FOLFOX6化療方案治療III、IV期結(jié)直腸癌的效果及對Tu M2-PK、FAS的影響

倪玲娜，霍丹，徐珍，劉永，徐建忠，蔣敏

常州市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇常州 213032

結(jié)直腸癌是大腸癌的統(tǒng)稱，為臨床常見的惡性腫瘤，好發(fā)于40歲以上的中老年群體，男性發(fā)病率較高，發(fā)病病因主要與大腸慢性炎癥，遺傳等因素相關(guān)[1-2]。結(jié)直腸癌由于早期癥狀不明顯，容易與常規(guī)胃腸疾病發(fā)生混淆，故大部分患者確診時已為中晚期，錯過最佳手術(shù)時間，化療為晚期結(jié)直腸癌患者主要治療方式[3]。FOLFOX6化療方案為目前臨床公認的治療結(jié)直腸癌的一線方案，該研究將FOLFOX6化療方案用于2017年2月—2021年2月收治的17例III、IV期結(jié)直腸癌患者中，旨在評價其效果及對患者腫瘤型M2丙酮酸激酶（recombinant human tumour type M2 pyruvate kinase，Tu M2-PK）、血清脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）的影響。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

抽取該院收治的33例III、IV期結(jié)直腸癌患者為研究對象，根據(jù)治療方案分為觀察組（n=17）及對照組（n=16）。觀察組男女分別13例、4例；年齡48~71歲，平均（59.58±3.06）歲；病理分型：低分化6例，中分化7例，其他4例；臨床分期III期12例，IV期5例。對照組男女分別10例、6例；年齡48~73歲，平均（60.15±3.12）歲；病理分型：低分化6例，中分8化例，其他2例；臨床分期III期6例，IV期10例。兩組資料對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。具有可比性。該研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：均經(jīng)手術(shù)病理確診為結(jié)直腸癌；Karnofsky（卡式）功能狀態(tài)評分均＞60分；均存在可測量的病灶；預計生存期＞3個月；患者及家屬均對研究知情，并簽訂同意書。

排除標準：近期接受其他抗腫瘤治療者；有化療禁忌證者；合并嚴重心腦血管疾病者；肝、腎、肺等功能嚴重不全者；預計生存期＜3個月或中途死亡者；精神疾病者；對化療無法耐受或出現(xiàn)嚴重不良反應者。

1.3 方法

對照組行FOLFOX4方案治療，第1天給予奧沙利鉑（國藥準字H20000337；規(guī)格：50 mg/瓶）85 mg/m2+5%葡萄糖500 mL，靜滴2 h，給予亞葉酸鈣（國藥準字H32022391；規(guī)格0.1 g）200 mg/m2+0.9%生理鹽水250 mL，靜滴2 h；第1天、第2天給予5-氟尿嘧啶（國藥準字H20051626；規(guī)格：0.25 g）400 mg/m2靜脈推注，之后給予5-氟尿嘧啶600 mg/m2持續(xù)靜滴22 h，若患者無明顯不適，則于2周后重復治療1次，28 d為1個周期，持續(xù)治療2個周期。

觀察組行FOLFOX6方案治療，奧利沙鉑、亞葉酸鈣劑量分別調(diào)整為100 mg/m2、400 mg/m2，用法及時間與對照組一致，葡萄糖、生理鹽水用法用量與對照組一致；第1天靜脈推注5-氟尿嘧啶400 mg/m2，第2天給予5-氟尿嘧啶2 400~3 000 mg/m2持續(xù)靜滴46 h，如無明顯不適，則于2周后重復治療1次，28 d為1個周期，持續(xù)治療2個周期。

1.4 觀察指標

于2個治療周期后對兩組近期療效進行評價，參照《實體瘤療效判斷標準》[4]，完全緩解（CR）：腫瘤徹底消失，且持續(xù)時間＞4周，同時無新病灶出現(xiàn)；部分緩解（PR）：腫瘤縮?。?0%，持續(xù)時間＞4周，且無新病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定（SD）：腫瘤縮?。?0，或增加＜25%，同時無新病灶；進展（PD）：腫瘤無縮小，且增加＞25%，或出現(xiàn)新的病灶?？傆行?（CR+PR）/總例數(shù)×100.00%。于化療前、化療結(jié)束后次日清晨抽取兩組空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min離心5 min，取上清液置于-80℃冰箱內(nèi)保存，應用全自動化學發(fā)光免疫分析儀，以雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（DAS-ELISA）對兩組血清Tu M2-PK、FAS水平進行檢測。

參照《WHO抗腫瘤藥物不良反應分級標準》對兩組不良反應進行評價，包括惡心嘔吐、中性粒細胞減少、神經(jīng)毒性、肝功能受損、腹瀉，各自分為0~Ⅳ級5個等級。

抽取兩組空腹靜脈血4 mL，3 000 r/min離心10 min，取上清液置于-40℃冰箱內(nèi)待測，應用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）對兩組白介素-6（IL-6）、血漿轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）水平進行檢測。

應用卡式評分（Karnofsky，KPS）對兩組生存質(zhì)量進行測評，總分100分，一般＞80分表示患者狀態(tài)較好，存活期越長，分數(shù)越高表明生存質(zhì)量越好。

1.5 統(tǒng)計方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

觀察組總有效率為64.71%，明顯較對照組37.50%高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者近期療效比較[n(%)]Table 1 Comparison of short-term efficacy between the two groups of patients[n(%)]

2.2 兩組患者血清指標比較

治療前，兩組Tu M2-PK、FAS水平差異不顯著，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后，觀察組Tu M2-PK、FAS水平均較對照組低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血清指標比較（±s）Table 2 Comparison of serum indexes between the two groups of patients（±s）

表2 兩組患者血清指標比較（±s）Table 2 Comparison of serum indexes between the two groups of patients（±s）

注：*表示與治療前比較，P＜0.05

組別Tu M2-PK（U/mL）治療前 治療后FAS（mg/L）治療前 治療后觀察組（n=17）對照組（n=16）t值P值19.68±1.56 19.82±1.63 0.252 0.803（9.12±0.68）*（13.65±1.23）*9.200＜0.001 22.58±2.34 22.64±2.41 0.072 0.943（11.42±1.34）*（18.72±1.92）*12.730＜0.001

2.3 兩組患者不良反應比較

兩組不良反應包括惡心嘔吐、中性粒細胞減少、神經(jīng)毒性、肝功能受損、腹瀉，分級相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應比較[n(%)]Table 3 Comparison of adverse reactions between the two groups of patients[n(%)]

2.4 兩組患者炎性因子水平比較

治療前，兩組IL-6、TGF-β水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后，觀察組上述炎性因子水平均較對照組低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者炎性因子水平比較[（±s），ng/L]Table 4 Comparison of the levels of inflammatory factors between the two groups of patients[（±s），ng/L]

表4 兩組患者炎性因子水平比較[（±s），ng/L]Table 4 Comparison of the levels of inflammatory factors between the two groups of patients[（±s），ng/L]

注：*表示與治療前比較，P＜0.05

組別IL-6治療前 治療后TGF-β治療前 治療后觀察組（n=17）對照組（n=16）6.32±1.27 6.43±1.32（2.65±0.35）*（3.76±0.53）*1752.14±251.36 1753.08±250.94（1 025.36±185.42）*（1 365.14±201.75）*t值P值0.244 0.809 7.141＜0.001 0.011 0.992 5.041＜0.001

2.5 兩組患者生存質(zhì)量評分比較

治療前，兩組生存質(zhì)量評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后，觀察組生存質(zhì)量評分明顯較對照組高（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者生存質(zhì)量評分比較[（±s），分]Table 5 Comparison of quality of life scores between the two groups of patients[（±s）,points]

表5 兩組患者生存質(zhì)量評分比較[（±s），分]Table 5 Comparison of quality of life scores between the two groups of patients[（±s）,points]

注：*表示與治療前比較，P＜0.05

組別治療前 治療后觀察組（n=17）對照組（n=16）t值P值63.68±1.87 63.84±1.95 0.241 0.811（81.35±3.46）*（72.65±2.43）*8.309＜0.001

3 討論

結(jié)直腸癌為臨床常見、高發(fā)的一種惡性腫瘤，在我國其發(fā)病率僅次于肺癌、胃癌及肝癌，發(fā)病率占惡性腫瘤的第4位[5]。隨著我國生活節(jié)奏加快、飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生較大改變，近年來結(jié)直腸癌發(fā)病率逐年上升，死亡人數(shù)也在逐步增加。目前臨床對結(jié)直腸癌治療手段包括手術(shù)、化療、放療等，與大部分惡性腫瘤一樣，手術(shù)適用于早期結(jié)直腸癌的根治性切除，而大部分結(jié)直腸癌患者被發(fā)現(xiàn)時已到晚期，化療為其主要治療方式[6-7]。

FOLFOX4為臨床治療結(jié)直腸癌的常用化療方案，化療藥物以5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑等為主[8]。5-氟尿嘧啶為一種周期特異性細胞毒性藥物，可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP），對胸苷酸合成酶（TPMS）進行抑制，阻滯DNA合成，從而發(fā)揮抗腫瘤效應[9-10]。奧利沙鉑為第三代鉑類抗癌藥，其作用機制為與DNA鏈上鳥嘌呤G進行共價結(jié)合，形成鏈內(nèi)及鏈間交鏈、DNA蛋白鏈，對DNA合成進行抑制[11]。此外奧利沙鉑還可對DNA修復進行抑制，激活相關(guān)信號轉(zhuǎn)導通路，從而引發(fā)細胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用[12]。有研究表示，奧利沙鉑對腫瘤癌細胞株及轉(zhuǎn)移瘤模型具有較強抑制作用，且對5-氟尿嘧啶耐藥的腫瘤敏感性也較強，與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應用可發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用[13]。亞葉酸鈣為5-氟尿嘧啶代謝調(diào)節(jié)物，自身不具備抗癌活性，但可為組織提供大量外源性CH2FH4，對DNA合成進行阻止，從而增加5-氟尿嘧啶生物活性，提高抗腫瘤效果[14]。

隨著臨床對結(jié)直腸癌治療逐步深入，F(xiàn)OLFOX6方案逐漸用于結(jié)直腸癌患者治療中，并取得較好效果。FOLFOX6方案主要在FOLFOX4基礎(chǔ)上進行改良，將5-氟尿嘧啶推注次數(shù)減少，持續(xù)靜滴總量增加，靜滴時間延長，經(jīng)上述改進后，F(xiàn)OLFOX6方案更加簡便易行。黃小華等[15]研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率為78.40%，明顯較對照組62.10%高，該次研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率為64.71%，明顯較對照組37.50%高（P＜0.05），與黃小華研究結(jié)果基本一致，提示FOLFOX6方案治療結(jié)直腸癌可獲取較好臨床效果，有效延緩病情進展。FAS在正常組織中水平極低，多存在肝、腦、肺等組織內(nèi)，確保器官代謝過程中對脂肪酸的需要。當細胞出現(xiàn)癌變后，由于其對脂肪酸需求增加，故癌細胞內(nèi)FAS常處于過量表達狀態(tài)，F(xiàn)AS水平會顯著上升[16]。Tu M2-PK較少出現(xiàn)在正常細胞內(nèi)，多出現(xiàn)于腫瘤細胞內(nèi)，有研究表示血清Tu M2-PK與結(jié)直腸癌發(fā)生及發(fā)展有密切關(guān)系，可有效評估腫瘤進展[17]。該次研究結(jié)果顯示，觀察組上述指標水平均較對照組低，提示FOLFOX6方案可通過調(diào)控Tu M2-PK、FAS抑制腫瘤能力代謝，從而發(fā)揮抗腫瘤效應。觀察組治療后惡心嘔吐、中性粒細胞減少、神經(jīng)毒性等不良反應與對照組無顯著差異，提示FOLFOX6方案不會增加過多不良反應，也不會加重不良反應嚴重程度。炎癥因子水平與腫瘤發(fā)展有密切關(guān)系，炎癥因子致癌機制較高，包括誘導基因突變、促血管生成、促細胞增殖等，炎性因子可改變癌基因及抑癌基因的表達及轉(zhuǎn)化，從而促使細胞向惡性轉(zhuǎn)變[18]。觀察組治療后IL-6、TGF-β水平均較對照組低，提示FOLFOX6方案可有效調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌患者炎性因子水平，利于減輕炎癥反應，降低腫瘤細胞惡性及轉(zhuǎn)移程度。該次研究結(jié)果顯示，觀察組治療后KPS評分明顯較對照組低，提示FOLFOX6方案可有效提高患者生存質(zhì)量。

綜上所述，F(xiàn)OLFOX6化療方案在III、IV期結(jié)直腸癌中應用價值較高，可提高近期療效，降低血清Tu M2-PK、FAS水平，減輕炎癥反應，提高患者生存質(zhì)量，且不會明顯增加惡心嘔吐、腹瀉等不良反應，有一定安全性，值得應用。