌從呼吸道、口腔進(jìn)入體內(nèi)，開始定植在腸道。而新生兒期是腸道菌群定植的關(guān)鍵時(shí)期［27］。有研究顯示，腸上皮細(xì)胞不僅具有消化吸收功能，而且具有攝取和釋放sIgA、提呈抗原、分泌細(xì)胞因子等免疫功能［28］。出生時(shí)，新生兒腸上皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、代謝、免疫，及遺傳和細(xì)菌導(dǎo)致的微生物定植和營養(yǎng)（母乳）等方面，均會(huì)影響其功能的成熟過程［29］?？股乜赏ㄟ^改變?cè)绠a(chǎn)兒腸道微生物的定植而影響腸道上皮的成熟過程，從而影響其免疫功能。

3.2.3 維生素D 研究表明維生素D對(duì)于嬰幼兒免疫系統(tǒng)有著至關(guān)重要的作用，早期補(bǔ)充維生素D能有效提高早產(chǎn)兒免疫力［30］。在免疫性疾病中，1，25-（OH）2D3可通過免疫應(yīng)答的作用，對(duì)CD4+、CD25+T細(xì)胞中的IL-2啟動(dòng)基因進(jìn)行調(diào)控，對(duì)免疫性疾病產(chǎn)生調(diào)控作用［31］。張麗萍等［32］研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒出生3 d后服用維生素D能有效提高IL-2含量，從而增強(qiáng)免疫力。

3.2.4 外源性肺表面活性物質(zhì) 外源性肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）對(duì)新生兒呼吸窘迫綜合征（RDS）的療效得到普遍公認(rèn)和充分肯定，已經(jīng)成為RDS的常規(guī)治療手段，它是由磷脂和蛋白質(zhì)組成的一種具有高度表面活性的復(fù)合物，表面活性物質(zhì)蛋白（SP）約占表面活性物質(zhì)的10%，主要包括SP-A、SP-B、SP-C及SP-D等組分。SP-A和SP-D可以將固有免疫和適應(yīng)性免疫聯(lián)系起來，包括樹突狀細(xì)胞功能的調(diào)制和輔助T淋巴細(xì)胞的極化［33］。但其對(duì)早產(chǎn)兒免疫系統(tǒng)的影響國內(nèi)外報(bào)道較少，還有待于進(jìn)一步研究取證。

3.3 輸注紅細(xì)胞 胎兒期促紅細(xì)胞生成素（EPO）的合成主要在肝臟，早產(chǎn)兒可能存在不成熟，體重輕等因素，導(dǎo)致EPO缺乏，肝臟感受器對(duì)缺氧相對(duì)敏感，紅細(xì)胞生成反應(yīng)低下，更容易發(fā)生早產(chǎn)兒貧血。早產(chǎn)兒貧血最常見的治療是輸血，它在糾正貧血的同時(shí)對(duì)早產(chǎn)兒免疫功能也產(chǎn)生影響。在新生兒重癥監(jiān)護(hù)室中，一般進(jìn)行的輸血治療都是異體紅細(xì)胞輸注，其造成機(jī)體免疫功能改變，CD4+CD25+Treg水平的下降導(dǎo)致T細(xì)胞的異?；罨?，從而可能導(dǎo)致紅細(xì)胞輸注無效的發(fā)生［34］，因此需要通過加強(qiáng)細(xì)胞免疫抑制來增強(qiáng)輸血相關(guān)免疫調(diào)節(jié)作用［35］。

3.4 游泳撫觸 游泳可以促進(jìn)能量的消耗，聯(lián)合腹部的撫觸，能促進(jìn)胃腸的蠕動(dòng)，并且有效提升早產(chǎn)兒迷走神經(jīng)的興奮性，促進(jìn)其胰島素和胃泌素的分泌，對(duì)食物的吸收消化和排泄具有一定的作用，有利于早產(chǎn)兒吸收更多的營養(yǎng)，促進(jìn)其各個(gè)系統(tǒng)的生長發(fā)育［36-37］。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，早產(chǎn)兒的免疫功能受多方面因素的影響，對(duì)早產(chǎn)兒免疫功能影響因素的探究，有利于制定相應(yīng)的干預(yù)措施來改善早產(chǎn)兒的免疫功能。首先，由于母乳喂養(yǎng)有利于提高早產(chǎn)兒的免疫功能，所以應(yīng)提倡母乳喂養(yǎng)，積極加強(qiáng)哺乳期婦女的健康教育，提高其母乳喂養(yǎng)的意識(shí)，適量補(bǔ)充維生素及微量元素，均衡營養(yǎng)，以便能提供高質(zhì)量的母乳。其次，可以早期給早產(chǎn)兒補(bǔ)充維生素D，聯(lián)合腹部撫觸，避免感染，并盡量減少抗生素的使用。對(duì)于胃腸功能紊亂消化不良的早產(chǎn)兒可予以益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群，增強(qiáng)自身免疫力及腸道黏膜對(duì)外界的抵抗力。

通過監(jiān)測(cè)早產(chǎn)兒的免疫狀態(tài)，積極利用其有利的因素，避免不利的因素，可以進(jìn)一步減少免疫系統(tǒng)疾病及感染性疾病的發(fā)生率，從而提高早產(chǎn)兒的生存率及改善預(yù)后。

［1］ Picaud JC，Chalies S，Combes C，et al.Neonatal mortality and morbidity in preterm infants born from assisted reproductive technologies［J］.Acta Paediatr，2012，101（8）：846-851.

［2］ Blencowe H， Cousens S， Oesterqaard MZ， et al.National，regional，and worldwide estimates of preterm birth rates in the year 2010 with time trends since 1990 for selected countries：a systematic analysis and implications［J］.Lancet， 2012， 379（9832）：2162-2172.

［3］邵肖梅，葉鴻瑁，丘小汕.實(shí)用新生兒學(xué)［M］.4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：846.

［4］汪之頊.早期營養(yǎng)和生長對(duì)健康的影響［J］.臨床兒科雜志，2011，29（9）：898-900.

［5］崔玉濤.住院早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)實(shí)踐［J］.中國新生兒科雜志，2011，26（3）：148-149

［6］徐秀.母乳喂養(yǎng)對(duì)兒童生長發(fā)育和遠(yuǎn)期健康的影響［J］.臨床兒科雜志，2011，29（7）： 699-700.

［7］ Queiroz VA，Assis AM，R Júnior Hda C.Protective effect of human lactoferrin in the gastrointestinal tract［J］.Rev Paul Pediatr，2013，31（1）：90-95

［8］ Ballard O，Morrow AL.Human milk composition：nutrients and bioactive factors［J］.Pediatr Clin North Am，2013，60 （1）：49-74.

［9］孫建華，謝恩萍.母乳喂養(yǎng)與新生兒免疫［J］.臨床兒科雜志，2012，30（3）：204-207.

［10］黎介壽.免疫營養(yǎng)的現(xiàn)狀［J］.腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)，2012，19（6）：321-323.

［11］朱曉芳，毛利平，萬申紅，等.靜脈營養(yǎng)對(duì)早產(chǎn)兒免疫功能的影響［J］.實(shí)用兒科臨床雜志，2009，24（13）：1011-1013+1048.

［12］項(xiàng)崇悟，高麗娟，王傳光，等.早期標(biāo)準(zhǔn)化微量喂養(yǎng)支持護(hù)理對(duì)早產(chǎn)兒生長發(fā)育的影響［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2016，54（35）：146-149.

［13］ Karaqianni P，Briana DD，Mitsiakos G，et al.Early versus delayed minimalenteralfeeding and risk fornecrotizing enterocolitis in preterm growth-restricted infants with abnormal antenatal Doppler results［J］.Am J Perinatol，2010，27 （5）：367-373.

［14］ Kimminqs AN，van Deventer SJ，Obertop H，et al.Inflammatory and immunologic effects ofobstructive jaundice：pathogenesis and treatment［J］.J Am Coll Surq， 1995， 181（6）：567-581.

［15］ Watchko JF.Identification of neonates at risk for hazardous hyperbilirubinemia：emerging clinical insights［J］.Pediatr Clin North Am，2009，56（3）：671-687.

［16］ Liu L，Johnson HL，Cousens S，et al.Global， regional，and national causes of child mortality： an updated systematic analysis for 2010 with time trends since 2000［J］.Lancet，2012，379（9832）：2151-2161.

［17］魏克倫.我國新生兒感染現(xiàn)狀與展望［J］.中國實(shí)用兒科雜志，2011，26（1）：1-2.

［18］ Camacho-Gonzalez A， Spearman PW， Stoll BJ.Neonatal infectious diseases evaluation of neonatal sepsis［J］.Pediatr Clin North Am，2013，60（2）：367-389.

［19］徐發(fā)林，安蕊，王彩虹.窒息早產(chǎn)兒自然殺傷細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞亞群變化研究［J］.中國實(shí)用醫(yī)刊，2014，41（2）：39-41.

［20］郭惠梅.新生兒缺氧缺血性腦病機(jī)體免疫功能變化的研究［J］.醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2012，25（12）：1431-1433.

［21］高冬梅，李秀義，蔡瑜，等.風(fēng)疹病毒先天性感染與新生兒臨床表現(xiàn)及T淋巴細(xì)胞亞群變化的相關(guān)性［J］.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志（電子版），2013，7（6）：838-842.

［22］劉燕，盧憲梅，李文，等.胸部正位攝片對(duì)新生兒免疫功能影響作用的臨床研究［J］.中國兒童保健雜，2008，16（1）：45-46，50.

［23］ Marteau P， Shanahan F.Basic aspects and pharmacology of probiotics： an overview of pharmacokinetics， mechanisms of action and side-effects［J］.Best Pract Res Clin Gastroenterol，2003，17（5）：725-740.

［24］ Deshpande GC，Rao SC，Keil AD，et a1.Evidence-based guidelines for use of probiotics in preterm neonates［J］.BMC Med，2011，9：92.

［25］ Kankaanp?? P，Yang B，Kallio H，et al.Effects of polyunsaturated fatty acids in growth medium on lipid composition and on physicochemcial surface properties of lactobacilli［J］.Appl Environ Microbiol，2004，70（1）：129-136.

［26］ Mengheri E.Health， probiotics and inflammation［J］.J Clin Gastroenterol，2008，42（3）：177-178.

［27］ Murqas-Torrazza R，Neu J.The developing intestinal microbiome and its relationship to health and disease in the neonate［J］.J Perinatol，2011，31（Suppl）：S29-S34.

［28］Dupaul-Chicoine J，Daqenais M，Saleh M.Crosstalk between the intestinal microbiota and the innate immune system in intestinal homeostasis and inflammatory bowel disease［J］.Inflamm Bowel Dis，2013，19（10）：2227-2237.

［29］ Turfkruyer M，Verhasselt V.Breast milk and its impact on maturation of the neonatal immune system［J］.Curr Opin Infect Dis，2015，28（3）： 199-206.

［30］張艷茹.維生素D對(duì)慢性丙型肝炎抗病毒治療療效和預(yù)后的影響分析［D］.廣州：南方醫(yī)科大學(xué)，2014.

［31］ Gorman S，Judge MA，Hart PH.Gene regulation by 1，25-dihydroxyvitamin D3 in CD4+CD25+cells is enabled by IL-2［J］.J Invest Dermatol，2010，130（10）：2368-2376.

［32］張麗萍，任建立，張秀芬，等.早期補(bǔ)充維生素D對(duì)158例早產(chǎn)兒IL-2和免疫球蛋白的影響［J］.中國兒童保健雜志，2014，24（5）：473-475.

［33］ Nayak A，Dodaqatta-Marri E，Tsolaki AG， et al.An insight into the diverse roles of surfactant proteins，SP-A and SP-D in innate and adaptive immunity［J］.Front Immunol，2012，3：131.

［34］林軍，沈倩云，祁琳.紅細(xì)胞輸注無效患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群和CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平的變化［J］.中國輸血雜志，2011，24（7）：594-595.

［35］胡志堅(jiān)，胡維，荀春華，等.多供者同種異體輸血對(duì)手術(shù)患者細(xì)胞免疫功能的影響［J］.中國輸血雜志，2012，25（5）：457-459.

［36］ Scheeren B，Menque AP，Devincenzi BS，et al.Early conditions in the breastfeeding of premature newborn infants［J］.J Soc Bras Fonoaudiol，2012，24（3）：199-204.

［37］郝頻，黃秋雙，鄒芝梅.游泳與撫觸對(duì)嬰兒生長發(fā)育的影響［J］.中國兒童保健雜志，2010，18（6）：289-290.

Research Progress of Influencing Factors of Cellular Immune in Premature Infants

GUANG Jie，MAO Shuanggen*
（Department of Paediatrics，Yijishan Hospital，Wannan Medical College，Wuhu 241001， China）

Premature infants are a special group，the body of various organs function develpoment is not yet mature.The immune system is immature and vulnerable to pathogen invasion，resulting in a variety of immune system diseases and infectious diseases.By monitoring the cellular immune state of premature infants and understanding the relevant influencing factors，it is helpful to master the methods of improving immunity of premature infants.Early intervention can reduce the incidence rate of immune system diseases and infectious diseases.This paper summarizes the influencing factors of the cellular immune of premature infants at home and abroad，and provides the basis for improving the health status and prognosis of premature infants.

premature infant；immune system；influencing factors；drug application

R722.6

A

1008-2344（2017）04-0368-03

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.04.022

茅雙根（1962—），男（漢），主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師.研究方向：新生兒疾病.E-mail：654385369@qq.com

2017-01-19

（毛亞萍編輯）