免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)甲狀腺炎的臨床特點(diǎn)及其影響因素分析

楊子仲，張國慶，秦博宇，張靜，孫瓊，李彬琦，焦順昌*

1南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院，天津 300071；2解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心腫瘤內(nèi)科，北京 100853；3解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科，北京 100853

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICI)是一類新型抗腫瘤藥物，主要通過阻斷程序性死亡受體1(PD-1)/程序性死亡配體1(PD-L1)等信號通路來增強(qiáng)人體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。既往研究證實(shí)，免疫治療較傳統(tǒng)療法緩解率更高，生存獲益更大[1]。目前，ICI已廣泛應(yīng)用于肺癌、泌尿上皮癌及消化道腫瘤等的治療。一般認(rèn)為，免疫治療具有較好的安全性和耐受性，國外有研究報(bào)道，嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAE)發(fā)生率僅為0.5%～13.0%[2]。然而，由于ICI影響自身免疫的特點(diǎn)，其造成的不良反應(yīng)形式多樣，可累及多種組織器官。目前，關(guān)于irAE的研究主要集中于肺[3]、心臟[4]、腦[5]等主要臟器，對于ICI所致的免疫相關(guān)甲狀腺炎(immune-related thyroiditis，irT)關(guān)注甚少。免疫治療的甲狀腺損傷主要包括免疫相關(guān)性甲亢和免疫相關(guān)性甲減。在既往的藥物臨床試驗(yàn)報(bào)道中，irT的發(fā)生率較其他irAE略高，其臨床表現(xiàn)與對應(yīng)的原發(fā)性甲狀腺疾病類似[6]。而藥物性甲狀腺損害嚴(yán)重影響患者，尤其是長期生存患者的生活質(zhì)量。嚴(yán)重甲狀腺毒性會(huì)造成免疫治療推遲和中止，使患者再次暴露在腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)之中。同時(shí)CheckMate141的亞組分析也顯示亞洲人群免疫相關(guān)內(nèi)分泌不良反應(yīng)的發(fā)生率高于全球平均水平[7]，但國內(nèi)目前尚未見多藥物、多癌種中irT發(fā)生特點(diǎn)的回顧性研究。本研究對在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心接受免疫治療的惡性腫瘤患者irT的發(fā)生情況和影響因素進(jìn)行分析，以期對免疫治療不良反應(yīng)的預(yù)防和管理提供經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月1日－2020年12月31日于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心腫瘤內(nèi)科住院接受ICI治療的惡性腫瘤患者312例進(jìn)行回顧性分析。本研究經(jīng)解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(S2018-092-01)，所有患者在開始接受ICI治療前均簽署知情同意書。免疫相關(guān)甲亢和甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2020年版美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)的免疫相關(guān)毒性管理指南[8]。甲狀腺功能正常型甲狀腺炎的診斷參考2019年版英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)甲狀腺疾病的評估和管理指南[9]：甲狀腺彌漫腫大伴甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)升高，而血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離四碘甲腺原氨酸(FT4)、促甲狀腺素(TSH)水平正常，并排除可能造成甲狀腺腫大及疼痛的其他疾病。納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)患有經(jīng)病理學(xué)確診的惡性實(shí)體腫瘤；(2)接受過至少2個(gè)周期規(guī)范的ICI治療；(3)具有可分析的臨床病歷資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并甲狀腺疾病、接受過甲狀腺手術(shù)或患有自身免疫性疾?。?2)ICI治療開始前存在FT3、FT4、TSH水平異常；(3)可證實(shí)為毒性甲狀腺腫所致的甲狀腺功能異常；(4)所患惡性腫瘤為甲狀腺癌或甲狀腺轉(zhuǎn)移癌；(5)同時(shí)接受免疫細(xì)胞治療；(6)接受過甲狀腺區(qū)放療。最終排除26例，共納入286例。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 通過電子病歷系統(tǒng)收集所有患者的臨床資料，包括ICI治療開始時(shí)的年齡、性別、身高、體重、腫瘤來源，既往接受的抗腫瘤治療史，所用的ICI類型等。所有患者均通過每2個(gè)周期(相當(dāng)于5～6周)ICI治療后評估甲狀腺功能(包括血清FT3、FT4、TSH水平)，對于懷疑甲狀腺損傷者進(jìn)行甲狀腺超聲及甲狀腺自身抗體(TGAb、TPOAb)檢測。T3、T4、TSH、TPOAb、TGAb均通過電化學(xué)發(fā)光法(羅氏Cobase 601化學(xué)發(fā)光儀)檢測；甲狀腺彩色超聲檢查由解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心介入超聲科進(jìn)行。

1.2.2 irT的分類 根據(jù)甲狀腺功能將甲狀腺損傷分為以下5類[10]。(1)臨床甲亢型：FT3或FT4水平升高、TSH正?；虻陀谡＃?2)亞臨床甲亢型：FT3、FT4正常，但TSH水平低于正常，且無典型癥狀；(3)臨床甲減型：FT3或FT4水平減低，TSH水平正?；蚋哂谡?；(4)亞臨床甲減型：FT3、FT4正常，但TSH高于正常，且無典型癥狀；(5)甲狀腺激素正常的甲狀腺炎：FT3、FT4正常，但存在甲狀腺腫大等臨床表現(xiàn)及甲狀腺自身抗體陽性，可伴有超聲下甲狀腺形態(tài)異常，符合甲狀腺炎的表現(xiàn)。

1.2.3 irT的嚴(yán)重程度 irT的嚴(yán)重程度分級參考美國癌癥中心不良事件報(bào)告術(shù)語(CTCAE5.0)進(jìn)行，根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)分為5級[11]。1級：僅為臨床或診斷所見，無需治療；2級：具有輕度的臨床癥狀，需要局部或非侵入性治療，日?；顒?dòng)輕度受限；3級：嚴(yán)重或者具重要醫(yī)學(xué)意義但不會(huì)立即危及生命，導(dǎo)致住院或者延長住院時(shí)間或致殘；自理性日常生活活動(dòng)受限；4級：危及生命，需要緊急治療；5級：AE相關(guān)的死亡。如患者在治療過程中出現(xiàn)多次irT，則按照嚴(yán)重程度等級最高的一次進(jìn)行分析。

1.2.4 患者分組 根據(jù)患者是否發(fā)生irT將患者分為irT組(n=83)與非irT組(n=203)。再將irT組患者根據(jù)甲狀腺功能異常情況分為甲亢組(n=28)、甲減組(n=48)及甲狀腺功能正常的甲狀腺炎組(n=7)三個(gè)亞組；根據(jù)irT的嚴(yán)重程度分為輕癥組(CTCAE分級1–2級，n=76)與重癥組(CTCAE分級3級及以上，n=7)兩個(gè)亞組。

1.2.5 指標(biāo)分析 比較irT組與非irT組患者的基線臨床資料(包括年齡等一般情況、腫瘤的來源及治療史、基線甲狀腺激素水平)的差異，再對irT組患者甲狀腺損傷的分型、嚴(yán)重程度分級、甲狀腺激素水平、合并癥等臨床特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述；對比分析不同嚴(yán)重程度、不同臨床分型irT亞組患者的發(fā)生時(shí)間，所用的ICI藥物種類，甲狀腺自身抗體(TPOAb、TGAb)水平的特點(diǎn)和差異，并分析irT患者的轉(zhuǎn)歸情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0和R 4.02軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，irT組與非irT組基線甲狀腺激素水平的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；甲狀腺自身抗體等非正態(tài)計(jì)量資料以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法校正；采用Kaplan-Meier法分析不同亞組中irT發(fā)生的時(shí)間差異；甲狀腺自身抗體TGAb與TPOAb的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。P<0.05(雙側(cè))為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 在所有納入的患者中，男性(n=214)多于女性(n=72)，接受ICI治療的患者平均年齡為57.9(20～85)歲。納入患者的原發(fā)腫瘤種類較多，主要包括非小細(xì)胞肺癌(n=110)、食管鱗癌(n=39)及胃癌(n=22)，但也納入了部分纖維肉瘤、血管肉瘤等少見惡性腫瘤患者，多數(shù)患者在接受ICI治療前曾接受過手術(shù)、化療、放療或分子靶向等治療。在應(yīng)用的ICI藥物類型方面，入組患者主要接受PD-1免疫治療，其中應(yīng)用最多的四種藥物為帕博利珠單抗(n=75)、信迪利單抗(n=65)、特瑞普利單抗(n=59)、納武利尤單抗(n=51)，也有少數(shù)患者參加臨床試驗(yàn)而接受PD-L1或聯(lián)合細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)抗體進(jìn)行免疫治療。

286例患者中，83例治療后出現(xiàn)了irT，發(fā)生率為29.0%。對兩組患者進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，不同性別患者irT發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.067)，irT組患者年齡低于非irT組(P=0.033)。在腫瘤的來源方面，兩組中不同癌種irT的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.714)。在既往治療史方面，接受過放療的患者irT發(fā)生率明顯高于非放療患者(P=0.023)，而既往接受過化療、手術(shù)及靶向治療對于irT的發(fā)生無明顯影響?？傮w上，不同ICI藥物irT的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.228)。在基線甲狀腺激素水平上，兩組患者治療前FT3、FT4、TSH水平均在正常范圍內(nèi)，用藥前兩組FT3及FT4水平相近，irT組基線TSH水平稍高于非irT組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.068)(表1)。

表1 免疫相關(guān)甲狀腺炎(irT)組與非irT組免疫治療患者的一般資料、ICI藥物類型及基線甲狀腺激素水平比較Tab.1 Comparison of the general data, type of ICI drugs and baseline level of thyroid hormone between the patients in irT and non-irT group

(續(xù) 表)

2.2 irT的臨床特征 甲狀腺不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為甲狀腺功能的亢進(jìn)和減退，其中表現(xiàn)為甲亢者11例，亞臨床甲亢者17例，甲減者29例，亞臨床甲減者19例，另有7例患者出現(xiàn)一過性甲狀腺疼痛不適及自身抗體陽性，但T3、T4、TSH水平持續(xù)正常，考慮為甲狀腺激素正常的甲狀腺炎。76例(91.6%)患者為1或2級的輕度不良反應(yīng)，乏力、甲狀腺疼痛是常見的臨床表現(xiàn)，僅6例發(fā)生嚴(yán)重影響生活的3級不良反應(yīng)，1例患者出現(xiàn)意識障礙、水腫及合并其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，考慮為甲減危象(4級)。發(fā)生臨床型甲亢的患者，病程中最高FT3和FT4平均值分別為8.871 pmol/L、28.43 pmol/L；而甲減患者的甲狀腺激素變化則較為明顯，病程中最低FT3、FT4平均值為2.748 pmol/L、9.471 pmol/L。32例(38.6%)irT患者在發(fā)生甲狀腺不良反應(yīng)的同時(shí)合并其他免疫損傷，包括免疫相關(guān)的間質(zhì)性肺炎、自身免疫性肝損傷、心肌炎以及免疫性腸炎等。多數(shù)irT患者不需臨床干預(yù)，11例甲亢患者中6例接受了低碘飲食治療，2例需加用抗甲狀腺藥物治療。29例甲減患者中，有12例接受了甲狀腺素替代治療，發(fā)生甲減危象的1例患者接受了糖皮質(zhì)激素治療(表2)。

表2 免疫相關(guān)甲狀腺炎(irT)的臨床特征Tab.2 The clinical characteristics of immune related thyroiditis

2.3 irT患者發(fā)生甲狀腺功能異常的時(shí)間特點(diǎn) 患者從第一次接受ICI藥物治療到出現(xiàn)甲狀腺功能異常的中位時(shí)間為92(36，170) d，但存在較大個(gè)體差異，最長者可達(dá)591 d，最短者僅3 d。其中甲減型irT發(fā)生的中位時(shí)間為120 d(95%CI 56.9～183.1)，甲亢型irT為52 d(95%CI 41.9～60.1)，甲亢型irT發(fā)生的中位時(shí)間明顯早于甲減型(P=0.015，圖1A)。CTCAE分級1級、2級與3級及以上irT發(fā)生的中位時(shí)間分別為76 d(95%CI 33.2～118.8)、100 d(95%CI 82.4～117.6)、92 d(95%CI 0～197.2)，不同嚴(yán)重程度患者的中位發(fā)生時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.693，圖1B)。值得注意的是，最初診斷為甲亢的28例患者中，有7例(25%)隨病程發(fā)展為甲狀腺素水平降低，并最終出現(xiàn)甲減(圖1C)，其病程類似伴有一過性甲亢的橋本甲狀腺炎。這些患者甲亢期TSH達(dá)到最低值的中位時(shí)間為53(27，55) d，甲減期TSH達(dá)到最高值的中位時(shí)間為179(125，216) d，從甲亢期到甲減期的轉(zhuǎn)化過程持續(xù)125(100，161) d，7例患者中有5例患者在甲減期接受了甲狀腺素替代治療。

圖1 免疫相關(guān)甲狀腺炎發(fā)生的時(shí)間特點(diǎn)Fig.1 Characteristics of the occurrence time of immune related thyroiditis

2.4 不同ICI所致irT的發(fā)生情況比較 為了對比應(yīng)用不同種類ICI藥物的患者間irT發(fā)生情況的差異，本研究選取了四種應(yīng)用較多的ICI進(jìn)行對比，結(jié)果見表3。四種藥物的irT發(fā)生率和總體發(fā)生率相接近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.279)，其中發(fā)生率最低的是納武利尤單抗(21.6%)，最高的是特瑞普利單抗(35.6%)。在需要臨床干預(yù)的2–4級不良反應(yīng)方面，特瑞普利單抗的發(fā)生率略高于其他藥物(20.3%vs. 11.9%，P=0.134)。不同藥物的中位irT時(shí)間差距也較大，最短的為信迪利單抗(55.5 d)，最長的為帕博利珠單抗(154 d)。

表3 不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)所致免疫相關(guān)甲狀腺炎(irT)的發(fā)生情況比較Tab.3 Comparison of the immune related thyroiditis induced by different types of immune checkpoint inhibitors

2.5 irT患者的TGAb和TPOAb抗體水平及甲狀腺超聲表現(xiàn) 在發(fā)生了irT的83例患者中，78例檢測了血TPOAb及TGAb水平，其中26例(33.3%)存在甲狀腺抗體水平異常，包括TGAb異常23例(29.5%)，T P O A b 異 常1 4 例(1 2.8%)，同 時(shí) 異 常 者1 1 例(14.1%)。TGAb與TPOAb水平呈正相關(guān)(r=0.464，P<0.001)。從分型上看，發(fā)生甲亢和甲減的患者，其TGAb[16.8(15.0，32.0) U/mlvs. 15.5(15.1，47.4) U/ml，P=0.495]和TPOAb[30.4(28.1，51.6) U/mlvs. 33.6(28.0，54.9) U/ml，P=0.592]水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在甲狀腺抗體與不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的關(guān)系上，發(fā)生3–4級irT者TGAb[251.7(100.6，310.2) U/mlvs. 15.2(14.0，27.8) U/ml，P<0.001]和TPOAb[350.1(53.1，500.0) U/mlvs. 30.7(<26.0，46.3) U/ml，P<0.001]水平較發(fā)生1–2級irT者明顯升高。值得注意的是，本研究7例發(fā)生嚴(yán)重甲狀腺損傷者的TGAb水平均異常升高。83例irT患者甲狀腺B超中僅有5例出現(xiàn)明顯異常，irT的超聲表現(xiàn)類似橋本甲狀腺炎(圖2)，主要包括累及雙側(cè)的甲狀腺密度不均、彌漫性低回聲伴有較豐富的血流信號(n=5)及甲狀腺體積增大(n=2)。

圖2 免疫相關(guān)甲狀腺炎(irT)的超聲影像Fig.2 The ultrasound imaging of immune related thyroiditis (irT)

2.6 irT患者的轉(zhuǎn)歸情況 甲狀腺不良反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸情況見表4?？傮w上irT患者的預(yù)后良好，7例甲亢、10例甲減患者癥狀完全恢復(fù)，7例甲亢和11例甲減患者甲狀腺激素恢復(fù)正常水平，但TSH自身抗體異常多持續(xù)存在；因irT影響免疫治療者少見，僅1例甲亢和2例甲減患者因irT而中斷過ICI用藥；治療后好轉(zhuǎn)的10例患者中，有3例在隨后的ICI治療中再次出現(xiàn)甲減癥狀，但復(fù)發(fā)的嚴(yán)重等級均不高于首次發(fā)生的等級。

表4 免疫相關(guān)甲狀腺炎(irT)患者的轉(zhuǎn)歸情況(例)Tab.4 The outcome of patients with immune related thyroiditis (n)

3 討 論

i rT 是免疫治療中一類獨(dú)特的現(xiàn)象，早在CheckMate 037研究[12]中就報(bào)道了納武利尤單抗引起的內(nèi)分泌不良反應(yīng)。而ICI發(fā)明之前，腫瘤患者發(fā)生藥物相關(guān)甲狀腺炎則相對罕見，主要由干擾素、白細(xì)胞介素-2(IL-2)及酪氨酸激酶抑制藥引起[13]。國內(nèi)進(jìn)行的ORIENT-1[14]、POLARIS-02[15]等臨床試驗(yàn)中也有甲狀腺損傷的報(bào)道，然而既往研究主要集中于比較不同藥物irT的發(fā)生率，很少報(bào)道irT發(fā)生的影響因素及臨床特點(diǎn)。而對免疫治療患者的甲狀腺不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行回顧性分析，有助于理解免疫相關(guān)甲狀腺毒性的機(jī)制，提高免疫治療的安全性。

魏芬芬等[16]對38例患者的回顧性分析結(jié)果提示，免疫治療患者irT的發(fā)生率為42.37%，較本研究(29.0%)高。盡管結(jié)果存在差異，但均明顯高于藥物臨床試驗(yàn)Meta分析所報(bào)道的irT發(fā)生率(4.8%～23.9%)[13]，提示真實(shí)世界中患者irT發(fā)生率可能被低估。本研究發(fā)現(xiàn)多種腫瘤的免疫治療中均可發(fā)生irT，包括縱隔纖維肉瘤等罕見惡性腫瘤，此類疾病可用方案有限且對治療常不敏感，如因irT停藥將對患者造成更嚴(yán)重的影響，故在罕見腫瘤治療中更應(yīng)注意預(yù)防irT等不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示年齡是irT的危險(xiǎn)因素，而Mizuno等[17]和Fukihara等[18]對免疫相關(guān)肝炎、肺炎的研究均提示發(fā)生irAE的患者較非irAE患者年齡更小，這可能與低齡者對ICI藥物更加敏感有關(guān)，年輕患者在獲得更好療效的同時(shí)也可能面臨更高的irAE風(fēng)險(xiǎn)。

盡管本研究納入的患者未接受過可能直接損傷甲狀腺的頸部放療，但其中接受過其他部位放療的患者irT的發(fā)生率仍高于未接受過放療者，提示非甲狀腺區(qū)放療也可能增加甲狀腺免疫不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，放療對irT的影響可能與射線引發(fā)的炎癥提高細(xì)胞因子水平、增強(qiáng)抗原呈遞有關(guān)，其具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

irT起病時(shí)多為輕癥甲狀腺功能異常且缺乏典型癥狀，故患者極少因irT主動(dòng)就診，而對irT進(jìn)行預(yù)防性低碘飲食、免疫調(diào)節(jié)并及時(shí)開始甲狀腺替代治療可減輕癥狀、保護(hù)甲狀腺功能，故irT的早期發(fā)現(xiàn)尤為重要。目前，我國免疫治療常以日間治療等短期住院的方式進(jìn)行，系統(tǒng)復(fù)查較為困難。因而筆者建議接受ICI治療者均應(yīng)監(jiān)測T3、T4、TSH水平，對疑似irT的患者可增加TGAb、TPOAb及甲狀腺超聲檢查以輔助早期診斷和干預(yù)，尤其對于甲減型的irT，未經(jīng)干預(yù)時(shí)可能出現(xiàn)嚴(yán)重的甲狀腺激素水平減低并引發(fā)甲減危象，具有潛在的致命性，更值得臨床關(guān)注。對于影響生活的嚴(yán)重甲狀腺毒癥及甲減，NCCN指南推薦暫停ICI治療直至癥狀緩解[7]，本研究中7例重癥患者在接受治療后irT均得到了控制，僅3例暫時(shí)中止了免疫治療。因此，irT多不影響免疫治療計(jì)劃，但病情嚴(yán)重者需及時(shí)應(yīng)用藥物控制癥狀。

部分irT的臨床經(jīng)過類似于橋本甲狀腺炎，表現(xiàn)為甲狀腺免疫破壞所致的一過性甲狀腺毒癥和繼發(fā)性甲減[19]。然而，原發(fā)性橋本甲狀腺炎一過性甲亢的發(fā)生率很低(約5%)[20]，而本研究中irT發(fā)生一過性甲亢的比例則較高，首診為甲亢或亞臨床甲亢的28例患者中7例(25%)后期出現(xiàn)了繼發(fā)性甲減。在甲狀腺功能變化的時(shí)間特點(diǎn)上，本研究中irT患者甲亢期較橋本甲狀腺炎稍短，TSH達(dá)到最低值的中位時(shí)間僅53 d，而轉(zhuǎn)化過程則相對較慢，可達(dá)125 d，與國外的相關(guān)研究結(jié)果一致[21]，提示對初診為甲亢的irT應(yīng)長期監(jiān)測其甲狀腺功能變化；對于irT抗甲狀腺藥物的應(yīng)用需謹(jǐn)慎，病情穩(wěn)定后應(yīng)及時(shí)停藥，避免造成嚴(yán)重的繼發(fā)性甲減。

本研究對比了四種臨床常用的PD-1抗體，發(fā)現(xiàn)irT的發(fā)生率差異并不明顯，提示這四種PD-1 ICI在甲狀腺毒性方面的安全性相近。但隨著免疫治療藥物的不斷豐富，PD-L1、CTLA-4、Tim-3抗體等新的ICI的應(yīng)用也給irT的管理帶來了挑戰(zhàn)。既往研究認(rèn)為，免疫檢查點(diǎn)CTLA-4在橋本甲狀腺炎的發(fā)生中起關(guān)鍵作用[22]，國外研究也提示聯(lián)合應(yīng)用CTLA-4和PD-1制劑較PD-1單藥的irT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高[23]，但是目前國內(nèi)CTLA-4類ICI獲批較晚，針對CTLA-4抑制劑所致irT的報(bào)道也較少。本研究由于樣本量的限制，并未觀察到PD-1/PD-L1單藥與聯(lián)合CTLA-4藥物治療irT的發(fā)生率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此，CTLA-4抗體引發(fā)irT的特點(diǎn)是否與PD-1抗體有所區(qū)別，仍有待進(jìn)一步大樣本研究。

TGAb和TPOAb廣泛應(yīng)用于免疫性甲狀腺損傷的診斷中。Inaba等[23]曾證實(shí)，需要持續(xù)治療的irT相對于一過性irT其TGAb水平更高。Kimbara等[24]則發(fā)現(xiàn)，治療前甲狀腺抗體基礎(chǔ)水平升高是納武利尤單抗引發(fā)irT的危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)重癥irT的自身抗體水平明顯高于輕癥irT，提示抗體水平高者可能存在更大的風(fēng)險(xiǎn)，更值得臨床關(guān)注。在TGAb和TPOAb的比較中，既往研究認(rèn)為TPOAb在自身免疫性甲狀腺炎的診斷中具有更好的效能。而在本研究中，盡管兩者的表達(dá)水平明顯相關(guān)，但irT患者TGAb的陽性率更高。3–4級的irT全部伴有TGAb升高，而TPO的陽性率僅為71.4%，提示與其他甲狀腺疾病相比，ICI所致的甲狀腺毒性中TGAb可能起著更重要的作用[25]。然而，本研究目前只檢測了發(fā)生irT患者的抗體水平，其診斷價(jià)值仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。甲狀腺超聲檢查在irT中陽性率較低且缺乏特異性，但對于甲狀腺功能正?；蛱幱诩谞钕俟δ苻D(zhuǎn)化期而存在癥狀的患者，超聲檢測可能起到提示作用，未來的研究可以著眼于結(jié)合CT、甲狀腺核素掃描等放射檢查方法以早期發(fā)現(xiàn)irT的影像學(xué)特征。

綜上所述，本研究通過分析ICI治療后患者發(fā)生甲狀腺不良反應(yīng)的特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)年齡小、放療史可能增加irT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；甲亢型irT患者存在向甲減轉(zhuǎn)化的可能，其演變較非ICI藥物性甲狀腺炎更快；重癥irT患者的TGAb和TPOAb水平明顯高于輕癥患者，且TGAb的異常更加明顯。在臨床工作中，盡管多數(shù)甲狀腺毒性并不影響ICI治療的進(jìn)行，但對甲狀腺功能進(jìn)行定期監(jiān)測和及時(shí)干預(yù)，可改善患者的生活質(zhì)量，預(yù)防嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。