進(jìn)展期胃癌新輔助治療病理完全緩解的研究進(jìn)展

吳留成 陳建思 覃宇周 黃名威 金欽文

胃癌是嚴(yán)重威脅我國(guó)居民健康的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率分別位居我國(guó)惡性腫瘤第2位和第3位［1］。因早期癥狀不明顯，大多數(shù)胃癌患者在診斷時(shí)往往已經(jīng)進(jìn)入進(jìn)展期。目前胃癌的治療雖然主要依賴于手術(shù)，但是單純手術(shù)難以達(dá)到根治目的，因此以手術(shù)治療為主，包括化療、放療、靶向治療和免疫治療的多學(xué)科綜合治療模式成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。其中，作為綜合治療組成部分的新輔助治療，已被中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）、美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）以及歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）胃癌診療指南推薦作為局部晚期胃癌綜合治療的重要一環(huán)。新輔助治療不僅有助于了解腫瘤對(duì)放化療等治療的敏感程度，為進(jìn)一步治療提供依據(jù)；還能使腫瘤縮小，降低分期，給更多患者提供手術(shù)治療機(jī)會(huì)，同時(shí)也有利于防止耐藥細(xì)胞株形成，減少術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。有研究報(bào)道新輔助治療可使大約50%的腫瘤發(fā)生不同程度的消退，少部分患者在新輔助治療后甚至可達(dá)到病理完全緩解（pathologic complete response，pCR），從而獲得較好的預(yù)后［2?3］。隨著新輔助治療方案不斷優(yōu)化，可以預(yù)期，胃癌新輔助治療后的pCR率將進(jìn)一步提高，而如何合理診治pCR患者，成為亟待解決的一個(gè)問(wèn)題。本文基于目前的臨床數(shù)據(jù)對(duì)進(jìn)展期胃癌新輔助治療后獲pCR的定義及其預(yù)后，以及后續(xù)的治療等進(jìn)行綜述，以期為該類患者的臨床診療提供建議。

1 進(jìn)展期胃癌新輔助治療pCR的現(xiàn)狀

1.1 pCR的定義及判斷標(biāo)準(zhǔn)

pCR主要取決于根治術(shù)之后的病理結(jié)果，是指在接受新輔助治療后的胃癌根治術(shù)切除標(biāo)本中，在原發(fā)腫瘤區(qū)域廣泛取材，且鏡下未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞殘留。pCR的病理學(xué)特征比較明確，即在顯微鏡下表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞毒壞死并被炎性肉芽組織或纖維組織取代或大面積無(wú)細(xì)胞黏液湖。但是對(duì)于pCR的判斷標(biāo)準(zhǔn)，目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道并不一致，其中有部分研究認(rèn)為病灶中殘留的非浸潤(rùn)型腫瘤組織不影響其判斷為pCR，部分研究認(rèn)為原發(fā)灶完全緩解即可判斷為 pCR［3?6］，也有研究認(rèn)為原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)均完全緩解才能判斷為pCR［7?8］。值得注意的是，選取的 pCR判斷標(biāo)準(zhǔn)不同，其對(duì)預(yù)后的指導(dǎo)意義也不同，甚至影響評(píng)估患者的遠(yuǎn)期療效，例如當(dāng)pCR定義為原發(fā)灶完全緩解時(shí)，此時(shí)的淋巴結(jié)狀態(tài)是影響生存的重要因素［9］。一項(xiàng)有關(guān)乳腺癌新輔助化療后pCR的研究發(fā)現(xiàn)，病灶中殘留的非浸潤(rùn)型腫瘤組織（ypTis）與不良預(yù)后密切相關(guān)［10］，但是該結(jié)論在胃癌新輔助治療后是否同樣適用有待進(jìn)一步證實(shí)。由此也可以看出，統(tǒng)一新輔助治療后的pCR標(biāo)準(zhǔn)具有重要意義。

1.2 不同新輔助治療模式下的pCR率

既往有關(guān)進(jìn)展期胃癌新輔助治療的研究顯示，不同人群、不同治療模式、不同治療方案的pCR率（3%～29%）并不相同［11?12］。例如，NeoFLOT研究中進(jìn)展期胃癌應(yīng)用新輔助化療方案FLOT（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑+多西他賽）的pCR率為20%［13］，AIO研究采用DCX方案（多西紫杉醇+順鉑+卡培他濱）進(jìn)行新輔助化療的pCR率為13.7%［14］，F(xiàn)LOT4?AIO研究中FLOT4與ECF/ECX方案（表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶/卡培他濱）的pCR分別為16%和6%［15］，上述研究中的pCR率與小樣本非隨機(jī)研究報(bào)道的pCR率基本一致［16］，本中心在臨床上使用SOX方案（奧沙利鉑+替吉奧）進(jìn)行胃癌新輔助化療時(shí)也獲得12.3%的pCR率。由此可見(jiàn)，進(jìn)展期胃癌應(yīng)用以紫杉醇類為基礎(chǔ)，聯(lián)合鉑類、氟尿嘧啶類的三藥聯(lián)合方案進(jìn)行新輔助化療時(shí)可以獲得較高的pCR率。也有研究在新輔助化療的基礎(chǔ)上加入放療，以更好地控制局部病灶，增加局部治療強(qiáng)度，提高進(jìn)展期胃癌的pCR率。如德國(guó)的POET研究在術(shù)前PLF方案（順鉑+5-氟尿嘧啶/醛氫葉酸）化療基礎(chǔ)上給予同步放療，使pCR率從1.9%提高到 14.3%［17］。MD Anderson的單中心Ⅱ期研究RTOG 9904顯示，術(shù)前PF方案（順鉑+氟尿嘧啶）聯(lián)合放療的pCR率可達(dá)26%［18］。正在進(jìn)行的TOPGEAR研究在MAGIC研究的ECF方案基礎(chǔ)上加術(shù)前新輔助放療，但是有關(guān)pCR率的研究結(jié)果尚未公布，結(jié)果值得期待。

聯(lián)合靶向和化療藥物的新輔助治療方案也被用于進(jìn)展期胃癌的治療，德國(guó)的HER?FLOT研究選取HER2陽(yáng)性的cT2?4和/或N+，M0期進(jìn)展期胃食管結(jié)合部癌，給予曲妥珠單抗聯(lián)合FLOT新輔助方案化療4周期，該方案的pCR率達(dá)21.4%［19］。但是，NEOHX的Ⅱ期研究中曲妥珠單抗聯(lián)合XELOX的新輔助治療方案，在可切除胃癌或胃食管結(jié)合部癌中的pCR率僅為9.6%［20］。以上研究提示，曲妥珠單抗能否提高胃癌新輔助化療的pCR率仍需大型Ⅲ期研究證實(shí)。此外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑如PD?1/PD?L1在胃癌治療中也取得了進(jìn)展，在晚期胃癌三線治療的地位得以認(rèn)可，在二線的治療模式正在探索中［21］。雖然目前仍缺乏免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療在進(jìn)展期胃癌新輔助治療中的研究結(jié)果，但是其可能獲得的pCR率同樣值得期待。

由此可見(jiàn)，對(duì)于進(jìn)展期胃癌，不同新輔助治療模式可以獲得不同的pCR率，其中鉑類、氟尿嘧啶類聯(lián)合紫杉醇類較不聯(lián)合紫杉醇類更容易獲得pCR，放療的聯(lián)合應(yīng)用可以進(jìn)一步提高pCR率。但值得注意的是，pCR率不能成為選擇新輔助治療方案的唯一依據(jù)，應(yīng)綜合考慮腫瘤部位、患者自身情況等，比如目前在臨床實(shí)踐中，胃食管結(jié)合部癌由于位置固定，容易勾畫靶區(qū)，因此更多接受了新輔助放化療方案。

2 進(jìn)展期胃癌新輔助治療后獲pCR患者的預(yù)后

2.1 pCR患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式

經(jīng)新輔助治療能夠獲得pCR的進(jìn)展期胃癌一般屬于對(duì)治療敏感的患者，理論上遠(yuǎn)期生存往往較好，不少研究［18，21?22］也證實(shí)該類人群的預(yù)后較好。但是，獲pCR并不等同于治愈，在進(jìn)展期胃癌中，不少研究已報(bào)道在新輔助治療后獲pCR患者的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移問(wèn)題不容忽視。在CHO等［23］報(bào)道的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述中，22例進(jìn)展期胃癌新輔助治療后獲pCR的患者5年死亡率和復(fù)發(fā)率分別為15%和25%，復(fù)發(fā)病例中33%（1/3）為肝轉(zhuǎn)移、33%（1/3）為腦轉(zhuǎn)移。FIELDS 等［24］研究也發(fā)現(xiàn)獲pCR患者5年復(fù)發(fā)率為27%，復(fù)發(fā)病例中36%（5/14）為腦轉(zhuǎn)移。彭良群等［8］隨訪21例pCR患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，5例復(fù)發(fā)病例中肝轉(zhuǎn)移占40%（2/5）、腦轉(zhuǎn)移占20%（1/5）。STARK等［5］在報(bào)道的10例ypT0N+患者中，5年復(fù)發(fā)率達(dá)到80%（8/10），復(fù)發(fā)病例中肝轉(zhuǎn)移占37.5%（3/8）、腦轉(zhuǎn)移占25%（2/8）。結(jié)合上述研究發(fā)現(xiàn)，新輔助治療后獲pCR的患者依然會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其中以肝、腦遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為主，但是少有腹腔種植轉(zhuǎn)移，可能原因是血腦屏障阻止化療藥物進(jìn)入腦組織，從而致使該部位易發(fā)生轉(zhuǎn)移。同時(shí)提示pCR患者隨訪時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注肝、腦轉(zhuǎn)移的癥狀體征及相關(guān)檢查，非pCR患者則更可能在腹腔等各部位發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

關(guān)于影響pCR患者預(yù)后因素的研究，目前僅有彭良群等［8］報(bào)道年齡≤50歲及術(shù)后并發(fā)癥是影響胃癌新輔助治療后pCR患者預(yù)后的獨(dú)立因素，可能機(jī)制一方面是由于青年人群的胃癌生物學(xué)行為惡性度較高以及術(shù)后并發(fā)癥的炎性反應(yīng)容易導(dǎo)致對(duì)腫瘤細(xì)胞免疫力下降；另一方面是輔助化療的依從性。但是目前有關(guān)pCR患者是否需要進(jìn)一步接受輔助化療的研究較少，其中WANG等［25］根據(jù)是否行輔助化療將39例pCR患者分成兩組（輔助化療組20例，無(wú)輔助化療組19例），結(jié)果發(fā)現(xiàn)是否行輔助化療并不是影響患者生存的因素，這一研究結(jié)果也提示pCR患者可能無(wú)需接受輔助化療，但是該研究病例數(shù)偏少，仍需基于人群的大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。在臨床實(shí)踐中，經(jīng)新輔助化療后獲pCR患者的輔助化療依從性普遍較差，這可能也是目前缺少pCR人群輔助化療能否獲益有關(guān)證據(jù)的原因。

總體來(lái)說(shuō)，pCR患者的預(yù)后情況較好，但是影響其預(yù)后的因素尚不明確。此外，部分pCR患者仍會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，特別是肝、腦轉(zhuǎn)移，因此如何將此類“未治愈”人群從pCR患者中甄別出來(lái)值得進(jìn)一步研究，而對(duì)胃癌分子生物學(xué)及轉(zhuǎn)移機(jī)制的深入理解和液體活檢技術(shù)的發(fā)展可能是未來(lái)的突破口。

2.2 不同新輔助治療模式pCR患者的預(yù)后

在進(jìn)展期胃癌患者的新輔助治療模式中，新輔助化療和新輔助放化療是最常用的模式，雖然經(jīng)新輔助治療獲得pCR的進(jìn)展期胃癌一般遠(yuǎn)期生存較好，但是不同新輔助治療方案獲pCR的人群預(yù)后差異較大。目前大多數(shù)研究（表 1）［2，6?7，16?17，23?27］顯示新輔助化療獲pCR患者的預(yù)后（5年總生存率約為90%）均顯著優(yōu)于新輔助放化療患者（5年總生存率約為60%）。TRUMBULL等［26］通過(guò)回顧性分析美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)2004—2013年的胃癌患者數(shù)據(jù)，納入413例新輔助治療（新輔助化療84例，新輔助放化療329例）獲pCR患者，發(fā)現(xiàn)新輔助化療患者的5年總生存率顯著優(yōu)于新輔助放化療（94.0vs60.0%，P＜0.01）。IKOMA等［22］也報(bào)道新輔助治療獲pCR患者的5年總生存率僅為60%，其中78%的患者接受的是新輔助放化療。同樣，KALTENMEIER等［27］研究也顯示新輔助治療獲pCR患者的5年總生存率僅為58.0%，其中新輔助放化療比例為75.6%。此外，相比于以上新輔助放化療方案，在使用新輔助化療方案的研究中獲pCR的患者顯示了更好的預(yù)后，如CHO等［23］通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查共納入22例新輔助化療獲pCR的胃癌患者，發(fā)現(xiàn)其3年、5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率和總生存率分別高達(dá)91.0%和96.0%，5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率和總生存率分別為75.0%和85.0%。一項(xiàng)單中心研究納入21例新輔助化療獲pCR患者，其3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率和總生存率也分別達(dá)到90.2%和90.5%［8］。當(dāng)然，也有部分研究報(bào)道，新輔助放化療組與新輔助化療組pCR患者的預(yù)后差異并不明顯［7］。而不同新輔助治療方案獲pCR人群的預(yù)后差異，考慮其可能機(jī)制主要包括以下幾方面：⑴胃癌復(fù)發(fā)大多以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為主，尤其是腹膜種植，而作為全身治療的新輔助化療的優(yōu)勢(shì)正是盡早清除微小轉(zhuǎn)移灶，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而改善預(yù)后［28］。⑵新輔助放化療獲pCR的部分原因是放療的局部作用，而非全部來(lái)自化療效果，因此新輔助放化療的病理緩解情況無(wú)法同步反映全身腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)。⑶放療對(duì)靶區(qū)的毒副作用可能增加手難度及術(shù)后并發(fā)癥［29］。⑷僅通過(guò)新輔助化療即可獲pCR的患者，一般對(duì)化療比較敏感且具有較好的生物學(xué)行為，尤其是相對(duì)于通過(guò)新輔助放化療獲pCR患者而言［30］。由此可見(jiàn)，兩種新輔助治療模式下獲pCR患者的不同預(yù)后具備一定的理論基礎(chǔ)，未來(lái)可以考慮通過(guò)擴(kuò)大樣本量或者系統(tǒng)綜述進(jìn)一步加以證實(shí)。

1 不同研究中進(jìn)展期胃癌新輔助治療后獲pCR患者的生存情況Tab.1 Survival of pCR patients with advanced gastric cancer after neoadjuvant therapy in different studies

2.3 區(qū)別對(duì)待不同新輔助治療方案獲pCR患者

pCR在胃癌的新輔助治療評(píng)價(jià)中具有良好的預(yù)后提示意義，因此pCR可以作為胃癌新輔助治療Ⅱ期臨床研究的終點(diǎn)指標(biāo)之一，而pCR作為預(yù)測(cè)新輔助治療效果的終點(diǎn)指標(biāo)也可以加快新療法的測(cè)試。但是，pCR能否替代無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期成為胃癌新輔助治療Ⅲ期臨床研究的終點(diǎn)指標(biāo)仍頗具爭(zhēng)議［31］。部分研究顯示pCR是胃癌患者無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期的獨(dú)立預(yù)后因子［18，25］，在這些研究中大部分患者接受了新輔助化療。但是也有研究報(bào)道pCR率的增加未能轉(zhuǎn)化為生存獲益，但是值得注意的是該研究中患者接受的是新輔助放化療［15］。正如前所述，新輔助化療及新輔助放化療獲pCR人群的預(yù)后并不同，因此這兩種方案所獲的pCR對(duì)預(yù)后的指導(dǎo)意義也可能存在差異，這是因?yàn)閜CR只是腫瘤病灶對(duì)治療的反應(yīng)，但是有效的治療也并不一定總能使腫瘤病灶獲pCR，而且對(duì)于進(jìn)展期患者，微轉(zhuǎn)移灶對(duì)治療的反應(yīng)可能對(duì)生存影響更大。結(jié)合以上研究，認(rèn)為pCR對(duì)胃癌新輔助治療后的預(yù)后指導(dǎo)意義差異可能主要是不同的治療方式所導(dǎo)致，這就提示在臨床中應(yīng)該區(qū)別對(duì)待不同新輔助治療模式下后獲pCR的患者，例如pCR可以在Ⅲ期胃癌新輔助化療研究中替代無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期，而其在新輔助放化療研究中能否替代則需進(jìn)一步研究。同時(shí)為了能夠加以區(qū)分，建議在涉及胃癌新輔助治療后pCR時(shí)，應(yīng)該同時(shí)說(shuō)明新輔助治療方式，或者在pCR/ypTNM分期增加前綴用于區(qū)分不同的新輔助治療后的TNM分期，使臨床醫(yī)師更加準(zhǔn)確評(píng)估疾病情況［26］。

3 pCR患者術(shù)后輔助化療應(yīng)用的思考

總體而言，一般獲pCR的患者術(shù)后輔助化療的依從性較差，這也反映出醫(yī)患雙方均不同程度認(rèn)可“pCR=治愈”，而這也導(dǎo)致部分患者放棄了輔助化療［29］。MOKDAD 等［32］應(yīng)用傾向評(píng)分匹配法評(píng)估胃食管結(jié)合部癌新輔助放化療后的輔助化療對(duì)預(yù)后的影響，最后術(shù)后輔助化療組732例與術(shù)后觀察組3 660例匹配成功，結(jié)果顯示輔助化療可以顯著改善預(yù)后（HR=0.79，95%CI：0.72～0.88），該研究在亞組分析時(shí)還發(fā)現(xiàn)pCR患者可能從術(shù)后輔助化療中獲益最大（HR=0.57，95%CI：0.28～1.13）。然而，WANG等［25］回顧性分析單中心病例，納入39例經(jīng)新輔助化療后獲得pCR的胃癌患者，其中20例（51.3%）術(shù)后接受了輔助化療，19例（48.7%）未接受輔助化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組的無(wú)病生存期和總生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），提示胃癌新輔助治療后pCR患者可能不需要接受輔助化療。但是該研究納入病例較少，這對(duì)結(jié)論的可靠性有一定影響。雖然上述結(jié)論均有待大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)，但是不能忽視的是兩項(xiàng)研究結(jié)果具有沖突，可能解釋為兩項(xiàng)研究的新輔助治療方式的區(qū)別，因此筆者推測(cè)新輔助化療后pCR患者可能無(wú)法從輔助化療中獲益，而輔助化療則可能使新輔助放化療后pCR患者生存獲益，上述推測(cè)需要針對(duì)性的研究予以證實(shí)。

4 小結(jié)與展望

局部進(jìn)展期胃癌經(jīng)新輔助治療尤其是新輔助放化后，部分患者可獲得pCR，臨床預(yù)后較好。鑒于直腸癌新輔助治療后“等待觀察”策略和全程新輔助治療策略的實(shí)施應(yīng)用，及更加有效的新輔助治療方案的應(yīng)用，局部進(jìn)展期胃癌特別是胃食管結(jié)合部癌能否也考慮放棄根治性手術(shù)而采用密切隨訪觀察的策略或全程新輔助治療策略是值得探索的方向。然而，目前關(guān)于進(jìn)展期胃癌的pCR研究也仍存在以下問(wèn)題：⑴不同研究的pCR定義不一致，亟需統(tǒng)一定義以避免混淆；⑵影響pCR率的確切因素尚未知曉，如何進(jìn)一步提高pCR率而使更多患者獲益有待進(jìn)一步探索；⑶目前仍缺乏有效準(zhǔn)確的方法篩查可能獲得pCR的患者，如何在現(xiàn)有影像學(xué)的基礎(chǔ)上，通過(guò)分子生物學(xué)等手段篩選出這部分人群是值得探索的問(wèn)題；⑷新輔助放化療較單純新輔助化療的價(jià)值需要進(jìn)一步明確。但相信隨著研究不斷深入，胃癌新輔助治療后獲pCR患者的處理策略將會(huì)更加成熟與明確，從而為患者帶來(lái)更大的生存獲益。