氨甲環(huán)酸在人工關節(jié)置換術中應用的研究進展

樊 航，鄭 稼

河南大學人民醫(yī)院／河南省人民醫(yī)院 骨科，鄭州450003

隨著醫(yī)療技術發(fā)展，人均預期壽命不斷延長。與老齡人群高度相關的骨關節(jié)炎性病變、退行性病變及創(chuàng)傷性病變等疾病持續(xù)增加，對人工關節(jié)置換術（total joint arthroplasty，TJA）治療的需求量也在成指數級增長［1-2］。TJA 是20 世紀最成功的骨科手術之一［3］，行TJA 有時會導致術后貧血，不利于患者尤其是老齡患者術后的加速康復（enhanced recovery after surgery，ERAS）。而氨甲環(huán)酸（tranexamic acid，TXA）能夠有效降低TJA 圍手術期的失血量和輸血率，在TJA 臨床實際應用中，TXA 給藥途徑的選擇直接會影響到TXA 使用的安全性和治療效果。大量的臨床研究［4-5］證實，TXA 應用于TJA 中具有較好的止血效果，能夠有效地控制圍手術期出血，顯著降低失血總量，減少輸血需求，且安全性高。目前，TXA 有多種給藥途徑，主要有靜脈滴注、局部給藥等方式，近年又有口服、聯合應用等其他方式的研究［6］。如何在TJA 圍手術期選取TXA最佳給藥途徑，會更有效、更安全、更有利于患者ERAS？綜述近年來TXA 在TJA 中應用的研究進展，重點討論和總結TXA 在TJA 臨床中的給藥途徑，即TXA的給藥方式、給藥劑量和給藥時間點等的選取，以期為TXA 在關節(jié)置換術ERAS 應用更深入的研究提供參考和建議。

1 TXA 在TJA 應用中的主要給藥途徑

目前TXA 在TJA 應用中常用的給藥方式主要有靜脈滴注、局部給藥等。TXA 不同的給藥方式，相應地不同的給藥劑量及不同的給藥時間點，其治療效果和安全性會有所不同［7］。研究選取最優(yōu)給藥途徑，改善患者治療體驗，縮短治療周期，實現ERAS 目標，使患者充分獲益。

1.1 靜脈滴注給藥途徑

TXA 靜脈滴注是TJA 臨床最常見的給藥方式，臨床用藥中又可分為單次靜脈滴注和多次靜脈給藥。有研究［8］顯示，靜脈滴注TXA 吸收率較高，TJA中行TXA 靜脈滴注治療的患者，其纖維蛋白溶解抑制率高達80%。TXA 靜脈滴注可使TJA 患者總失血量顯著減少，術后輸血率降低，并不增加血栓性并發(fā)癥的發(fā)生幾率［9-10］，能夠有效加快患者機體及關節(jié)的康復進度。

靜脈滴注TXA 安全有效且有利于TJA 術后關節(jié)功能早期恢復，促進患者加速康復，增加治療滿意度。Huang 等［11］進行一項前瞻性隨機對照組試驗，研究靜脈滴注TXA 的治療療效。將150 例全膝關節(jié)置換術（TKA）患者隨機分為3 組。A 組用止血帶和多次靜脈滴注TXA，即在皮膚切開前5～10 min，20 mg／kg；3、6、12、24 h 后10 mg／kg 滴注治療。B組與A 組相同，但不用止血帶。C 組只用止血帶治療。3 組的術中，失血量相近。B 組隱性失血量明顯少于A 組（P＝0.018）和C 組（P＜0.001），在總失血量、引流量、術中失血量、輸血量或血紅蛋白（Hb）水平的最大變化等方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與A 組和C 組相比，B 組在術后腫脹率、炎癥生物標志物水平、視覺模擬評分（VAS）、疼痛評分、出院時活動度、特殊手術醫(yī)院（HSS）評分和患者滿意度方面具有更大優(yōu)勢。3 組間深靜脈血栓形成率和肺栓塞率無顯著性差異（P＞0.05）。結果表明，靜脈滴注TXA 治療的患者隱性失血更少，術后膝關節(jié)腫脹率低，術后膝關節(jié)疼痛少，炎癥生物標志物水平更低，早期改善膝關節(jié)功能更好，促進患者機體及關節(jié)的加速康復。

Hines 等［12］回顧性分析了3 264例全膝關節(jié)置換術（TKA）翻修患者，其中TXA 靜脈滴注1 142例（切口注射1 g，關閉注射1 g）；TXA 組平均年齡65歲（28～95 歲），女性579 例；非TXA 治療組平均年齡為67 歲（21～98 歲），女性1 160例（55%），分析比較TXA 和非TXA 手術間的輸血率和血栓栓塞率。TXA 術后輸血率從54%降至26%（P＜0.001），顯著降低；靜脈血栓栓塞（venous thrombus embolism，VTE）發(fā)生率總體較低，TXA 組3 例（0.3%），非TXA 組4 例（0.2%），P＞0.05 差異無統(tǒng)計學意義。Mariani 等［13］回顧性研究了2011 年至2014 年共125 例行髖部翻修手術患者，并將其隨機分為2 組，其中：TXA 組61 例靜脈滴注TXA，空白對照組64例。研究觀察到TXA 組較對照組紅細胞輸注率明顯降低，平均紅細胞輸血量空白對照組為2.7 個單位／患者，而TXA 組僅為1.6 個單位／患者，TXA 組優(yōu)勢明顯，且2 組患者的術后并發(fā)癥風險近似。在這項研究中，滴注TXA 被證明在全髖關節(jié)置換術翻修術后減少輸血的需要方面安全有效，有利于患者自體ERAS。

TJA 臨床中TXA 靜脈滴注的單次滴注和多次滴注方式。Morrison 等［14］回顧性分析了2008 年至2013 年連續(xù)接受THA 或TKA 的兩組患者：一組術前靜脈滴注TXA 15 mg／kg，最大1.2 g；另一組30 mg／kg，最多2.5 g。研究的主要指標是術后30 d 內輸血需求，次要指標包括住院時間、重癥監(jiān)護要求、再次入院率、并發(fā)癥和死亡率等。共評估1 914例THA 和2 537例TKA 手術。在THA 中，較高劑量的TXA 可顯著降低輸血量（P＝0.02，風險比0.74，95%置信區(qū)間0.58～0.96）和再入院率（P＜0.001，風險比0.50，95% 置信區(qū)間0.35～0.71）。重癥監(jiān)護需求（P＝0.06，風險比0.55，95% 置信區(qū)間0.31～1.00）有所減少，住院時間從4.7 d 減少到4.3 d（P＝0.02）。在TKA 中，輸血需求（P＝0.049，風險比0.64，95% 置信區(qū)間0.41～0.99），再入院率（P＝0.001，風險比0.56，95% 置信區(qū)間0.39～0.80）和危重護理需求（P＜0.003，風險比0.34，95% 置信區(qū)間0.16～0.72）隨劑量增加而降低。平均住院時間從4.6 d 減少到3.6 d（P＜0.01）。THA 組與TKA組間靜脈血栓栓塞癥（VTE）、肺栓塞、胃腸出血、心肌梗死、卒中或死亡的發(fā)生率無顯著差異。由此可見，單次靜脈滴注TXA 劑量為30 mg／kg，最大2.5 g可降低輸血需求，實現ERAS，縮短住院時間。

Hourlier 等［15］將接受單側THA 的164 名患者隨機分為2 組，試驗組患者在誘導手術時接受單劑量30 mg／kg TXA 單次滴注，對照組在2 h 后接受劑量10 mg／kg TXA，并連續(xù)滴注2 mg／kg·h-1，持續(xù)20 h。主要指標為根據紅細胞壓積水平計算的出血量（BL），次要指標是術后90 d 內的死亡率和VTE 事件。所有患者均完成治療，無1 例因隨訪而丟失。試驗組平均BL 為（1 107±508）mL，對照組為（1 047±442）mL（P＝0.43）。術后第10 天前未輸血。在最后的隨訪中，沒有患者死亡，也沒有發(fā)生嚴重的并發(fā)癥。試驗證明，TXA單次靜脈滴注30 mg／kg 與持續(xù)滴注具有相同的安全性。Li 等［16］對額外劑量TXA 靜脈滴注療效進行了前瞻性試點研究，選取2014 年9 月到2015 年2 月接受單側TKA 的患者43 名，隨機分為2 組：補充組21 人，對照組22 人。所有患者術前10～15 min 靜脈滴注TXA 1 g，術后當天傷口閉合時再靜脈滴注TXA 1 g。在術后第1 天和第2 天，補充組每天兩次靜脈滴注TXA 1 g，對照組則接受等量的生理鹽水。術前及術后連續(xù)5 d 記錄血紅蛋白（Hb）、紅細胞壓積（Hct），并計算總失血量（TBL）。與對照組相比，補充組術后1～5 d 的Hb水平較高，但差異不顯著（F＝2.732，P＝0.106）。術后第5 天，補充組的Hct 明顯高于對照組（F＝5.254，P＝0.027）。補充組HBL（133.1 mL）較對照組（296.0 mL）顯著降低（Z＝2.478，P＝0.013）。發(fā)生VTE 情況，對照組1 例，補充組無發(fā)生，差異無統(tǒng)計學意義。術后1 a隨訪，無并發(fā)癥發(fā)生報告。該研究顯示，多次靜脈滴注額外劑量TXA 會進一步降低HBL，且不增加VTE 風險。

TJA 圍手術期靜脈滴注TXA 可以有效降低患者的失血量和異體輸血需求。TXA 單次靜脈滴注與多次持續(xù)滴注的效果相當［17-19］，但進行額外劑量的多次滴注治療效果更顯著，且不會增加VTE 等并發(fā)癥發(fā)生的風險。

實際臨床中應依據患者自身身體情況，結合ERAS 理念，選取TXA 靜脈滴注的最優(yōu)給藥劑量和給藥時機，確定單次或多次給藥方式，使TXA 治療效用得以充分發(fā)揮，降低TJA 患者術后應激程度，改善治療體驗。

1.2 局部給藥途徑

TXA 局部給藥是TJA 臨床中較為常用的給藥途徑。局部給藥主要有切口關閉前關節(jié)腔灌注、關節(jié)腔注射器注入和引路管逆行注入等方法［20］。

局部使用TXA 是將藥物直接作用于患病部位，提高局部藥物濃度，強化抗纖溶能力，大幅減少失血量［21］，具有較好的治療效果，有利于患者ERAS。Tille 等［22］進行雙盲試驗，對202 例原發(fā)性單側TKA患者進行隨機分組，TXA 組101 例術中局部應用2 g，對照組101 例不使用TXA，術后3 mon 內觀察失血量、輸血量及并發(fā)癥發(fā)生率。術前及術后5 d用Hct 評估失血量，觀察顯示，TXA 組較對照組，失血量顯著減少（平均值1220 mL vs 1900 mL，P＜0.001），輸血率降低（0% vs 24.75%，P＜0.001），在并發(fā)癥發(fā)生率方面沒有差異。由此，關節(jié)內應用2 g TXA 可顯著減少初次TKA 術后的失血量和輸血率，且并發(fā)癥發(fā)生率沒有增加，TXA 局部應用是一種安全、經濟、有效減少圍手術期失血的方法。

Craik［23］回顧分析了248 例TKA 患者的臨床資料。2011 年1 月后接受治療的患者在手術結束時接受局部和關節(jié)內注射TXA（n＝136），在這一時期前接受治療的第二組患者作為歷史對照組（n＝112）?；颊呓M在年齡、性別和ASA 分級方面是相等的。組間平均失血量減少246 mL（P＜0.01），較為顯著；術后異體血輸血需求顯著減少，從15.5%降至5.4%（P＝0.02）。這是評估TKA 局部給予TXA 療效的最大患者隊列，證明在無手術引流的情況下，TXA 局部給藥是一種有效減少失血和輸血需求的技術。Roy 等［24］研究TXA 局部即關節(jié)內應用的作用機制，評估TXA 減少TJA 術后失血的療效，進行前瞻性的雙盲隨機試驗。50 例TKA 患者被隨機分為兩組：TXA 組（n＝25，500 mg／5 mL TXA），對照組（n＝25，5 mL 生理鹽水），傷口閉合后立即通過引流管在關節(jié)內給予藥物和對照液。比較兩組間失血量的相關參數Hb 和Hct，兩參數均大幅度下降（P＜0.05），且對照組的輸血需求率是TXA 組的6 倍?？梢?，局部應用TXA，可以有效維持Hb 水平，顯著降低輸血需求，提升患者治療滿意度，加速患者康復。

TXA 局部應用直接針對出血部位表面，藥物基本不進入血液［25］，血液中的藥物濃度低，減少發(fā)生血栓等并發(fā)癥的潛在風險，使用更安全。Miranda等［26］證明了TXA 局部應用的有效性和安全性。他通過對80 例THA 病例進行前瞻性研究，其局部使用TXA 的方法為TXA 1.5 g 稀釋至總容量60 mL，分別3 種方式局部給藥：20 mL 用在髖臼中浸潤，20 mL 涂抹于股骨干，20 mL 經引流管逆向注入，夾閉20 min。80 名患者接受了無差別手術，術前Hb 計14.26 g／dL，Hct 計42.39%，其中67%的患者曾有貧血病史，80 名患者術后平均損失Hb 2.74 g／dL和Hct 8%，只有3 名患者術后需要輸血（4%），沒有出現血栓栓塞并發(fā)癥。Alvaro 等［20］進行一項前瞻性隨機研究，共納入90 名TKA 患者。所有手術均在相同方案下進行。根據TXA 的應用情況分為3 組：A 組（n＝30）局部TXA 1 g；B 組（n＝30）靜脈注射TXA 1 g，C 組（n＝30）不給藥，比較三組間失血量的有關參數。結果顯示，A 組術后Hb 下降水平為1.95 g／dL，明顯低于B 組（2.25 g／dL）和C 組（2.96 g／dL）；術后總失血量A 組為195 mL，顯著低于B組（466 mL）和C 組（718 mL），3 組并發(fā)癥無顯著差異。結果表明，在TKA 中局部應用1 g TXA 比靜脈或不應用TXA 更能顯著降低失血量，且有同等的有效性和安全性。

TXA 局部給藥方式使用方法簡單，操作便捷，能夠有效降低關節(jié)腔內隱性失血，緩解關節(jié)腫脹、血腫，減少患者不適感；同時，直接施藥患位表面，減少了藥物全身吸收，避免與靜脈給藥相關的副作用，有效降低VTE 等并發(fā)癥風險［27］。因此，TXA 局部給藥方式兼顧了有效性和安全性，并且直接施藥，藥物功效顯著而迅速，有利于減少患者生理及心理的創(chuàng)傷應激，提升患者對治療的依從性，實現ERAS 目標［28］。

2 TXA 在TJA 應用中其他給藥途徑

TXA 是TJA 中常用的控制手術失血量的藥物，臨床中主要以靜脈滴注和局部給予方式給藥，近年來一些學者在嘗試口服給藥、聯合給藥的方式，以期更便捷、更有效地發(fā)揮藥物功效，促進患者快速康復。

2.1 口服給藥途徑

TXA 有片劑和膠囊兩種口服制劑?？诜XA目前在國內TJA 臨床較少使用，但其給藥方法較便捷，不受時間、地點和施藥材料限制，已引起國內外臨床學者關注與嘗試。

口服TXA 約3 h 達到血漿峰值濃度。TXA 經口服給藥，雖然血藥濃度上升緩慢，但血漿藥物濃度下降更慢，止血效果也更為明顯［29］。Guo 等［30］采用隨機對照試驗（RCTs）系統(tǒng)回顧和薈萃分析TXA口服給藥療效。選取608 例TKA 患者納入5 個RCTs，結果顯示，口服TXA 組的Hb 水平下降（標準化平均差，-0.936；95%置信區(qū)間，-1.118，-0.754），Hct 下降（標準化平均差，-0.693；95%置信區(qū)間，-1.113，-0.274），明顯低于對照組，即口服TXA 可明顯降低Hb 和Hct，且不增加輸血率和術后并發(fā)癥風險。Kayupov 等［31］認為TXA 口服與靜脈滴注具有等效的控制屬性。對83 名THA 患者進行雙盲試驗，40 例患者術前2 h 口服TXA 1.95 g，43 例患者切口前靜脈滴注TXA 1 g，分別測定Hb 降低量，進行等效性分析，兩組的Hb 平均降低量相似（3.67 g／dL，與3.53 g／dL；P＝0.000 8，等效值），平均總失血量相等（1 339 mL 與1 301 mL 相比；P＝0.034，相等），需輸血患者口服組3 例、靜脈組1 例，但無顯著差異（P＝0.35）。兩組患者均未發(fā)生VTE 事件。

研究顯示，在TJA 臨床中TXA 經口服途徑給藥的作用確切，效果等同于靜脈滴注和局部用藥等主要給藥方式［32］?？诜XA 同樣能夠有效阻斷纖溶過程，減少TJA 失血量、降低Hb 丟失量和輸血率，并且可以降低侵入性操作和靜脈滴注并發(fā)癥的發(fā)生風險［33-34］，減少住院天數，促進TJA 患者實現ERAS。

2.2 聯合給藥途徑

TJA 中TXA 靜脈滴注和局部應用，都能一定程度地控制圍手術期失血量。但因其止血力形成的潛在并發(fā)癥風險和一些特殊關節(jié)形態(tài)的局限，限制了TXA 的用量極限和施藥程度，失血量的控制尚未達到理想狀態(tài)。聯合應用TXA，協同互補，更好地發(fā)揮TXA 抗纖溶作用，更有效地減少失血量，助益TJA 患者快速康復。

目前TXA 應用主要是靜脈聯合局部給藥方式，其有效性已得到證實。Jia［35］進行了雙盲、隨機試驗研究，將180 名TJA 患者隨機分為3 組，靜脈滴注組給予靜脈滴注TXA 15 mg／kg，局部組給予2 g TXA局部應用，聯合組給予15 mg／kg TXA 靜脈滴注聯合局部應用2 g TXA。記錄并分析TBL 及相關指標參數，聯合組TBL 為（757.75±188.95）mL，明顯低于IV 組（892.75±218.47）mL 和局部組（1 015.75±288.71）mL（P＝0.015，P＝0.001）。聯合組、IV 組、局部組Hb 最大下降均值分別為2.67±0.42 g／dL、3.28±0.52 g／dL、3.75±0.62 g／dL，組間差異顯著（P＜0.001）。術后1 mon 內未發(fā)現PE。IV 組1 例無癥狀DVT，聯合組2 例無癥狀DVT，差異無統(tǒng)計學意義。與IV 或局部使用TXA 相比，該聯合治療有效降低了全血失血量，降低了輸血率，同時對70 歲以上的原發(fā)性TJA 患者具有同等的安全性。Yang等［36］采用隨機對照試驗（RCTs）比較TJA 患者靜脈和局部應用TXA 與單次應用其中一種的療效和安全性。5 個RCTs 納入604 例患者符合納入標準。目前的薈萃分析顯示，顯著差異存在于總失血量（標準化平均差＝-134.65，95%置信區(qū)間：-191.66，-77.64，P＜0.001），術后血紅蛋白水平（標準化平均差＝0.74，95% 置信區(qū)間：0.39，-1.10，P＜0.001），和輸血率（風險差異＝-0.06，95% 置信區(qū)間：-0.10，-0.02，P＝0.006）。TJA 聯合使用TXA可顯著降低總失血量、術后血紅蛋白下降和輸血需求。

3 結論

大量的研究證實，TXA 在TJA 圍手術期有顯著的止血效果，TXA 的多種給藥途徑均能有效減少出血量，控制TJA 手術失血量和輸血率，效果顯著。

藥物起效快，止血迅速，并可應用于整個圍手術期間，能夠更有效地減少顯性和隱性失血，控制失血總量；但因其直接進入血液，影響凝血纖溶系統(tǒng)，存在潛在血栓形成風險和罕見致癲癇副作用。

局部給藥直接浸潤關節(jié)部位，局部藥物濃度大，止血效果好；因其進入人體血液較少，降低了血栓潛在風險，無藥物副作用。但是，TXA 局部應用只能在術中進行，有一定的局限性；且局部給藥TXA 需要稀釋，使用注射器等都會增加假體感染的風險。

TXA 口服給藥方式便捷，不需要相應的輸液醫(yī)療器械，使用成本較低。但其藥效釋放緩慢，不利于及時控制失血量，目前臨床上較少應用。但因其使用簡便、費用低廉，一些臨床專家已開始嘗試使用。

聯合應用匯聚TXA 各單用方法的功效，更好地協同發(fā)揮抗纖溶作用，有效控制失血總量，療效顯著，同時兼顧了安全性，患者滿意度高，臨床中正愈來愈被廣泛地推廣使用。

綜上所述，TXA 在TJA 中的治療作用效果顯著，已經被廣泛應用。但TXA 臨床給藥途徑的選取，需根據TJA 臨床圍手術期的狀況和患者個體化的實際情況，綜合優(yōu)化選擇，在ERAS 理念下，選取TXA 最優(yōu)給藥方式，兼顧TXA 有效性和安全性的同時，提高患者的治療體驗和依從性，提升患者治療滿意度，實現ERAS 目標，使患者得到最大獲益。