國(guó)外麻腮風(fēng)水痘聯(lián)合減毒活疫苗的臨床研發(fā)、應(yīng)用情況及國(guó)內(nèi)對(duì)該疫苗研發(fā)的基本考慮

陳艷，李英麗，高晨燕

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，北京 100022

聯(lián)合疫苗是指兩種或兩種以上不同病原的抗原按特定比例混合，制備成預(yù)防多種疾病的疫苗［1-2］。在符合接種條件的情況下，聯(lián)合疫苗的使用可減少受種者的接種訪視次數(shù)和接種針次，提高適齡兒童的接種依從性及免疫覆蓋率［3-4］。

國(guó)內(nèi)外已上市的聯(lián)合疫苗有多種，如在吸附無細(xì)胞百白破三聯(lián)疫苗基礎(chǔ)上與滅活脊髓灰質(zhì)炎疫苗、b 型流感嗜血桿菌疫苗及乙肝疫苗聯(lián)合，制備四聯(lián)、五聯(lián)、六聯(lián)疫苗。麻腮風(fēng)水痘聯(lián)合減毒活疫苗（measles，mumps，rubella and varicella combined live attenuated vaccine，MMRV）是國(guó)外已上市聯(lián)合疫苗中含減毒活病毒種類最多的聯(lián)合疫苗，可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗麻疹病毒、腮腺炎病毒、風(fēng)疹病毒和水痘-帶狀皰疹病毒的抗體，用于預(yù)防相應(yīng)疾病。我國(guó)目前尚無MMRV 上市，自主研發(fā)含相同抗原成分的聯(lián)合疫苗有麻腮風(fēng)三聯(lián)減毒活疫苗（measles，mumps and rubella virus vaccine combined live attenuated vaccine，MMR）和麻風(fēng)二聯(lián)減毒活疫苗（measles and rubella virus vaccine combined live attenuated vaccine，MR）。本文對(duì)國(guó)外MMRV 臨床研究和上市后使用現(xiàn)況進(jìn)行介紹，結(jié)合我國(guó)聯(lián)合疫苗臨床研發(fā)的基本要求，分析并提出此類聯(lián)合疫苗目前在我國(guó)臨床研發(fā)的基本考慮。

1 MMRV 國(guó)外上市概況

有研究對(duì)適齡兒童接種MMRV 的安全性和免疫原性進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果表明，接種MMRV 后產(chǎn)生的免疫應(yīng)答水平與聯(lián)合接種MMR + 水痘減毒活疫苗（varicella virus vaccine live，Var）相當(dāng)［5-8］。默克公司和葛蘭素史克公司生產(chǎn)的MMRV 已上市多年，商品名分別為ProQuad 和Priorix Tetra。ProQuad 于2005 和2006 年分別在美國(guó)藥監(jiān)局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和歐盟藥監(jiān)局（European Medicines Agency，EMA）獲批上市。FDA 批準(zhǔn)ProQuad 用于12 月齡～12 歲兒童，12 ～15 月齡接種第1 劑，如有必要，于4 ～6 歲接種第2 劑［9］。EMA 批準(zhǔn)Pro-Quad 用于12 月齡及12 月齡以上兒童，首次接種后，間隔3 個(gè)月可接種第2 劑，在特殊情況下可用于9 月齡及9 月齡以上兒童接種，如與當(dāng)?shù)孛庖咭?guī)劃接種起始月齡保持一致、疫情暴發(fā)或前往麻疹高流行地區(qū)旅行等，由于12 月齡以下兒童接種此類疫苗后免疫原性較差，9 ～12 月齡接種1 劑MMRV 后至少間隔3 個(gè)月應(yīng)接種第2 劑［10］。Priorix Tetra 于2005 和2007 年分別在澳大利亞、部分歐洲國(guó)家和加拿大獲批上市，用于9 月齡～6 歲兒童［11-13］；于2011 年在英國(guó)獲批上市，用于11 月齡～12 歲兒童［14］。由此可見，基于疫情防控需要，上述部分國(guó)家批準(zhǔn)MMRV的首劑接種時(shí)間可早于12 月齡。

2 MMRV 國(guó)外臨床研究及上市后安全性評(píng)價(jià)

2. 1 國(guó)外臨床研究 ProQuad 在美國(guó)上市注冊(cè)時(shí)已完成了多項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床研究，研究入組的12 ～23 月齡兒童均無含麻疹成分疫苗和Var 接種史，且無自然感染史，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。試驗(yàn)組在不同部位同時(shí)接種ProQuad + 安慰劑，對(duì)照組在不同部位同時(shí)接種MMR + Var，評(píng)價(jià)兩種接種方式首劑接種后的免疫原性和安全性；間隔3 ～9 個(gè)月后評(píng)價(jià)第2 劑接種后的免疫原性和安全性；研究還入組首劑接種過MMR 和Var 的4 ～6 歲兒童，分別采用ProQuad + 安慰劑、MMR + 安慰劑、MMR +Var 3 種方式進(jìn)行第2 劑接種，比較免疫原性和安全性。結(jié)果表明，ProQuad 與MMR+Var 兩種接種方式的免疫原性和安全性相近［9］。Priorix Tetra 在澳大利亞的注冊(cè)臨床研究中，評(píng)價(jià)了11 ～23 月齡兒童間隔6 周接種2 劑Priorix Tetra 后42 d 的免疫原性。結(jié)果表明，Priorix Tetra 的免疫原性與對(duì)照組（MMR+Var）相近［11］。

2. 2 上市后安全性評(píng)價(jià) 自2005 年MMRV 陸續(xù)在全球多個(gè)國(guó)家／ 地區(qū)上市后，KLEIN 等［15］對(duì)8 個(gè)大型健康管理組織收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析，數(shù)據(jù)包含接種過MMRV 或MMR + Var 的近50 萬(wàn)12 ～23月齡兒童，分析結(jié)果表明，MMRV 首劑接種后7 ～10 d，內(nèi)受種者發(fā)生熱性驚厥的風(fēng)險(xiǎn)增加2 倍。ProQuad現(xiàn)行說明書所列上市后觀察數(shù)據(jù)表明，31 298 名12 ～60 月齡兒童（其中12 ～23 月齡兒童31 043 名）接種ProQuad 首劑后5 ～7 d，熱性驚厥的發(fā)生率約為采用MMR + Var 接種方式的2 倍（發(fā)生率分別為0. 70‰和0. 32‰）。ProQuad 說明書的警告與注意事項(xiàng)中特別指出，無MMR 和Var 接種史，也未自然感染過的12 ～23 月齡兒童接種本品第1 劑后5 ～12 d，發(fā)熱和熱性驚厥的發(fā)生率高于采用MMR + Var 接種方式的兒童［9］。 Priorix Tetra 在澳大利亞、加拿大、英國(guó)的現(xiàn)行說明書中對(duì)上市后同一項(xiàng)安全性信息研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了描述，即上市后研究回顧性收集了9 ～30 月齡兒童接種首劑含麻疹成分疫苗后5 ～12 d發(fā)生熱性驚厥的信息，按照性別和接種年齡等因素形成匹配隊(duì)列（研究組為首劑接種Priorix Tetra 的兒童82 436 名，對(duì)照組為首劑接種MMR 或MMR +Var 的兒童共82 469 名），分析結(jié)果表明，與對(duì)照組比較，接種后0 ～30 d，研究組發(fā)生熱性驚厥的相對(duì)危險(xiǎn)度為1. 48（95% CI：1. 08 ～2. 01），接種后5 ～12 d的相對(duì)危險(xiǎn)度為2. 43（95% CI：1. 46 ～4. 04）［11，13-14］。ProQuad 和Priorix Tetra 的上市后安全性評(píng)價(jià)結(jié)果均提示，首次接種MMRV 后發(fā)生熱性驚厥的風(fēng)險(xiǎn)均略有升高［15-17］。

3 MMRV 國(guó)外應(yīng)用情況

MMRV 已在全球多個(gè)國(guó)家上市應(yīng)用，不同國(guó)家兒童免疫規(guī)劃接種程序?qū)MR、Var 和MMRV 使用的推薦情況不同［18-22］，見表1。對(duì)于含麻疹和水痘成分疫苗的首劑和第2 劑接種程序同步的國(guó)家或地區(qū)，用MMRV 替代MMR 和Var 具有較為明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。

表1 國(guó)外兒童免疫規(guī)劃對(duì)接種MMR、Var 及MMRV 的推薦情況

鑒于上市后安全性數(shù)據(jù)提示，12 月齡及12 月齡以上兒童首劑接種MMRV 發(fā)生熱性驚厥的風(fēng)險(xiǎn)有增加的趨勢(shì)，美國(guó)疾病預(yù)防控制中心（Centre for Disease Prevention and Control，CDC）免疫咨詢委員會(huì)2008 年曾宣布撤回對(duì)MMRV 的優(yōu)先推薦，改為優(yōu)先推薦采用MMR 與Var 分別接種的方式［23］。經(jīng)進(jìn)一步調(diào)查和總結(jié)，美國(guó)CDC 于2010 年宣布可繼續(xù)使用MMRV 接種，但需對(duì)兒童家長(zhǎng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)告知，對(duì)具有熱性驚厥個(gè)人或家族病史的兒童建議采用MMR 和Var 接種［24］。2017 年，美國(guó)CDC 發(fā)布使用聯(lián)合疫苗的建議中仍保留了ProQuad 的名單，但文中特別強(qiáng)調(diào)，由于MMRV 具有高熱驚厥的輕度風(fēng)險(xiǎn)，建議4 歲以下兒童第1 劑接種時(shí)仍采用MMR 與Var 分別接種［25］；對(duì)于4 ～6 歲兒童接種第2 劑含麻疹成分疫苗的選擇無特殊要求，家長(zhǎng)可自愿選擇。2018年1 月，為控制麻疹疫情的暴發(fā)，美國(guó)CDC 發(fā)布公告，推薦適齡人群接種第3 劑次含麻疹成分疫苗，可選擇的含麻疹成分疫苗名單中也包括MMRV［26］。由此，出于安全性考慮，美國(guó)CDC 對(duì)于4 歲以下兒童首劑接種MMRV 仍保持較為謹(jǐn)慎的態(tài)度。

4 MMRV 在國(guó)內(nèi)臨床研發(fā)的基本考慮

我國(guó)現(xiàn)行的麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹和水痘疫情控制目標(biāo)及免疫規(guī)劃策略與上述國(guó)家均有所不同。MMR雖采取2 劑次接種策略，但首劑接種時(shí)間早于1 歲（為8 月齡），第2 劑接種時(shí)間為18 月齡［27］；我國(guó)國(guó)家免疫規(guī)劃尚未明確4 ～6 歲兒童是否需要接種第3 劑次含麻疹成分疫苗。

Var 尚未納入我國(guó)國(guó)家免疫規(guī)劃，屬于二類疫苗。與上述國(guó)家不同，國(guó)內(nèi)尚缺乏Var 早于1 歲兒童的使用數(shù)據(jù)，不建議8 月齡兒童采用MMR 與Var聯(lián)合接種。Var 說明書中規(guī)定，1 ～12 歲兒童基礎(chǔ)免疫接種1 劑，可基于當(dāng)?shù)匾咔楸O(jiān)測(cè)需要，必要時(shí)由省級(jí)及省級(jí)以上衛(wèi)生主管部門對(duì)12 歲以下人群進(jìn)行1 劑加強(qiáng)免疫。我國(guó)不同省市采用的管理方式和接種劑次不同。鑒于我國(guó)MMR 和Var 接種時(shí)間和劑次尚不完全同步，MMRV 疫苗目前在我國(guó)臨床使用的必要性和優(yōu)勢(shì)尚待進(jìn)一步論證。

雖然有研究在臨床使用時(shí)將MMR 第2 劑與Var 第1 劑聯(lián)合接種［28-29］，即對(duì)18 月齡受種者在左右上臂同時(shí)分別接種MMR 和Var，但目前兩者聯(lián)合接種的安全性數(shù)據(jù)仍有限。國(guó)內(nèi)若考慮MMRV 的臨床研發(fā)，除需慎重考慮國(guó)外上市后已知的熱性驚厥的安全性風(fēng)險(xiǎn)外，還需考慮受試者1 歲以前含麻疹成分疫苗接種史對(duì)接種MMRV 免疫原性和安全性的影響及后續(xù)劑次的評(píng)價(jià)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)和臨床研發(fā)的可行性可能面臨較大挑戰(zhàn)。

5 小 結(jié)

聯(lián)合疫苗的研發(fā)應(yīng)首先從傳染病預(yù)防的角度考慮其臨床需求，臨床設(shè)計(jì)主要考慮各單苗免疫程序的相同或相似性，同時(shí)從臨床研究角度考慮研究結(jié)果的可評(píng)價(jià)性，綜合評(píng)估聯(lián)合的必要性和可行性［30］，聯(lián)合疫苗研發(fā)的目的不應(yīng)僅為減少接種針次。MMRV作為國(guó)外已上市多年的聯(lián)合疫苗，其臨床研究除遵循《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》的基本要求外，也遵循了聯(lián)合疫苗開發(fā)的基本原則，如基于疫情防控的需要、各單苗現(xiàn)行的國(guó)家免疫規(guī)劃程序或批準(zhǔn)公認(rèn)的免疫程序的一致性和完整性、與各組分單苗聯(lián)合接種相比具有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)等。我國(guó)已有企業(yè)建立了穩(wěn)定可行的疫苗生產(chǎn)工藝和檢定方法，為我國(guó)自主制備MMRV 奠定了基礎(chǔ)，但其臨床效果尚有待進(jìn)一步研究［16］?；谖覈?guó)目前的國(guó)家免疫規(guī)劃疫苗兒童免疫程序，MMRV 的臨床使用優(yōu)勢(shì)尚待進(jìn)一步論證，驗(yàn)證性臨床研究的設(shè)計(jì)和實(shí)施也面臨較大挑戰(zhàn)。以上觀點(diǎn)僅為基于當(dāng)前現(xiàn)況的認(rèn)知，隨著國(guó)家免疫規(guī)劃疫苗種類、接種劑次和接種兒童年齡范圍的變化，MMRV 的臨床研究可行性和臨床使用優(yōu)勢(shì)或?qū)l(fā)生一定變化。