CYP2C19基因引導(dǎo)的個(gè)性化抗血小板治療在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后的應(yīng)用Meta分析*

馬筱潔，張?zhí)煲?，史清?/p>

1.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院輸血科，新疆烏魯木齊 830001；2.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，新疆石河子 832002；3.新疆軍區(qū)總醫(yī)院全軍臨床檢驗(yàn)診斷中心，新疆烏魯木齊 830001

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈(簡(jiǎn)稱冠脈)介入術(shù)(PCI)主要采用球囊、支架重建冠脈血運(yùn)，用于冠脈狹窄、閉塞等病變所致的冠心病。以氯吡格雷為代表的P2Y12抑制劑是PCI術(shù)后抗血小板治療的主要藥物。氯吡格雷的療效存在人群差異[1]，氯吡格雷用藥后出現(xiàn)“血小板高聚集”被定義為氯吡格雷抵抗。持續(xù)血小板高聚集與支架植入術(shù)后缺血事件強(qiáng)相關(guān)[2]。氯吡格雷代謝途徑相關(guān)功能缺陷基因可升高心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)[3-5]。由CYP2C19同工酶介導(dǎo)的藥代途徑是氯吡格雷活性代謝的重要途徑之一[6]。CYP2C19突變可導(dǎo)致同工酶功能下降，引發(fā)氯吡格雷無(wú)效或抵抗，CYP2C19突變基因與心血管事件密切相關(guān)，藥物代謝基因多態(tài)性種族分布不一，存在個(gè)體差異[7-13]。目前已有系統(tǒng)綜述和Meta分析闡明增加氯吡格雷維持劑量和高負(fù)荷預(yù)處理無(wú)法抵消缺陷基因引發(fā)的心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。指南推薦對(duì)基因突變者選用替代治療，但其療效參差不齊[16-19]?；颊叩纳盍?xí)慣、合并癥、用藥依從性均可影響血小板功能或干擾氯吡格雷肝臟代謝[20-21]。CYP2C19基因引導(dǎo)的個(gè)性化P2Y12受體抑制劑療法能否帶來(lái)確切的臨床益處尚存爭(zhēng)議[22-23]。雖有Meta分析表明基因型或表型指導(dǎo)的抗血小板治療在降低主要不良心血管事件和出血事件中均未優(yōu)于傳統(tǒng)治療[24]，但籠統(tǒng)地將主要不良心血管事件和出血事件作為結(jié)局指標(biāo)，割裂了出血與血栓相互關(guān)聯(lián)的平衡性，使得研究不能切實(shí)反映氯吡格雷的實(shí)際療效。本研究納入了2010年1月1日至2020年10月1日發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，旨在分析CYP2C19基因引導(dǎo)的個(gè)性化療法存在的問(wèn)題，評(píng)價(jià)CYP2C19基因引導(dǎo)組與標(biāo)準(zhǔn)治療組PCI術(shù)后全因死亡、心臟死亡、腦卒中、心肌梗死、出血的發(fā)生率、出血與缺血事件的合并發(fā)生率及其相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。進(jìn)一步闡明CYP2C19基因引導(dǎo)的個(gè)性化療法能否改善患者PCI術(shù)后的臨床結(jié)局，為既往抗血小板用藥提供補(bǔ)充或糾正，為PCI術(shù)后抗血小板療法的制訂提供根據(jù)。

1 材料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略 在PubMed、Cochrane Library和Embase平臺(tái)中檢索出2010年1月1日至2020年10月1日公開(kāi)發(fā)表的RCT。英文檢索詞包含：(1)percutaneous coronary intervention；(2)clopidogrel；(3)CYP2C19。為避免遺漏，將同義詞納入檢索范圍。

1.2文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型為RCT；(2)研究對(duì)象為PCI術(shù)后運(yùn)用P2Y12抑制劑的患者；(3)干預(yù)措施為CYP2C19基因引導(dǎo)的個(gè)性化療法，對(duì)照措施為標(biāo)準(zhǔn)氯吡格雷療法；(4)主要結(jié)局指標(biāo)為全因死亡、心臟死亡、心肌梗死、腦卒中和出血，次要結(jié)局指標(biāo)為腦卒中、心肌梗死和出血的復(fù)合終點(diǎn)事件；(5)隨訪時(shí)長(zhǎng)≥180 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重復(fù)發(fā)表；(2)無(wú)法提取數(shù)據(jù)；(3)未進(jìn)行臨床結(jié)局評(píng)估。

1.3文獻(xiàn)選擇 查閱文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，對(duì)來(lái)自同一臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)的多篇文章，選取樣本量最大的納入Meta分析。去除綜述、病例報(bào)告、個(gè)案報(bào)道和重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)后，確定符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)。通篇閱讀，依據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)，去除不符合要求的文獻(xiàn)。

1.4數(shù)據(jù)提取 2名研究者獨(dú)立提取各項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)。(1)基礎(chǔ)資料：第一作者、文章標(biāo)題、發(fā)表年份、發(fā)表期刊；(2)試驗(yàn)設(shè)計(jì)和方法學(xué)資料：分組依據(jù)、隨機(jī)方式、盲法設(shè)計(jì)與實(shí)施、樣本量估計(jì)、研究場(chǎng)所；(3)研究對(duì)象基本特征：國(guó)籍、年齡、性別、吸煙史、糖尿病史；(4)干預(yù)及對(duì)照措施、隨訪時(shí)限、終點(diǎn)事件發(fā)生率。如遇分歧通過(guò)討論或由第3位研究者決定。

1.5文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名研究者分別參照Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)工具，對(duì)照偏倚評(píng)估條目對(duì)入選的臨床試驗(yàn)進(jìn)行隨機(jī)序列生成方法、分配方案是否隱藏、實(shí)施和參與者盲法、結(jié)局的評(píng)估盲法、是否存在不完整結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)及對(duì)其的處理方式、是否存在報(bào)告偏倚及其他未說(shuō)明的偏倚6方面的詳細(xì)評(píng)估。如遇分歧通過(guò)討論或由第3位研究者決定。

1.6終點(diǎn)臨床結(jié)局指標(biāo) 本研究的主要結(jié)局指標(biāo)為最長(zhǎng)隨訪時(shí)間內(nèi)，研究對(duì)象發(fā)生全因死亡、心臟死亡、心肌梗死、腦卒中和出血；次要結(jié)局指標(biāo)為腦卒中、心肌梗死和出血的復(fù)合終點(diǎn)。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用I2檢驗(yàn)評(píng)估異質(zhì)性，I2>50%時(shí)，表明異質(zhì)性顯著，使用隨機(jī)效應(yīng)模型；I2<50%時(shí)，使用固定效應(yīng)模型。當(dāng)各項(xiàng)試驗(yàn)存在顯著異質(zhì)性時(shí)，采用亞組或敏感性分析明確異質(zhì)性來(lái)源。合并終點(diǎn)臨床結(jié)局指標(biāo)，運(yùn)用Mantel-Haenszel統(tǒng)計(jì)方法計(jì)算RR及其95%CI，檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為0.05。采用Cochrane Review Manager 5.4.1進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié) 果

2.1納入研究的基本情況及質(zhì)量評(píng)價(jià) 共檢索出513篇RCT，篩選程序如圖1。最終納入5項(xiàng)RCT[25-29]的7 328名研究對(duì)象，其中3 673名接受CYP2C19基因引導(dǎo)的個(gè)性化治療，3 655名接受標(biāo)準(zhǔn)治療。臨床試驗(yàn)中位隨訪時(shí)限為12個(gè)月，涵蓋亞洲、歐洲、美洲地區(qū)，一般信息匯總于表1。各試驗(yàn)均為開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)，Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)見(jiàn)表2。

表1 納入研究一般信息

表2 Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量

圖1 文獻(xiàn)檢索及納入流程

2.2Meta分析

2.2.1基線資料 入選的7 328名研究對(duì)象中女性占25.3%；29.5%的研究對(duì)象曾經(jīng)有過(guò)或當(dāng)下有吸煙史；糖尿病患病率27.9%。各項(xiàng)研究的基線資料見(jiàn)表3。

表3 納入研究的研究對(duì)象基線資料

2.2.2臨床結(jié)局 CYP2C19基因引導(dǎo)組和標(biāo)準(zhǔn)治療組，全因死亡率分別為1.09% (35/3 225)和1.34%(43/3 215)(RR=0.81，95%CI：0.52～1.26，P=0.360)；心臟死亡率分別為1.46% (50/3 424)和1.79%(61/3 400)(RR=0.81，95%CI：0.56～1.16，P=0.250)；腦卒中發(fā)生率分別為0.49%(18/3 639)和0.63%(23/3 629)(RR=0.78，95%CI：0.42～1.44，P=0.430)；心肌梗死發(fā)生率分別為1.74%(64/3 673)和3.12%(114/3 655)(RR=0.55，95%CI：0.41～0.75，P<0.001)；出血發(fā)生率分別為1.77%(65/3 673)和2.11%(77/3 655)(RR=0.84，95%CI：0.61～1.16，P=0.290)；腦卒中、心肌梗死與出血復(fù)合發(fā)生率為3.96%(144/3 639)和5.84%(212/3 629)(RR=0.63，95%CI：0.43～0.93，P=0.020)；亞組分析顯示亞洲地區(qū)主要心血管不良事件發(fā)生率分別為2.64%(18/682)和6.18%(43/696)(RR=0.43，95%CI：0.25～0.73，P=0.002)。見(jiàn)表4。

2.2.3異質(zhì)性檢驗(yàn) 納入的5項(xiàng)RCT的全因死亡、心臟死亡、腦卒中、心肌梗死和出血發(fā)生率在各研究間無(wú)顯著異質(zhì)性，I2<50%(P>0.1)。見(jiàn)表4。

表4 異質(zhì)性檢驗(yàn)及Meta分析結(jié)果

3 討 論

本研究共納入5項(xiàng)RCT，Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚結(jié)果顯示，各項(xiàng)研究均不符合盲法的設(shè)計(jì)要求。原因在于，CYP2C19基因引導(dǎo)組是在已知研究對(duì)象CYP2C19基因型情況的前提下制訂的。其次，參與制訂治療方案的醫(yī)生在決策前已知CYP2C19功能缺陷的個(gè)體在運(yùn)用氯吡格雷治療過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生氯吡格雷抵抗，在選擇替代治療藥物時(shí)易受主觀因素影響。各項(xiàng)研究中CYP2C19基因引導(dǎo)組與標(biāo)準(zhǔn)治療組均采用1∶1隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)。兩組年齡、性別比例、吸煙史、糖尿病史等基線資料具有可比性，5項(xiàng)研究無(wú)顯著異質(zhì)性。單中心研究在總體的代表性上稍差，各項(xiàng)研究均有效降低了報(bào)告偏倚和部分選擇偏倚。

5項(xiàng)研究分別來(lái)自全球8個(gè)地區(qū)和國(guó)家；CYP2C19基因型在種族分布中有差異。有橫斷面研究顯示CYP2C19基因頻率在不同人種、不同地理區(qū)域間差異很大[30-31]。在整個(gè)非洲、歐洲和美國(guó)，氯吡格雷中代謝和慢代謝的平均患病率相似，約30%攜帶功能缺陷基因。然而，在亞洲人群中，70%以上的人群攜帶功能缺陷基因。亞組分析表明基因引導(dǎo)的個(gè)性化抗血小板治療在亞洲地區(qū)具有一定的臨床效果，有效降低了主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究針對(duì)納入文獻(xiàn)原始資料中的主要不良心血管事件進(jìn)行單項(xiàng)拆分，在確保臨床結(jié)局指標(biāo)定義一致后，進(jìn)行定量綜合分析?；蛞龑?dǎo)的個(gè)性化治療顯著降低了PCI術(shù)后再次心肌梗死的發(fā)生率，且基因引導(dǎo)下的個(gè)性化抗血小板治療在減少出血、缺血事件的總體發(fā)生率上優(yōu)于傳統(tǒng)治療。

本研究尚存在一定局限性。本研究試圖納入高質(zhì)量RCT，以說(shuō)明CYP2C19基因引導(dǎo)的個(gè)性化治療與“一刀切”式的傳統(tǒng)治療的差異。納入的RCT中存在單中心研究、隨訪時(shí)間不一致、個(gè)性化治療方案不統(tǒng)一等問(wèn)題。不同試驗(yàn)的干預(yù)措施存在差異，基因引導(dǎo)的個(gè)性化治療方案通常依據(jù)研究對(duì)象CYP2C19基因型制訂，但治療方案不完全相同。CYP2C19基因引導(dǎo)組中CYP2C19*1/*1型多選用氯吡格雷；CYP2C19*2/*2、*2/*3或*3/*3突變者傾向于選用替格瑞洛替代治療，僅XIE等[25]的研究對(duì)功能缺陷基因者選用高劑量氯吡格雷。各項(xiàng)研究未給出各組不同基因型患者的臨床結(jié)局事件發(fā)生率，無(wú)法比較兩方案在各基因型亞組中的有效性和安全性，對(duì)于納入的高質(zhì)量RCT的資料利用不充分。CYP2C19基因引導(dǎo)組與標(biāo)準(zhǔn)治療組結(jié)局受多方因素干擾，其終點(diǎn)臨床結(jié)局是所有因素的綜合作用結(jié)果。有研究表明質(zhì)子泵抑制劑、鈣通道阻滯劑、華法林等可在肝臟CYP450酶介導(dǎo)的藥物代謝途徑中阻礙或競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞色素酶，影響氯吡格雷體內(nèi)代謝[32]。血糖代謝紊亂者活化血小板水平較高，未成熟血小板的比例更高，可減弱氯吡格雷的抑制作用，且糖尿病與圍術(shù)期并發(fā)癥相關(guān)[33-34]。研究對(duì)象的糖尿病嚴(yán)重程度和吸煙狀況可能影響體內(nèi)血小板的基礎(chǔ)反應(yīng)性。

精準(zhǔn)醫(yī)療是當(dāng)今醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)前進(jìn)的方向，針對(duì)特定人群的最優(yōu)治療對(duì)于減少不良反應(yīng)、提高藥物安全性、保證療效有著不可忽視的作用。基于藥物代謝基因或表型引導(dǎo)的個(gè)性化治療能否帶來(lái)“因地制宜”的臨床優(yōu)勢(shì)，尚需要進(jìn)一步探索。本研究對(duì)于今后CYP2C19基因引導(dǎo)的個(gè)性化治療的RCT提供了借鑒之處。考慮到藥物在體內(nèi)發(fā)揮療效的過(guò)程中易受到研究對(duì)象內(nèi)環(huán)境、遺傳變異、生活習(xí)慣、合并癥、藥物配伍等多方因素的影響，在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)盡可能采用隨機(jī)區(qū)組控制混雜因素，防止人為干擾。明確個(gè)性化治療和標(biāo)準(zhǔn)治療的具體內(nèi)容，包括劑量、劑型、給藥方式及頻率等。提高研究對(duì)象依從性，定期隨訪、敦促?gòu)?fù)診，以減少不依從或依從性低帶來(lái)的影響。制訂標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量方法，采用發(fā)病率、發(fā)生率等直接證據(jù)，避免采用中間結(jié)局替代指標(biāo)以減少信息偏倚。在評(píng)價(jià)抗血小板藥物療效時(shí)應(yīng)力求血栓與出血保持動(dòng)態(tài)平衡，既預(yù)防血栓形成又避免血小板功能低下導(dǎo)致出血。當(dāng)運(yùn)用新型P2Y12抑制劑時(shí)，患者出血風(fēng)險(xiǎn)可能提高[35]，同理，抗血小板療效不佳亦可發(fā)生血栓。以心肌梗死、缺血性腦卒中、支架內(nèi)血栓形成為代表的缺血事件和出血事件作為血栓與出血的結(jié)局觀測(cè)指標(biāo)，兩者彼此關(guān)聯(lián)，其復(fù)合發(fā)生率可以更好地代表體內(nèi)抗血小板藥物的實(shí)際臨床療效，更全面地評(píng)估抗血小板治療方案的安全性和有效性。

綜上所述，CYP2C19基因引導(dǎo)的個(gè)性化治療與標(biāo)準(zhǔn)治療相比可明顯降低PCI術(shù)后1年內(nèi)再發(fā)心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)，減少腦卒中、心肌梗死和出血的發(fā)生。