血清MDA-LDL、ALP與急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)后不良心血管事件的關(guān)系*

謝志江，李 敏，程瑞麗，齊 杰

河北省邯鄲市第一醫(yī)院心內(nèi)一科，河北邯鄲 056000

隨著生活水平的提高，人口老齡化加劇，心血管疾病的發(fā)病率及病死率逐年上升，不僅危害人們的身心健康，也給社會(huì)帶來(lái)了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。急性冠脈綜合征(ACS)是一種嚴(yán)重的心血管疾病，是基于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為發(fā)作性胸悶、胸痛等，可導(dǎo)致心力衰竭、心律失常，甚至猝死，嚴(yán)重危害ACS患者的生命安全[2-3]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)是ACS患者常用的一種治療手段，PCI可以迅速疏通冠狀動(dòng)脈內(nèi)的閉塞性血栓，改善心肌灌注和供氧情況，顯著降低ACS患者的病死率[4-5]。但有研究發(fā)現(xiàn)，ACS患者PCI術(shù)后2年隨訪期內(nèi)，累計(jì)病死率持續(xù)上升，總病死率達(dá)4.6%[6]。因此，尋找預(yù)測(cè)ACS患者預(yù)后的生物標(biāo)志物有助于對(duì)不同預(yù)后的ACS患者進(jìn)行個(gè)性化治療，降低心血管不良事件(MACEs)的發(fā)生率，從而降低病死率。動(dòng)脈粥樣硬化是一種脂質(zhì)代謝障礙的免疫炎性反應(yīng)疾病，丙二醛修飾的低密度脂蛋白(MDA-LDL)和堿性磷酸酶(ALP)分別介導(dǎo)了脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)和血管鈣化，進(jìn)而增加了ACS的發(fā)病率[7-8]。研究顯示MDA-LDL和ALP與心血管疾病的嚴(yán)重程度和病死率有關(guān)[7-9]，但關(guān)于MDA-LDL和ALP對(duì)ACS患者PCI術(shù)后MACEs的影響研究較少。本研究探討了ACS患者血清MDA-LDL和ALP水平與PCI術(shù)后MACEs的關(guān)系，旨在尋找能有效預(yù)測(cè)ACS患者PCI術(shù)后MACEs的臨床生物標(biāo)志物，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年5月至2018年10月于本院住院治療的ACS患者266例，行PCI術(shù)后隨訪1年，隨訪期間失訪4例，成功收集262例患者資料，其中男177例，女85例；年齡61～84歲，平均(69.80±8.12)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)19～28 kg/m2，平均(23.00±3.19) kg/m2；心率63～88次/分，平均(76.89±10.71)次/分；其中ST段抬高型心肌梗死(STEMI)186例、非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)76例；冠狀動(dòng)脈鈣化分級(jí)：輕度鈣化162例，中重度鈣化100例；病變支數(shù)：?jiǎn)沃?74例，多支88例；既往病史：高血壓史153例，糖尿病史55例，高脂血癥史111例，慢性阻塞性肺疾病史65例。根據(jù)是否發(fā)生MACEs將262例患者分成發(fā)生MACEs組(60例)和未發(fā)生MACEs組(202例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)ACS患者診斷依據(jù)符合中國(guó)《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》[10]；(2)符合PCI治療指征并接受PCI治療[11]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床資料不全者；(2)合并有肝臟疾病者，如肝炎、酒精性肝病、肝硬化等；(3)合并有膽囊疾病者，如膽道梗阻；(4)合并有血液系統(tǒng)疾病者；(5)合并有感染性疾病、嚴(yán)重腎臟疾病、惡性腫瘤、心臟瓣膜病、先天性心臟病者；(6)不接受隨訪的患者。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集 所有患者入院時(shí)詳細(xì)記錄其臨床資料，包括年齡、性別、BMI、心率、吸煙史、ACS家族史、既往病史(如糖尿病、高血壓、高脂血癥、慢性阻塞性肺疾病等)等。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 所有ACS患者于入院次日早晨空腹采集靜脈血6 mL，3 000 r/min，4 ℃的條件下離心10 min，分離血清，血清分裝A、B、C 3管，A管使用Ci16200全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)Abbott公司)檢測(cè)血脂指標(biāo)[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]和C反應(yīng)蛋白(CRP)；B管使用免疫定量分析儀(美國(guó)COULTER公司)檢測(cè)血清肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)和N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平；C管使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清MDA-LDL(美國(guó)Thermo公司)及糖化血紅蛋白(HbA1c)水平(武漢菲恩生物科技有限公司)，ALP測(cè)定試劑盒檢測(cè)血清ALP水平(碧云天生物技術(shù)研究所)。另采集6 mL靜脈血于抗凝采血管中，使用Vi-CELL XR全自動(dòng)細(xì)胞計(jì)數(shù)系統(tǒng)(美國(guó)BECKMAN公司)檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)。

1.3隨訪 ACS患者出院后，使用電話隨訪和查閱再入院記錄的方式每1個(gè)月進(jìn)行1次隨訪，隨訪時(shí)間為1年，隨訪截止日期為2019年11月1日，記錄患者M(jìn)ACEs發(fā)生情況，主要包括因心絞痛或心衰再入院、靶血管再次血運(yùn)重建、非致命性心肌梗死和心源性死亡。

2 結(jié) 果

2.1ACS患者PCI術(shù)后MACEs發(fā)生情況 262例ACS患者中有60例(22.90%)發(fā)生MACEs，其中因心絞痛或心衰再入院患者41例(68.33%)，靶血管再次血運(yùn)重建患者9例(15.00%)，非致命性心肌梗死患者6例(10.00%)，心源性死亡患者4例(6.67%)。

2.2臨床資料在兩組患者間的比較 發(fā)生MACEs組和未發(fā)生MACEs組患者性別、BMI、心率、吸煙史、ACS家族史、高血壓史、糖尿病史、ACS類(lèi)型、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、WBC、冠狀動(dòng)脈鈣化分級(jí)和病變支數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而發(fā)生MACEs組患者的年齡、有高脂血癥史和慢性阻塞性肺疾病史患者所占比例、CRP、CK、CK-MB、NT-proBNP、MDA-LDL和ALP水平均高于未發(fā)生MACEs組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 臨床資料在兩組患者間的比較

2.3影響MACEs發(fā)生的多因素Logistic回歸分析 建立非條件多因素Logistic回歸模型，以MACEs發(fā)生狀況為因變量，賦值1=發(fā)生，0=未發(fā)生。以表1中P<0.05的指標(biāo)/因素為自變量。為提高統(tǒng)計(jì)效率并使回歸結(jié)果清晰，連續(xù)數(shù)值指標(biāo)參考兩組總均值及中值進(jìn)行分段(分層)。各變量賦值見(jiàn)表2?；貧w過(guò)程采用逐步后退法，以進(jìn)行自變量的選擇和剔除，設(shè)定α剔除=0.10，α入選=0.05。回歸結(jié)果顯示，高脂血癥史、慢性阻塞性肺疾病史、NT-proBNP、MDA-LDL和ALP水平升高是ACS患者PCI術(shù)后MACEs發(fā)生的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

表2 影響MACEs發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

2.4MDA-LDL、ALP、NT-proBNP預(yù)測(cè)ACS患者PCI術(shù)后MACEs的價(jià)值 由上述多因素Logistic回歸分析可知，MDA-LDL、ALP、NT-proBNP均對(duì)ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生MACEs有顯著的影響作用，故進(jìn)一步探討其預(yù)測(cè)價(jià)值。MDA-LDL、ALP、NT-proBNP預(yù)測(cè)ACS患者PCI術(shù)后MACEs的曲線下面積(AUC)分別為0.770(95%CI：0.580～0.961)、0.730(95%CI：0.540～0.911)、0.724(95%CI：0.455～0.988)。3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)ACS患者PCI術(shù)后MACEs的預(yù)測(cè)價(jià)值均高于各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)，AUC為0.852(95%CI：0.767～0.934)，準(zhǔn)確度為0.844(221/262)。見(jiàn)表3、圖1。

表3 MDA-LDL、ALP、NT-proBNP預(yù)測(cè)ACS患者PCI術(shù)后MACEs的價(jià)值分析

注：A為各項(xiàng)單獨(dú)檢測(cè)，B為3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)。

3 討 論

目前，我國(guó)心血管疾病發(fā)病人數(shù)持續(xù)增加，心血管疾病導(dǎo)致的死亡位居居民總死亡原因的第1位，城市為43.16%，農(nóng)村為45.50%，病死率也位居首位，遠(yuǎn)高于腫瘤等其他疾病，冠狀動(dòng)脈疾病是引起我國(guó)城鄉(xiāng)居民死亡的主要心血管疾病之一[1]。ACS的致殘率和致死率均較高，早期對(duì)ACS患者的預(yù)后進(jìn)行評(píng)估并及時(shí)給予合適的治療策略，可以改善患者M(jìn)ACEs的發(fā)生情況，有效降低ACS的病死率，因此尋找能有效預(yù)測(cè)ACS患者發(fā)生MACEs的臨床生物標(biāo)志物，是目前心血管領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，氧化修飾低密度脂蛋白可以通過(guò)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子的表達(dá)以及促進(jìn)單核細(xì)胞遷移來(lái)促使動(dòng)脈粥樣硬化的形成[12-13]。MDA-LDL是最常見(jiàn)的一種氧化修飾低密度脂蛋白，可以反映冠狀動(dòng)脈疾病嚴(yán)重程度[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生MACEs組患者血清MDA-LDL水平高于未發(fā)生MACEs組，并且血清MDA-LDL水平升高是ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生MACEs的危險(xiǎn)因素，血清MDA-LDL預(yù)測(cè)ACS患者PCI術(shù)后MACEs的AUC為0.770(95%CI：0.580～0.961)，提示血清MDA-LDL水平可以輔助評(píng)估ACS患者的預(yù)后。關(guān)于MDA-LDL影響ACS患者預(yù)后的機(jī)制尚不清楚，推測(cè)可能與其能影響動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊的形成有關(guān)，較高水平的MDA-LDL提示斑塊中脂質(zhì)含量較高，纖維含量較低，而富含脂質(zhì)的斑塊是PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈再狹窄的高危標(biāo)志物[14]。

ALP是一種磷酸單酯酶，主要通過(guò)影響血管鈣化、血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)、炎癥和斑塊不穩(wěn)定性參與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展[9,15]。既往研究顯示，血清高水平ALP與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷有關(guān)，可以增加MACEs的發(fā)生率和病死率[16]，PARK等[17]對(duì)PCI術(shù)后的冠心病患者隨訪發(fā)現(xiàn)，血清高水平ALP患者PCI術(shù)后MACEs發(fā)生率升高，并且病死率更高。本研究發(fā)現(xiàn)血清ALP水平升高是ACS患者PCI術(shù)后MACEs發(fā)生的危險(xiǎn)因素。血清ALP預(yù)測(cè)MACEs發(fā)生的AUC為0.730(95%CI：0.540～0.911)，提示血清ALP水平可以輔助評(píng)估ACS患者的預(yù)后。ALP影響ACS患者PCI術(shù)后MACEs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制可能與以下兩方面有關(guān)：(1)焦磷酸鹽可以抑制血管鈣化，而ALP具有水解焦磷酸鹽的作用，從而促進(jìn)血管鈣化，鈣化與冠狀動(dòng)脈斑塊的不穩(wěn)定性相關(guān)[18]；(2)ALP可能通過(guò)炎性反應(yīng)介導(dǎo)MACEs的發(fā)生，既往研究顯示ALP與CRP之間存在相關(guān)性[19]。本研究也發(fā)現(xiàn)發(fā)生MACEs組患者血清CRP水平升高，提示血清ALP可能通過(guò)炎性反應(yīng)影響ACS患者PCI術(shù)后MACEs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

NT-proBNP是被臨床廣泛用于診斷和評(píng)估急慢性心力衰竭的一種生物標(biāo)志物，也有研究顯示NT-proBNP可以結(jié)合一些ACS國(guó)際評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)ACS患者近遠(yuǎn)期MACEs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但準(zhǔn)確性有限[20]。本研究結(jié)果顯示，單獨(dú)使用NT-proBNP預(yù)測(cè)MACEs發(fā)生的AUC為0.724(95%CI：0.455～0.988)，雖然可以用于輔助評(píng)估ACS患者的預(yù)后，但準(zhǔn)確性仍然欠佳。而MDA-LDL、ALP和NT-proBNP聯(lián)合檢測(cè)用于預(yù)測(cè)MACEs的AUC為0.852(95%CI：0.767～0.934)，準(zhǔn)確度為0.844。說(shuō)明3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合用于預(yù)測(cè)ACS患者預(yù)后的價(jià)值高于MDA-LDL、ALP和NT-proBNP單獨(dú)應(yīng)用。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)高脂血癥史和慢性阻塞性肺疾病史也是ACS患者PCI術(shù)后發(fā)生MACEs的危險(xiǎn)因素。高脂血癥表現(xiàn)為機(jī)體的脂代謝異常，能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成[21]。慢性阻塞性肺疾病所引起的炎性反應(yīng)可以損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而抑制其纖溶功能，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成[22]。動(dòng)脈粥樣硬化的形成以及狀態(tài)的改變均會(huì)增加MACEs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，高脂血癥史、慢性阻塞性肺疾病史、NT-proBNP、MDA-LDL和ALP水平升高是ACS患者PCI術(shù)后MACEs發(fā)生的危險(xiǎn)因素；血清MDA-LDL、ALP和NT-proBNP的聯(lián)合檢測(cè)或可作為臨床預(yù)測(cè)ACS患者PCI術(shù)后MACEs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的輔助手段。因此，對(duì)于有高脂血癥史和慢性阻塞性肺疾病史，入院時(shí)血清MDA-LDL、ALP和NT-proBNP水平較高的患者應(yīng)設(shè)計(jì)個(gè)體化治療策略以降低MACEs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。