利福昔明聯(lián)合枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊對(duì)伴有小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)的腹瀉型IBS的療效分析

羅哲，李超，王曉輝，李輝，李曉偉，崔立紅

解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科，北京 100048

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是臨床常見(jiàn)的功能性腸病，以腹痛、排便頻率改變、大便性狀改變?yōu)橹饕Y狀，排便后腹痛可緩解。我國(guó)普通人群IBS總患病率為6.5%，女性略高于男性，中青年更常見(jiàn)[1]。IBS的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，考慮與多種因素有關(guān)[2-3]。小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)指由于器質(zhì)性或功能性原因引起小腸瘀滯、細(xì)菌過(guò)度繁殖，造成小腸細(xì)菌數(shù)量異常升高和(或)菌群種類改變。以往研究發(fā)現(xiàn)，包括SIBO在內(nèi)的腸道微生態(tài)失衡是IBS的致病原因[4-5]，補(bǔ)充益生菌能改善腸道菌群組成，有效緩解IBS的臨床癥狀[6]，對(duì)改善SIBO也有一定效果，因此在臨床上常使用益生菌制劑治療IBS[7]。利福昔明是一種僅在腸腔內(nèi)發(fā)揮抗菌作用而不被腸道吸收的抗生素，常用于殺滅腸道內(nèi)有害菌，治療SIBO及腹瀉型腸易激綜合征(diarrhea-predominant irritable bowel syndrome，IBS-D)。有研究認(rèn)為利福昔明治療IBS-D是安全、有效的[8]，但利福昔明的使用也存在局限性，它能一并殺滅腸道內(nèi)的益生菌，從而誘發(fā)新的菌群失調(diào)；作為抗生素，該藥若廣泛使用可能存在耐藥風(fēng)險(xiǎn)；而且該藥的價(jià)格相對(duì)昂貴，給患者造成了一定經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究選取伴有SIBO的IBS-D患者，采用利福昔明聯(lián)合枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊進(jìn)行治療，觀察其治療效果及血清細(xì)胞因子的變化，旨在為該病的合理用藥提供參考，并探索利福昔明的合理適應(yīng)證。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018年7月－2019年12月解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科收治的114例伴有SIBO的IBS-D患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為益生菌組(n=64)與聯(lián)合組(n=50)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18歲以上，性別不限；(2)經(jīng)甲烷氫呼氣試驗(yàn)證實(shí)SIBO陽(yáng)性；(3)符合羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)中的IBS-D診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，即診斷前至少出現(xiàn)癥狀6個(gè)月，近3個(gè)月滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：每月至少有3 d伴有反復(fù)發(fā)作的腹痛或腹部不適，并有2個(gè)及以上下列癥狀：①排便后癥狀緩解；②排便頻率改變；③糞便性狀改變，糊狀便或水樣便(Bristol糞便性狀量表中的6型或7型)＞75%排便時(shí)間，硬便或塊狀便<25%排便時(shí)間。以下癥狀支持IBS診斷：(1)排便頻率異常，即每周≤3次或每天＞3次；(2)糞便性狀異常，即硬糞、糊樣糞或水樣糞；(3)排便費(fèi)力；(4)排便急迫感、不盡感；(5)排出黏液；(6)腹脹。排除標(biāo)準(zhǔn)[10]：(1)近2周曾使用通便或影響胃腸動(dòng)力的藥物；(2)近2周曾使用抗生素或抗精神病類藥物；(3)近2周內(nèi)行結(jié)腸氣鋇造影、結(jié)腸鏡檢查或接受灌腸術(shù)；(4)對(duì)利福昔明或利福霉素類藥物過(guò)敏；(5)兒童、妊娠或哺乳期女性；(6)依從性差、無(wú)法配合檢查。

1.3 治療方法 益生菌組口服枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊(0.25 g/粒，北京韓美藥品有限公司)，用法為0.5 g/次，3次/d。聯(lián)合組口服枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊與利福昔明片(0.2 g/片，意大利阿爾法韋士曼制藥公司)，枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊用法同益生菌組，利福昔明片用法為0.2 g/次，4次/d，兩藥間隔3 h。兩組患者療程均為14 d，停藥后隨即復(fù)查甲烷氫呼氣試驗(yàn)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 癥狀調(diào)查 記錄并比較患者治療前后的主要癥狀及伴隨癥狀，主要癥狀采用IBS病情嚴(yán)重程度量表(IBS symptom severity scale，IBS-SSS)[11]調(diào)查。IBS-SSS量表包括腹痛程度、腹痛頻率、腹脹程度、對(duì)大便滿意度、腸道癥狀對(duì)生活的困擾共5個(gè)項(xiàng)目，其中腹痛程度按“1～5分”分為5個(gè)級(jí)別；腹痛頻率按“≤1 d/周、2～3 d/周、4～6 d/周、每日、每日多次或持續(xù)存在”分為5個(gè)級(jí)別；腹脹程度按“無(wú)、輕度、中度、偏重、嚴(yán)重”分為5個(gè)級(jí)別；對(duì)大便滿意度按“滿意、尚且滿意、不滿意但可耐受、影響正常生活、嚴(yán)重影響正常生活”分為5個(gè)級(jí)別；腸道癥狀對(duì)生活的困擾按“完全不影響、有時(shí)影響、經(jīng)常影響、嚴(yán)重影響、完全無(wú)法進(jìn)行正常的生活工作”分為5個(gè)級(jí)別。5個(gè)級(jí)別按照20分遞增，每個(gè)項(xiàng)目滿分100分。根據(jù)5個(gè)項(xiàng)目的分?jǐn)?shù)之和(SSS總分)判斷IBS-D患者的嚴(yán)重程度，75～175分為輕度，175～300分為中度，>300分為重度。輕癥率=輕度患者例數(shù)/總病例數(shù)×100%。伴隨癥狀主要包括是否伴有排便費(fèi)力感、排便急迫感、排便不盡感、排黏液便、腹部脹氣等癥狀。

1.4.2 炎性及腸黏膜屏障功能相關(guān)因子檢測(cè) 抽取受試者清晨空腹外周靜脈血5 ml，離心取血清，采用ELISA法檢測(cè)炎性因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，以及腸黏膜屏障相關(guān)因子D-乳酸(D-LA)、細(xì)菌內(nèi)毒素脂多糖(LPS)水平。

1.4.3 SIBO轉(zhuǎn)陰率 記錄兩組患者治療后SIBO轉(zhuǎn)陰例數(shù)，計(jì)算轉(zhuǎn)陰率。SIBO轉(zhuǎn)陰率(%)=治療后SIBO轉(zhuǎn)陰例數(shù)/本組人數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，兩組比較采用成組t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較 益生菌組64例，男30例，女34例，年齡(46.9±15.2)歲；聯(lián)合組50例，男19例，女31例，年齡(50.8±15.3)歲。兩組性別(χ2=0.902)、年齡(t=1.326)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 兩組治療前后癥狀比較 治療前，兩組患者的主要癥狀及伴隨癥狀差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，兩組的腹痛頻率、腹脹程度、腸道癥狀對(duì)生活的困擾、SSS總分，以及伴有排便急迫、排黏液便比例均低于治療前，聯(lián)合組的腹痛程度評(píng)分及腹部脹氣比例低于治療前，輕癥患者比例高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且聯(lián)合組的腹痛程度、腹痛頻率、腹脹程度、SSS總分及腹部脹氣比例低于益生菌組，輕癥患者比例高于益生菌組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組伴有SIBO的IBS-D患者治療前后癥狀比較Tab. 1 Comparison of the symptoms between IBS-D patients with SIBO in the two groups before and after treatment

(續(xù) 表)

2.3 兩組治療前后血清相關(guān)因子比較 治療前，兩組血清IL-6、TNF-α、D-LA、LPS水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，兩組血清IL-6、TNF-α、D-LA、LPS水平均低于治療前，且聯(lián)合組的IL-6、TNF-α、LPS水平低于益生菌組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后兩組血清D-LA水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表2)。

表2 兩組伴有SIBO的IBS-D患者治療前后血清相關(guān)因子比較Tab. 2 Comparison of the serum related factors between IBS-D patients with SIBO in the two groups before and after treatment

2.4 兩組治療后SIBO轉(zhuǎn)陰率比較 治療后，聯(lián)合組的SIBO轉(zhuǎn)陰率為76.0%(38/50)，高于益生菌組的46.9%(30/64)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.893，P=0.002)。

3 討 論

IBS是一組常見(jiàn)的以腹痛、腹脹、腹部不適伴排便習(xí)慣改變?yōu)橹饕Y狀的臨床綜合征，IBS-D是IBS中以稀便為主的亞型。IBS發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，可能與腸道菌群紊亂、SIBO存在密切關(guān)系[12-14]。有研究顯示，IBS-D患者腸道內(nèi)有害菌群明顯增加，有益菌群減少，微生物豐富度降低[15-16]。SIBO誘發(fā)IBS的機(jī)制主要包括兩個(gè)方面：一是SIBO相關(guān)的腸道菌群失衡引起異常發(fā)酵，導(dǎo)致小腸內(nèi)氣體過(guò)多，引起IBS癥狀[17]；二是SIBO可降低腸道屏障功能，激活黏膜下免疫反應(yīng)，引起輕度炎癥[18]，從而導(dǎo)致胃腸道神經(jīng)及平滑肌功能的持續(xù)變化，引起腸道運(yùn)動(dòng)及功能障礙[19]。腸道內(nèi)的細(xì)菌能產(chǎn)生大量LPS，并通過(guò)發(fā)酵產(chǎn)生D-LA，當(dāng)腸道內(nèi)有害菌增多，腸黏膜由于免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)出現(xiàn)屏障功能受損時(shí)，LPS、D-LA增多并進(jìn)入血液，因此IBS-D患者的血清LPS及D-LA水平高于健康人群[20-21]。腸黏膜低度炎癥則與腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞及嗜鉻細(xì)胞數(shù)量增加有關(guān)[22]，這些免疫細(xì)胞能夠增強(qiáng)TNF-α、IL-6等炎性因子的表達(dá)并體現(xiàn)在外周血中。

許多研究者認(rèn)為，益生菌制劑可以改善IBS患者的腹痛、腹瀉等癥狀，能有效治療IBS[23-24]，因此益生菌制劑被廣泛用于IBS患者。益生菌治療IBS的可能機(jī)制包括[25]：(1)減少競(jìng)爭(zhēng)性病原體的數(shù)量；(2)調(diào)節(jié)膽鹽代謝；(3)通過(guò)細(xì)胞因子和Toll樣受體的調(diào)節(jié)作用減輕低度炎癥反應(yīng)；(4)調(diào)節(jié)腸道免疫功能；(5)作用于緊密連接，降低腸黏膜通透性；(6)調(diào)節(jié)內(nèi)臟敏感性；(7)調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)；(8)調(diào)節(jié)大腦中樞興奮及抑制等。顏美珠等[21]使用酪酸梭菌(米雅)治療IBS-D患者，發(fā)現(xiàn)患者的LPS、D-LA、二胺氧化酶(DAO)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-6、IL-1β水平均明顯下降，腹痛、腹脹、大便次數(shù)增多癥狀明顯緩解，提示益生菌可能通過(guò)改善黏膜通透性、修復(fù)黏膜屏障來(lái)緩解IBS癥狀。Lewis等[26]進(jìn)行的一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)發(fā)現(xiàn)，干酪乳桿菌HA-196及雙歧桿菌R0175可以降低IBS-D患者的IBS-SSS評(píng)分，降低腸道蠕動(dòng)頻率，干酪乳桿菌HA-196還能增加大便稠度，提升患者生活質(zhì)量。Martoni等[27]開(kāi)展的另一項(xiàng)RCT研究顯示，嗜酸乳桿菌DDS-1及乳酸雙歧桿菌UABla-12能緩解IBS患者的腹痛、腹脹、排便習(xí)慣改變等癥狀，提升生活質(zhì)量。在本研究中，受試者口服的枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊內(nèi)含有屎腸球菌和枯草桿菌兩種人體正常菌群，益生菌組患者口服該藥物后腹痛、腹脹及總體癥狀均明顯緩解，排便異常減少，血清IL-6、TNF-α、D-LA、LPS水平均明顯降低，提示益生菌在緩解IBS-D患者的臨床癥狀、改善腸道炎癥及通透性方面有效，符合既往研究結(jié)論。然而諸多臨床試驗(yàn)對(duì)益生菌治療IBS的有效性結(jié)論并不一致，益生菌治療IBS仍存在爭(zhēng)議。Simrén等[28]在肯定雙歧桿菌治療IBS有效性的同時(shí)，也提出是否應(yīng)聯(lián)用多菌株益生菌、益生菌的生物利用度如何、給藥方案、特定IBS亞型如何選擇菌株、哪些IBS癥狀屬于益生菌治療的主要目標(biāo)等問(wèn)題，這些問(wèn)題仍需進(jìn)一步探索。

另一類治療IBS的藥物是抗生素。利福昔明作為腸道內(nèi)殺菌藥近些年被廣泛用于治療非便秘型IBS，該藥通過(guò)殺滅腸道內(nèi)細(xì)菌以降低腸黏膜炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腸黏膜屏障功能恢復(fù)，從而減輕IBS患者的癥狀[29-30]。Xu等[31]對(duì)內(nèi)臟痛覺(jué)過(guò)敏大鼠使用利福昔明治療，使乳桿菌屬占優(yōu)勢(shì)，降低其回腸組織中IL-17、IL-1β、TNF-α、IFN-γ等炎性因子水平，增加了緊密連接蛋白o(hù)ccludin的表達(dá)，改善了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的內(nèi)臟痛覺(jué)過(guò)敏。Hou等[32]發(fā)現(xiàn)IBS-D大鼠的TNF-α、IL-6水平明顯高于正常大鼠，而用利福昔明灌胃給藥后，大鼠的TNF-α、IL-6水平顯著低于以生理鹽水灌胃的空白對(duì)照組。Pimentel等[33]對(duì)非便秘型IBS患者進(jìn)行雙盲對(duì)照治療，發(fā)現(xiàn)利福昔明組的腹脹完全緩解及腹痛、腹瀉癥狀緩解的比例明顯高于安慰劑組。劉治宏等[34]給SIBO陽(yáng)性IBS-D患者口服利福昔明，發(fā)現(xiàn)其癥狀評(píng)分、IL-8、TNF-α、核因子κB(NF-κB)改善情況明顯優(yōu)于口服安慰劑的對(duì)照組。在本研究中，治療后聯(lián)合組的腹痛、腹脹積分，排便伴腹脹人數(shù)，以及血清IL-6、TNF-α、LPS水平均低于益生菌組，SIBO轉(zhuǎn)陰率高于益生菌組，提示聯(lián)合用藥能更好地逆轉(zhuǎn)SIBO，減輕腸道炎癥反應(yīng)，恢復(fù)腸道屏障功能，緩解腹痛、腹脹。

綜上所述，IBS缺乏特效的治療藥物，而益生菌長(zhǎng)期被用于治療IBS，安全性、有效性及經(jīng)濟(jì)性均較好，臨床上常將其作為治療IBS的常規(guī)用藥。在本研究中，單獨(dú)使用益生菌即可對(duì)伴有SIBO的IBS-D患者起到減輕腸道炎癥反應(yīng)、緩解臨床癥狀的作用，而益生菌聯(lián)合利福昔明治療效果更佳，推測(cè)在應(yīng)用利福昔明發(fā)揮腸道內(nèi)殺菌作用的同時(shí)補(bǔ)充益生菌，可能比單用益生菌能更有效地殺滅有害菌，改善菌群結(jié)構(gòu)，減輕腸道炎癥反應(yīng)。但該聯(lián)用方案仍有許多問(wèn)題亟待解決，如益生菌與利福昔明是否存在拮抗作用，治療后的長(zhǎng)期效果如何，益生菌菌株應(yīng)如何選擇，兩藥聯(lián)用的最佳給藥方案如何確定，合理的療程是多久，影響治療效果的相關(guān)因素有哪些，利福昔明的耐藥風(fēng)險(xiǎn)如何，再治療的有效性及安全性如何明確等等。這些問(wèn)題尚需通過(guò)更多更深入的研究進(jìn)行探索。