急性缺血性腦卒中靜脈溶栓的研究進(jìn)展

文/王彬

2015年，中國卒中協(xié)會(huì)在我國第一次發(fā)布中國卒中流行報(bào)告的相關(guān)數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示：現(xiàn)階段我國腦卒中患者新增每年約270萬，因腦卒中導(dǎo)致死亡的患者每年約130萬，平均每12秒就有1人發(fā)生腦卒中，平均每21秒就有1人因腦卒中導(dǎo)致死亡。每年腦卒中給我國帶來約400億人民幣的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并且還呈現(xiàn)出逐年增長的趨勢[1]。2008年中國居民第三次死因抽樣調(diào)查報(bào)告顯示，腦卒中已經(jīng)成為我國首位致死性疾病[2]，同時(shí)又具備發(fā)病率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高、死亡率高的特點(diǎn)，給家庭和社會(huì)帶來了十分沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

腦卒中約有80%為缺血性腦卒中，缺血性腦卒中患者的急性期治療對(duì)其預(yù)后至關(guān)重要，而治療急性缺血性腦卒中的首選方法為靜脈溶栓。現(xiàn)對(duì)缺血性腦卒中急性期溶栓治療綜述如下。

1 靜脈溶栓的歷史開始，時(shí)間窗的變化

1995年，由美國國立神經(jīng)病與卒中研究院（the National Institutes of Neurological Disorders and Stroke ,NINDS)）報(bào)道的重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator ,rt-PA)靜脈溶栓研究表明，將rt-PA靜脈溶栓的治療時(shí)間窗設(shè)為3 h，觀察卒中發(fā)病3個(gè)月預(yù)后情況，每100例經(jīng)過治療的患者中，應(yīng)用溶栓藥物組與應(yīng)用安慰劑組相比，32例癥狀改善，3例癥狀加重，65例癥狀無明顯變化。該研究證實(shí)卒中發(fā)病3 h內(nèi)應(yīng)用rt-PA進(jìn)行溶栓治療是安全的、有效的。1996年，rt-PA的溶栓治療獲得了美國食品藥品管理局的批準(zhǔn)。同年，美國卒中學(xué)會(huì)/美國心臟學(xué)會(huì)（ASA,American Stroke Association/AHA,American Heart Association）將急性缺血性腦卒中發(fā)病3 h內(nèi)應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓治療第一次寫入指南，從此，rt-PA作為治療急性缺血性腦卒中的靜脈溶栓藥物正式登上了歷史舞臺(tái)。同時(shí)由于各種原因?qū)е碌牟荒芗皶r(shí)到院、癥狀超過3 h的患者則無法進(jìn)行靜脈溶栓治療。故如何延長溶栓治療時(shí)間窗成為當(dāng)時(shí)溶栓治療的主要研究方向。2008年，歐洲急性卒中協(xié)作研究Ⅲ（the European Cooperative Acute Stroke Study Ⅲ,ECASS Ⅲ)顯示在起病后3-4.5 h，rt-PA溶栓可使預(yù)后良好結(jié)局增加30%，同時(shí)也增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，3-4.5 h與3 h內(nèi)靜脈溶栓治療的出血率分別為27%和17.6%(P＜O.01)，癥狀性腦出血分別為2.4%和0.2%，OR為9.85（P=0.008），由此可見，兩者的出血率相當(dāng)。不良事件：癥狀性腦水腫發(fā)生率分別為6.9%和7.2%，無差別；其他不良反應(yīng)亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。病死率：兩組分別為7.7%和8.4%(P=0.68)，也相當(dāng)。該研究證實(shí)3-4.5 h 內(nèi)應(yīng)用 rt-PA靜脈溶栓治療是安全的，并且能夠改善患者的預(yù)后。同年，澳大利亞的發(fā)表EPITHET（Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial，EPITHET）研究，依據(jù)MRI所見不匹配而擴(kuò)大溶栓時(shí)間窗。該研究共收集101例患者，NIHSS評(píng)分平均為13.85分，MRI所見不匹配者為86%。該研究分為2組，即溶栓組52例，對(duì)照組49例。所有病例均在發(fā)病3-6 h內(nèi)治療，結(jié)果顯示：主要結(jié)局腦梗死體積變化兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別，但次要指標(biāo)顯示溶栓組血管再通多且功能恢復(fù)好。該研究結(jié)果提示：經(jīng)治療，患者腦梗死的體積變化雖然無明顯差異，但應(yīng)用rt-PA溶栓治療組的血管再通率較高，且血管再通能夠顯著改善患者的臨床結(jié)局。以上2個(gè)研究均提示將rt-PA靜脈溶栓時(shí)間延長至4.5小時(shí)是安全的、可行的。歐美國家卒中指南在2009年進(jìn)行了更新，推薦將rt-PA靜脈溶栓治療時(shí)間窗延長至4.5 h。由于治療時(shí)間窗的延長，缺血性腦卒中急性期的靜脈溶栓治療比例大大增加。

上述皆是發(fā)病時(shí)間明確的患者，而臨床工作中，也存在少部分患者，具體發(fā)病時(shí)間不詳。最常見的是醒后卒中，入睡前正常，醒后發(fā)現(xiàn)癥狀，如果按最后表現(xiàn)正常的時(shí)間為發(fā)病時(shí)間，就已超出溶栓治療時(shí)間窗。對(duì)于睡醒前3-4小時(shí)以內(nèi)發(fā)病的患者，也許因此而錯(cuò)過了靜脈溶栓治療。2018年德國漢堡大學(xué)艾本多夫醫(yī)學(xué)中心的G.Thomalla等在NEJM雜志上發(fā)表了“醒后卒中患者基于MRI溶栓安全性及有效性（Efficacy and Safety of MRIbased Thrombolysis in Wake-up Stroke，WAKE-UP）研究”，該研究認(rèn)為對(duì)于醒后卒中患者，當(dāng)MRI的DWI已經(jīng)顯示為急性梗死，而液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）上的相應(yīng)區(qū)域未發(fā)現(xiàn)異常信號(hào)，則可提示發(fā)病時(shí)間在4.5小時(shí)內(nèi)，可給予rt-PA進(jìn)行靜脈溶栓治療。該研究最終收集503個(gè)病例，分為rt-PA靜脈溶栓治療組和對(duì)照組，分別為254例和249例。通過比較兩組的90天良好預(yù)后（mRS 0-1分），得出結(jié)論：應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓組的患者90天預(yù)后良好的比例比未進(jìn)行溶栓治療的對(duì)照組比例更高（53.3% vs 41.8%，P=0.02），統(tǒng)計(jì)學(xué)分析中校正后OR=1.61（95%CI 1.09-2.36）。就出血風(fēng)險(xiǎn)而言，與對(duì)照組相比，溶栓組的出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高（4.0% vs 0.4%，P=0.03）。WAKE-UP研究證實(shí)了，對(duì)于發(fā)病時(shí)間不明確的急性缺血性卒中患者，急診行DWI檢查為缺血性病變，且FLAIR相應(yīng)區(qū)域未顯示實(shí)質(zhì)高信號(hào)，給予靜脈溶栓治療的臨床結(jié)局優(yōu)于使用安慰劑，但給予靜脈溶栓治療的患者也需承擔(dān)相對(duì)較高的出血風(fēng)險(xiǎn)。

2019年在國際卒中大會(huì)(International Stroke Conference, ISC)上提交了一項(xiàng)“緊急神經(jīng)功能缺損患者溶栓時(shí)間延長(Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits,EXTEND)研究”，該研究表明發(fā)病后9 h內(nèi)的缺血性卒中患者經(jīng)CT灌注或MR灌注成像檢查，通過RAPID軟件分析處理顯示存在可挽救腦組織，應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓治療仍可能受益[3]。澳大利亞莫納什大學(xué)Ma表示,EXTEND是采用自動(dòng)半暗帶成像技術(shù)，在擴(kuò)展的時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓試驗(yàn)，并第一次取得陽性結(jié)果。目前為止，國內(nèi)指南均規(guī)定應(yīng)用rt-PA進(jìn)行急性缺血性腦卒中靜脈溶栓治療的用藥時(shí)間不能超過卒中發(fā)病后4.5 h。然而,通過該研究團(tuán)隊(duì)及其他人進(jìn)行的影像學(xué)研究表明,可挽救腦組織可能一直存在到發(fā)病后24 h,對(duì)其進(jìn)行溶栓治療有改善預(yù)后的可能。研究還發(fā)現(xiàn)，該試驗(yàn)的癥狀性顱內(nèi)出血率有所增高，但與其他溶栓試驗(yàn)相比并無明顯差別，且與患者的病死率增高無關(guān)。

隨著各項(xiàng)研究的發(fā)表，溶栓時(shí)間窗不斷擴(kuò)大。目前國內(nèi)也有醫(yī)院在進(jìn)行時(shí)間窗4.5-6 h內(nèi)rt-PA靜脈溶栓病例的收集，我們期待進(jìn)一步的研究結(jié)果。

2 靜脈溶栓藥物的藥理學(xué)特點(diǎn)及使用方法

《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》指出目前最主要的開通腦動(dòng)脈的措施是靜脈溶栓，可選擇的藥物為尿激酶、rt-PA和替奈普酶(TNK-tPA)[4]。

尿激酶是一種酶蛋白，可從健康人的尿液中分離出來，也可以從人體腎組織培養(yǎng)中獲得。尿激酶可直接影響內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，將纖溶酶原催化裂解為纖溶酶，纖溶酶通過降解纖維蛋白凝塊、降解血液循環(huán)中的纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅷ等達(dá)到溶栓效果，尤其對(duì)新形成的血栓溶栓效果更好。除此之外，尿激酶還有抑制血小板聚集和預(yù)防血栓形成的功能。尿激酶在靜脈滴注人體后，體內(nèi)纖溶酶活性明顯提高。進(jìn)入體內(nèi)的尿激酶經(jīng)肝臟代謝，血漿半衰期≤20分鐘，一小部分尿激酶通過膽汁和尿液排出，所以對(duì)于肝功能受損的患者尿激酶半衰期可能會(huì)延長。纖溶酶活性在停藥數(shù)小時(shí)后即可恢復(fù)至原水平，但尿激酶降解產(chǎn)物的增加，以及尿激酶導(dǎo)致的血漿纖維蛋白原或纖維蛋白水平的降低，會(huì)持續(xù)作用12-24小時(shí)。尿激酶的使用劑量和給藥的時(shí)間與溶栓效果相密切相關(guān)?！凹毙匀毖阅X卒中6 h內(nèi)的尿激酶靜脈溶栓治療”是我國“九五”攻關(guān)課題，共分為兩階段。第1階段證實(shí)了國產(chǎn)尿激酶的安全性，確定了100-150萬IU為尿激酶使用劑量。第2階段證實(shí)應(yīng)用150萬IU尿激酶治療效果優(yōu)于100萬IU，且在嚴(yán)格掌握適應(yīng)證的前提下，應(yīng)用150萬IU尿激酶靜脈溶栓治療相對(duì)比較安全[5]。根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》的要求，急性缺血性腦卒中在明確的發(fā)病6 h內(nèi)，嚴(yán)格按照適應(yīng)證、禁忌證的標(biāo)準(zhǔn)篩選患者，符合條件的給予尿激酶靜脈溶栓治療。使用方法：將尿激酶100-150萬IU，溶于生理鹽水100-200 ml，持續(xù)靜脈滴注30 min，用藥期間嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者的血壓、NIHSS評(píng)分及其臨床表現(xiàn)，如出現(xiàn)高血壓、嚴(yán)重頭痛、惡心或嘔吐、神經(jīng)功能惡化，立刻停止溶栓，及時(shí)行顱腦CT檢查[4]。

rt-PA是一種糖蛋白，能夠直接激活纖溶酶原，使其轉(zhuǎn)化為纖溶酶，使閉塞的血管再通。當(dāng)靜脈應(yīng)用rt-PA時(shí)，起初是無活性的。rt-PA與纖維蛋白相結(jié)合后即可激活，從而誘導(dǎo)纖溶酶原，使其轉(zhuǎn)化為纖溶酶，發(fā)揮降解纖維蛋白、溶解血栓的作用。對(duì)于發(fā)病3 h內(nèi)和3-4.5 h缺血性腦卒中的患者，應(yīng)嚴(yán)格按照指南推薦的適應(yīng)證、禁忌證、相對(duì)禁忌證篩選出合適的患者，盡早靜脈給予rt-PA進(jìn)行溶栓治療。使用方法：應(yīng)用rt-PA 總劑量按照0.9 mg/kg計(jì)算，最大劑量不超過90 mg，先將在1 min內(nèi)總量的l0%靜脈推注，余量持續(xù)靜脈滴注1 h，用藥開始至用藥24 h內(nèi)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者血壓、神經(jīng)功能等，具體監(jiān)護(hù)指標(biāo)同尿激酶。2016年在新英格蘭雜志上發(fā)表的一篇文章指出：針對(duì)亞洲人群，缺血性卒中發(fā)病4.5小時(shí)以內(nèi)，應(yīng)用0.6 mg/kg的rt-PA靜脈溶栓治療，與0.9 mg/kg的rt-PA治療療效相當(dāng)（53.2% vs 51.2%），但癥狀性顱內(nèi)出血的比例明顯降低（1.0% vs 2.1%）[6],可以降低病死率，但不降低致殘率，可結(jié)合患者的風(fēng)險(xiǎn)、病情等個(gè)體化因素作出決策[4]。

替奈普酶是組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）的一種多點(diǎn)變異體。相比于rt-PA，替奈普酶的半衰期更長，纖維蛋白的特異性增加了14倍，纖維蛋白的結(jié)合率明顯增加，血管再通更加迅速。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ惋@示替奈普酶比rt-PA的溶栓效力強(qiáng)3倍?？梢詥未芜M(jìn)行靜脈注射給藥，操作簡單，給藥時(shí)間短，血管再通快，且對(duì)形成較久的血栓具有更強(qiáng)的溶解能力[7]。對(duì)于后續(xù)需要橋接取栓或介入治療的患者縮短寶貴的時(shí)間?！吨袊毙匀毖阅X卒中診治指南2018》指出，替奈普酶（0.4 mg／kg）靜脈推注治療輕型卒中的有效性及安全性和rt-PA相似，但并不優(yōu)于rt-PA。對(duì)于神經(jīng)功能輕度損傷且不合并顱內(nèi)大血管閉塞的患者，可以應(yīng)用替奈普酶。同時(shí)，指南不推薦在臨床試驗(yàn)以外使用除上述三種藥物之外的其他溶栓藥物[4]。