胰頭癌根治性胰十二指腸切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)預(yù)測模型的建立與應(yīng)用

周永興 譚觀橋 周大為

胰頭癌惡性程度高，預(yù)后差，根治性手術(shù)是主要的治療方法，但術(shù)后易發(fā)生并發(fā)癥［1］。近年來，雖然胰頭癌術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率不斷下降，但總體預(yù)后仍未明顯改善，其中術(shù)后腫瘤早期復(fù)發(fā)是影響預(yù)后的最主要原因之一［2］。因此，探討胰頭癌預(yù)后的危險因素及預(yù)測預(yù)后有重要意義。有研究表明術(shù)前CA19?9水平、腫瘤分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目可能是影響胰頭癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的因素［3］，但如何個體化預(yù)測術(shù)后早期復(fù)發(fā)風(fēng)險，仍缺少相關(guān)預(yù)測模型。在預(yù)測疾病發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測模型中，列線圖將復(fù)雜的回歸方程轉(zhuǎn)變?yōu)楹唵吻铱梢暬膱D形，預(yù)測結(jié)果可讀性強，具有非常高的應(yīng)用價值［4?5］。本研究回顧性分析于本院行根治性切除術(shù)的胰頭癌患者的臨床資料，并驗證影響早期復(fù)發(fā)的危險因素，再基于危險因素構(gòu)建胰頭癌根治性胰十二指腸切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的列線圖模型，為臨床早期篩選術(shù)后早期復(fù)發(fā)的高風(fēng)險患者提供個體化預(yù)測工具。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計與對象

本研究為回顧性隊列研究，選擇2017年6月—2019年7月在本院行胰頭癌根治性胰十二指腸切除術(shù)的患者為研究對象，遵循TRIPOD報告指南［6］開發(fā)預(yù)測模型?；颊呒{入標(biāo)準：⑴術(shù)后組織病理學(xué)確診為胰頭導(dǎo)管腺癌；⑵行根治性胰十二指腸切除術(shù)者；⑶術(shù)后預(yù)計生存時間＞3個月；⑷術(shù)前未接受放化療或其他抗腫瘤治療。排除標(biāo)準：⑴合并其他腫瘤者；⑵臨床資料不完整者；⑶隨訪資料不完整者。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準通過，由于本研究為回顧性分析且數(shù)據(jù)匿名分析，因此不需患者知情同意。

1.2 預(yù)測因素收集

通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者人口學(xué)資料和臨床資料。包括年齡（分為≤60歲、＞60歲）、性別（分為男、女）、腫瘤大?。ǚ譃椋? cm、≥3 cm）、術(shù)前CEA水平（分為≤5 U/mL、＞5 U/mL）、術(shù)前CA125水平（分為≤35 U/mL、＞35 U/mL）、術(shù)前 CA19-9水平（分為≤37 U/mL、＞37 U/mL）、術(shù)前白蛋白（分為≤35 g/L、＞35 g/L）、術(shù)前總膽紅素（分為≤51.3 μmol/L、＞51.3 μmol/L）、術(shù)中出血量（分為≤400 mL、＞400 mL）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目（分為≤3枚、＞3枚）、腫瘤分化程度（分為低分化、中高分化）、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、脈管是否癌栓、神經(jīng)是否侵犯、術(shù)后是否輔助化療等。

1.3 研究結(jié)局及隨訪

采用電話或門診復(fù)查等方式進行隨訪，了解復(fù)發(fā)情況，隨訪時間截至術(shù)后1年或患者失訪。術(shù)后每3個月隨訪1次。主要研究結(jié)局為術(shù)后早期復(fù)發(fā)，其定義為無復(fù)發(fā)生存時間≤1年，無復(fù)發(fā)生存時間指從術(shù)后開始至患者復(fù)發(fā)的時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用R 3.4.3軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準差表示；分類數(shù)據(jù)采用n（%）描述，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。將單因素分析P＜0.15的因素納入多因素logistic回歸，并執(zhí)行逐步回歸，以分析影響術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險因素，計算優(yōu)勢比（OR）及其對應(yīng)的95%可信區(qū)間（CI）。基于危險因素構(gòu)建術(shù)后早期復(fù)發(fā)的列線圖模型。采用受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）評估模型的區(qū)分度，校準曲線和Hosmer?Lemeshow檢驗評估校準度，決策曲線評估臨床實用性。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2017年6月—2019年7月共137例患者符合納入排除標(biāo)準納入最終分析，平均年齡（55.1±13.6）歲，男性82例，女性55例，術(shù)后早期復(fù)發(fā)58例（42.3%）。早期復(fù)發(fā)組和非復(fù)發(fā)組患者一般資料比較詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general information of the two groups of patients

2.2 影響術(shù)后早期復(fù)發(fā)的因素分析

將單因素分析P＜0.15的因素（包括年齡、腫瘤大小、術(shù)前CA19?9水平、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目和脈管癌栓），納入多因素logistic回歸，并執(zhí)行逐步回歸，結(jié)果顯示，腫瘤大小≥3 cm、術(shù)前CA19?9水平＞37 U/mL、腫瘤分化程度低分化和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目＞3枚是影響患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險因素（均P＜0.05）。見表2。

表2 胰頭癌根治性胰十二指腸切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的logistic回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of early recurrence after radical pancreaticoduodenectomy for pancreatic head cancer

2.3 術(shù)后早期復(fù)發(fā)列線圖模型的建立與評價

以腫瘤大小、術(shù)前CA19?9水平、腫瘤分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目為預(yù)測因素成功構(gòu)建了預(yù)測胰頭癌根治性胰十二指腸切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的列線圖模型，其中對預(yù)測早期復(fù)發(fā)貢獻最大的因素為腫瘤分化程度，見圖1。該列線圖模型的AUC為0.807（95%CI：0.729～0.885，P＜0.001），表明該模型具有良好的區(qū)分度，見圖2。校正曲線和Hosmer?Lemeshow檢驗顯示，校正曲線與45°斜線靠近，表明模型具有良好的校準度（P=0.569），見圖3。

圖1 預(yù)測胰頭癌根治性胰十二指腸切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的列線圖Fig.1 A nomogram for predicting early recurrence after radical pancreaticoduodenectomy for pancreatic head cancer cancer

圖2 列線圖預(yù)測胰頭癌根治性胰十二指腸切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的ROC曲線Fig.2 ROC curve for nomogram to predict early recurrence after radical pancreaticoduodenectomy for pancreatic head cancer

圖3 列線圖預(yù)測胰頭癌根治性胰十二指腸切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的校準曲線Fig.3 Calibration curve for nomogram to predict early recurrence after radical pancreaticoduodenectomy for pancreatic head cancer

2.4 列線圖模型的臨床實用性

列線圖預(yù)測胰頭癌根治性胰十二指腸切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的臨床決策曲線結(jié)果顯示，“Model線”離“None線”和“All線”較遠，說明列線圖具有較好的臨床應(yīng)用價值，見圖4。如圖所示，但預(yù)測概率為22%的患者界定為早期復(fù)發(fā)風(fēng)險者而采取干預(yù)時，患者將從中獲益而不損傷其他人的利益。

圖4 列線圖預(yù)測胰頭癌根治性胰十二指腸切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的臨床決策曲線Fig.4 Decision curve for nomogram to predict early recurrence after radical pancreaticoduodenectomy for pancreatic head cancer

3 討論

胰頭癌惡性程度高，大部分患者就診時已處于局部進展期或已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)根治機會，且即使行根治術(shù)，術(shù)后仍有一半以上的患者發(fā)生早期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，預(yù)后并不理想［7?9］。本研究結(jié)果顯示，納入的137例胰頭癌患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)率高達42.3%，由此可見個體化預(yù)測胰頭癌根治性胰十二指腸切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)風(fēng)險，是亟待解決的問題。本研究多因素分析發(fā)現(xiàn)腫瘤大小≥3 cm、術(shù)前CA19?9水平＞37 U/mL、腫瘤分化程度低分化和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目＞3枚是影響患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險因素，基于這些危險因素成功構(gòu)建了術(shù)后早期復(fù)發(fā)的列線圖模型，且模型具有良好的預(yù)測效能和臨床實用性，有助于早期篩選術(shù)后早期復(fù)發(fā)的高風(fēng)險患者。

既往大量研究已表明腫瘤大小是影響患者預(yù)后的重要因素［10?12］，本研究也發(fā)現(xiàn)腫瘤大小≥3 cm是影響早期復(fù)發(fā)的危險因素。一般而言，腫瘤越大，腫瘤細胞向周邊轉(zhuǎn)移的機會越多，腫瘤微環(huán)境中的微轉(zhuǎn)移灶也越多，因此更容易復(fù)發(fā)［13?14］。CA19-9是目前公認的評估胰腺癌糖基化異常的標(biāo)志物，主要用于評估可切除性、復(fù)發(fā)性、治療效果和預(yù)后［15?16］。CA19-9升高提示腫瘤具有較高的惡性生物學(xué)行為，也提示腫瘤易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移［17?18］。本研究結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)術(shù)前CA19?9水平＞37 U/mL是影響早期復(fù)發(fā)的因素。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的重要因素之一，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目越多越容易早期復(fù)發(fā)［19］。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目，從理論上可能存在高度相關(guān)，為避免共線性對logistic回歸模型的影響，本研究僅納入淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目＞3枚的患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)風(fēng)險較高。胰腺癌術(shù)后易復(fù)發(fā)，因此推薦術(shù)后輔助化療，以延緩腫瘤復(fù)發(fā)時間，改善患者預(yù)后［20］。但本研究結(jié)果顯示，術(shù)后輔助化療并不是影響早期復(fù)發(fā)的因素，可能與術(shù)后輔助化療對1年內(nèi)腫瘤早期復(fù)發(fā)作用有限有關(guān)，亦有可能與本研究樣本量較少有關(guān)。

本研究基于獨立的危險因素建立了列線圖模型，且該模型具有一定的臨床可解釋性，此外這些因素在臨床上易于獲得，因此也簡單易用。對模型的預(yù)測效能進行評價發(fā)現(xiàn)，該列線圖模型的AUC為0.807，表明該模型具有良好的區(qū)分度。校準曲線和Hosmer?Lemeshow檢驗顯示具有良好的校準度；決策曲線表明列線圖預(yù)測胰頭癌根治性胰十二指腸切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的臨床應(yīng)用價值較高，當(dāng)預(yù)測概率為22%的患者界定為早期復(fù)發(fā)風(fēng)險者而采取干預(yù)時，患者將從中獲益而不損傷其他人的利益。

綜上所述，胰頭癌根治性胰十二指腸切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)率較高，腫瘤大小≥3cm、術(shù)前CA19?9水平＞37U/mL、腫瘤分化程度低分化和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目＞3枚是影響患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險因素，基于這些因素構(gòu)建的早期復(fù)發(fā)列線圖模型具有較好的預(yù)測效能和臨床價值，臨床實踐中可以綜合分析影響患者術(shù)后腫瘤早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險，以訂制個體化新輔助或輔助治療方案。但本研究為單中心、回顧性研究，后期仍需開展前瞻性、多中心研究進行驗證。