肝癌轉(zhuǎn)化治療的病例選擇標(biāo)準(zhǔn)探討

楊振云 陳敏山

據(jù)最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，原發(fā)性肝癌是我國發(fā)病率排名第五，死亡率排名第二的惡性腫瘤［1］。根治性手術(shù)切除目前依舊是肝癌患者獲得長期生存的最重要的治療手段［2］，然而我國大部分（70%～80%）患者確診時(shí)已為中晚期，不能進(jìn)行根治性手術(shù)治療［3］。對(duì)于這些不可切除的中晚期肝癌患者，往往采取一種或多種其他治療手段進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療，由此也引入了轉(zhuǎn)化治療這一概念。目前轉(zhuǎn)化治療的定義并不確切，筆者認(rèn)為轉(zhuǎn)化治療的定義應(yīng)包含兩個(gè)方面：一是使不能治療的手術(shù)患者轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除;二是使姑息性治療的腫瘤轉(zhuǎn)化為可根治性切除。有研究表明，對(duì)于不可切除的肝癌患者，經(jīng)過轉(zhuǎn)化治療后，二期行手術(shù)切除或肝移植，術(shù)后5年生存率可由不足20%提高到24.9%～57.0%，與初治即行根治性切除患者的5年生存率（30%～60%）相當(dāng)［4］。由此可見，通過轉(zhuǎn)化治療提高中晚期患者的根治性手術(shù)切除率，對(duì)延長患者生存期具有重要意義。

現(xiàn)今肝癌的診療更加重視多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidis?ciplinary team，MDT）模式［5］，轉(zhuǎn)化治療手段也更加豐富，但不同轉(zhuǎn)化治療的轉(zhuǎn)化率卻有差異，而對(duì)于個(gè)體化的病例，如何選擇合適的轉(zhuǎn)化治療手段以提高患者轉(zhuǎn)化率，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本文將結(jié)合本中心的經(jīng)驗(yàn)，就肝癌轉(zhuǎn)化治療的病例選擇標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行探討與分析。

1 肝癌轉(zhuǎn)化治療的方法種類多樣

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，肝癌轉(zhuǎn)化治療的方法也日漸增多，主要包括手術(shù)治療、放射治療、血管介入治療、系統(tǒng)藥物治療以及多學(xué)科的聯(lián)合治療等。

1.1 手術(shù)治療

轉(zhuǎn)化治療中的手術(shù)治療通常指的是針對(duì)肝腫瘤巨大且肝臟體積剩余較小的患者，通過手術(shù)方式增大殘肝體積。手術(shù)方式可以采取聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS），該術(shù)式適合預(yù)期剩余肝臟體積占標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積小于30%～40%的患者。ALPPS能在短期內(nèi)提高肝癌轉(zhuǎn)化治療的轉(zhuǎn)化率，香港大學(xué)瑪麗醫(yī)院的一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明，ALPPS具有較高的手術(shù)切除率，入選的46例患者中僅有1例未行手術(shù)切除，且手術(shù)患者總體5 年生存率達(dá)到46.8%［6］。

1.2 放射治療

放射治療也是重要的基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化手段。放療有良好的局部控制以及降期作用，主要體現(xiàn)在將不能切除的肝癌變?yōu)榭汕谐?，以及治療不能切除且有血管侵犯或肝?nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移的肝癌［7］。一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道，98例有門靜脈癌栓的肝癌患者經(jīng)放療聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療后，其中26例患者可以手術(shù)切除［8］。

1.3 血管介入治療

血管介入治療常規(guī)包括肝動(dòng)脈栓塞化療（transar?terial chemoemboliation，TACE）和肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）。TACE是將栓塞劑和化療藥物通過肝動(dòng)脈注入腫瘤內(nèi)，通過化療藥物局部殺傷腫瘤細(xì)胞以及物理阻塞腫瘤供血血管，降低腫瘤負(fù)荷。TACE目前仍然是肝癌介入治療的主流方法［9?11］，且TACE治療中晚期肝癌的臨床數(shù)據(jù)較多，為初始不可切除的肝癌創(chuàng)造了手術(shù)機(jī)會(huì)。一項(xiàng)納入831例不能手術(shù)切除的肝癌患者且連續(xù)接受TACE治療的回顧性研究顯示，其中82例患者接受連續(xù)TACE治療后可行手術(shù)切除，手術(shù)轉(zhuǎn)化率為9.87%［12］。而相比TACE，HAIC能將導(dǎo)管直接放置在腫瘤供血血管，持續(xù)數(shù)天給藥，能明顯增加化療給藥總劑量，延長高濃度化療藥物的作用時(shí)間，具有更好的安全性和有效性。一項(xiàng)納入315例肝癌患者的前瞻性研究表明，對(duì)于腫瘤最大徑≥7 cm的肝癌患者，HAIC的客觀緩解率（objective response rate，ORR）和手術(shù)轉(zhuǎn)化率均較TACE高，其中HAIC和TACE 的改良 RECIST（modified RECIST，mRECIST）率分別為48.4%和32.7%，手術(shù)轉(zhuǎn)化率分別為23.8%和11.5%［13］。

1.4 系統(tǒng)藥物治療

系統(tǒng)藥物治療往往是指免疫治療和靶向治療。系統(tǒng)藥物治療的目的在于縮小腫瘤，創(chuàng)造更多的手術(shù)機(jī)會(huì)。2018年以前，系統(tǒng)藥物治療進(jìn)展緩慢，對(duì)肝癌的轉(zhuǎn)化治療效果不明顯。但近年來隨著靶向藥物逐漸豐富，免疫治療的成功，以及靶向聯(lián)合免疫的協(xié)同作用，出現(xiàn)了1+1＞2的顯著效果，也帶來了ORR的提升。一項(xiàng)在2020年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）公布的研究顯示，采用酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）聯(lián)合程序性死亡受體?1（programmed death receptor?1，PD?1）單克隆抗體轉(zhuǎn)化治療60例初始不可切除的晚期肝癌患者，結(jié)果11例（18.3%）轉(zhuǎn)化成功［14］。

1.5 多學(xué)科聯(lián)合治療

多學(xué)科聯(lián)合治療是多種治療方式的聯(lián)合治療，主要通過不同治療方式的聯(lián)合，對(duì)腫瘤實(shí)現(xiàn)多方位打擊，使治療收益最大化，從而創(chuàng)造更多的手術(shù)機(jī)會(huì)，為患者帶來生存時(shí)間和生存質(zhì)量的獲益。目前面對(duì)個(gè)體化的患者，這種多學(xué)科聯(lián)合治療似乎更加符合時(shí)代特色，相關(guān)的臨床研究也眾多。例如，一項(xiàng)前瞻性研究顯示，HAIC聯(lián)合索拉非尼對(duì)比單純索拉非尼治療初始不可切除的肝癌，其中聯(lián)合組的手術(shù)轉(zhuǎn)化率為12.8%，ORR高達(dá)50%，而單純索拉非尼組的手術(shù)轉(zhuǎn)化率僅為0.8%，ORR也僅為3.1%［15］。

2 入選標(biāo)準(zhǔn)不一致導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率的差異

不難發(fā)現(xiàn)在不同研究中，采用不同或者類似的治療手段，肝癌患者的轉(zhuǎn)化率會(huì)有所差異，這一現(xiàn)象也在筆者總結(jié)的部分肝癌轉(zhuǎn)化治療的臨床研究［6，8，13?20］（表1）中得以體現(xiàn)。而筆者認(rèn)為，對(duì)個(gè)體化患者的選擇是造成轉(zhuǎn)化率差異的主要原因。目前在世界范圍內(nèi)，肝癌分期標(biāo)準(zhǔn)較多，有中國肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC），美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American association of cancer，AJCC）肝癌分期，歐洲的巴塞羅納分期（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）等，而不同分期各有優(yōu)劣。不同的臨床研究中，也因分期入選標(biāo)準(zhǔn)不一而最終入選了不同的患者，而這些患者之間自身就存在差異，例如在腫瘤是否局限于肝內(nèi)、腫瘤大小、殘肝體積、是否伴有大血管癌栓、是否合并多發(fā)轉(zhuǎn)移等方面往往有顯著差異。納入患者間自身存在的差異放大了治療手段間產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化率差異，通俗的說，疾病狀態(tài)相對(duì)較好的患者，經(jīng)過治療后更容易轉(zhuǎn)化成功。此外值得注意的是，不同治療手段之間的差異也不能忽略。

對(duì)于不同治療手段的選擇，筆者在此做一簡單概述：病灶局限于肝內(nèi)的患者，通過介入治療可以達(dá)到縮小腫瘤負(fù)荷的目的；腫瘤過大的患者，需要增大殘肝體積，通過ALPPS，可以實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化后的手術(shù)切除；對(duì)于合并大血管癌栓的患者，可通過介入治療或者聯(lián)合放療提高手術(shù)轉(zhuǎn)化率；對(duì)于合并全身轉(zhuǎn)移的患者，系統(tǒng)藥物治療或許是最佳的選擇。具體操作方法和治療抉擇可參考《中國肝癌多學(xué)科綜合治療專家共識(shí)》［21］?？偠灾?，患者入選標(biāo)準(zhǔn)的不一致，治療手段間的選擇差異，最終導(dǎo)致了轉(zhuǎn)化率的差異。

3 轉(zhuǎn)化優(yōu)選標(biāo)準(zhǔn)的確定與分析

面對(duì)不同入選標(biāo)準(zhǔn)下轉(zhuǎn)化率的差異，確定合適的轉(zhuǎn)化入選標(biāo)準(zhǔn)，提高不可切除肝癌患者轉(zhuǎn)化為可切除的轉(zhuǎn)化成功率，姑息性切除患者轉(zhuǎn)化為根治性切除的轉(zhuǎn)化成功率，是亟需解決的問題。中山大學(xué)腫瘤防治中心結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)以及前期一些研究結(jié)果，總結(jié)出肝癌轉(zhuǎn)化治療優(yōu)勢(shì)人群的臨床特征，提出肝癌轉(zhuǎn)化治療優(yōu)選標(biāo)準(zhǔn)的“中腫標(biāo)準(zhǔn)”（SYSU Criterion）：⑴單發(fā)腫瘤，或多發(fā)腫瘤但位于肝臟一側(cè)；⑵無門靜脈主干或下腔靜脈癌栓，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑶美國東部腫瘤協(xié)助組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力活動(dòng)狀態(tài)（performance status，PS）評(píng)分0～1分，肝功能Child?Pugh A級(jí)。這一優(yōu)選標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容簡單明了，易于理解，對(duì)腫瘤的位置、主要血管侵犯、轉(zhuǎn)移情況以及患者肝臟儲(chǔ)備功能及整體狀態(tài)進(jìn)行簡單分類，有利于臨床上快速篩選優(yōu)勢(shì)人群。值得注意的是，“中腫標(biāo)準(zhǔn)”篩選出來的優(yōu)勢(shì)人群更傾向于局部轉(zhuǎn)化治療，如TACE、HAIC和放療。需要指出的是，符合標(biāo)準(zhǔn)的患者經(jīng)過轉(zhuǎn)化治療后，并不能全部行根治性手術(shù)切除治療。同樣地，不符合標(biāo)準(zhǔn)的患者接受轉(zhuǎn)化治療后，也有行根治性手術(shù)切除的可能?？偠灾诿鎸?duì)個(gè)體化的患者，可以在優(yōu)選標(biāo)準(zhǔn)的大前提下進(jìn)行更加細(xì)致的個(gè)體化選擇，這有利于轉(zhuǎn)化治療的成功。

此外，轉(zhuǎn)化治療后還需要對(duì)患者進(jìn)行治療后評(píng)估，一般按照RECIST/mRECIST進(jìn)行評(píng)估?？汕谐臉?biāo)準(zhǔn)建議同時(shí)滿足以下條件：⑴療效評(píng)估為完全緩解（complete response，CR）/部分緩解（partial response，PR）/疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）；⑵手術(shù)切除后殘留肝臟體積能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積的40%，能維持正常生命活動(dòng)；⑶可達(dá)到根治/相對(duì)根治性切除；⑷無其他手術(shù)禁忌證。值得注意的是，滿足以上條件的患者雖然可以行根治性手術(shù)切除，但手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)也在轉(zhuǎn)化治療后增大。前期的轉(zhuǎn)化治療往往會(huì)對(duì)肝臟造成潛在影響，例如系統(tǒng)藥物治療中PD?1單克隆抗體可能會(huì)導(dǎo)致免疫性肝炎，而免疫性肝炎可能導(dǎo)致手術(shù)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加；血管介入治療中的TACE，容易導(dǎo)致肝臟炎癥，從而增加術(shù)中出血量，加大手術(shù)難度，因此在轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)切除前進(jìn)行安全性評(píng)估是至關(guān)重要的。

4 小結(jié)

目前雖然強(qiáng)調(diào)肝癌轉(zhuǎn)化治療后根治性手術(shù)切除的重要性，但需要指出的是，轉(zhuǎn)化治療后的根治性手術(shù)切除，并不是抗腫瘤治療的終點(diǎn)，延長患者的總生存期才是最終目的。而令人遺憾的是，肝癌根治性手術(shù)切除后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移依舊是一個(gè)世界性的難題。無論如何，根治性手術(shù)切除依舊是治療肝癌最有效的手段，因此肝癌的轉(zhuǎn)化治療意義重大。現(xiàn)今肝癌的轉(zhuǎn)化治療正處于快速發(fā)展時(shí)期，今后隨著更加豐富的轉(zhuǎn)化治療方法以及更多臨床證據(jù)的出現(xiàn)，面對(duì)個(gè)體化病例，如何通過轉(zhuǎn)化優(yōu)選標(biāo)準(zhǔn)，選擇最合適的轉(zhuǎn)化治療手段將會(huì)得到更加確切的答案。