重組人粒細(xì)胞集落刺激因子宮腔灌注對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者激素水平、子宮內(nèi)膜容受性的影響

李素珍 石艷麗

1 鶴壁百年愛民醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南省鶴壁市 458030； 2 鶴壁煤業(yè)(集團(tuán))有限責(zé)任公司總醫(yī)院婦產(chǎn)科

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(Recurrent Spontaneous Abortion,RSA)是婦產(chǎn)科常見的一種疾病，指同一婦女連續(xù)發(fā)生3次及3次以上的自然流產(chǎn)，流產(chǎn)時可以表現(xiàn)為停經(jīng)后陰道出血和腹痛[1]。RSA大多數(shù)為早期流產(chǎn)，少數(shù)為晚期流產(chǎn)，多與遺傳、內(nèi)分泌等因素有關(guān)。目前臨床治療RSA常使用低分子肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林，但其長時間服用易產(chǎn)生耐藥性及血小板減少、過敏反應(yīng)等一系列不良反應(yīng)，對患者的機(jī)體損傷較大。近年來研究發(fā)現(xiàn)，重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor,rhG-CSF)治療RSA效果顯著，其能夠調(diào)節(jié)人卵泡顆粒細(xì)胞，促進(jìn)胚胎積極著床，且其為一種糖蛋白，無毒副作用，具體匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我科2018年4月—2020年6月收治的115例RSA患者作為研究對象，采用血常規(guī)及婦科檢查等確診為RSA，按照隨機(jī)法分成兩組，對照組57例，平均年齡(29.12±3.14)歲；平均體重(55.45±2.36)kg；平均流產(chǎn)次數(shù)(4.04±1.05)次;平均孕周(5.46±1.36)周。觀察組58例，平均年齡(29.15±3.10)歲；平均體重(55.48±2.36)kg；平均流產(chǎn)次數(shù)(4.02±1.05)次；平均孕周(5.46±1.34)周。兩組患者一般資料無明顯差別(P>0.05)，可比較。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合RSA診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；(2)流產(chǎn)次數(shù)≥3次；(3)患者及家屬同意并簽訂相關(guān)協(xié)議；(4)超聲檢查顯示宮內(nèi)妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他影響研究結(jié)果的疾病者；(2)對研究所用藥物過敏者或不耐受者；(3)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥、嚴(yán)重不良反應(yīng)或依從性差者。

1.3 治療方法 對照組給予低分子肝素鈉注射液(吉林華康藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20010233)皮下注射，1次/d，0.5ml/次；小劑量阿司匹林(河南省國藥醫(yī)藥集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H14022744)口服，1次/d，75mg/次；連續(xù)服藥至妊娠12周或發(fā)生流產(chǎn)。觀察組給予rhG-CSF(山東東興匯智生物科技有限公司，國藥準(zhǔn)字：S20010016)宮腔灌注，每次用量200μg，至妊娠12周或流產(chǎn)時共灌注3～6次為宜。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 血清激素水平:治療前后抽取兩組患者空腹時靜脈血5ml，經(jīng)過離心分離出血清，應(yīng)用全自動生化分析儀(北京普利生儀器有限公司)檢測血清中絨毛膜促性腺激素(Human choionic gonadotophin,HCG)、雌二醇(Estradiol,E2)、孕酮(Progesterone,P)水平。

1.4.2 子宮內(nèi)膜容受性:治療前后采用彩色多普勒超聲儀檢測所有患者子宮內(nèi)膜厚度；采取所有患者經(jīng)周期排卵后第6天的子宮內(nèi)膜標(biāo)本，采用電子顯微鏡觀察胞飲突成熟率。

2 結(jié)果

2.1 血清激素水平 治療后兩組血清HCG、E2、P水平均上升，但觀察組上升幅度高于對照組(P<0.05)，詳見表1。

表1 兩組患者治療前后血清激素水平對比

2.2 子宮內(nèi)膜容受性 治療后兩組子宮內(nèi)膜厚度、胞飲突成熟率均上升，但觀察組上升幅度高于對照組(P<0.05)，詳見表2。

表2 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜容受性對比

3 討論

RSA是臨床上常見的一種婦產(chǎn)科疾病，大多具有妊娠12周前出現(xiàn)先兆流產(chǎn)征兆的特點，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，主要與母體內(nèi)分泌異常、免疫功能異常等因素等有關(guān)，常見癥狀為停經(jīng)后陰道出血和腹痛現(xiàn)象[3]。近年來, 隨著我國社會老齡化的加劇, 生育問題成為一件重大的事情, RSA會導(dǎo)致不少患者生育年齡不斷推遲, 給患者及其家人帶來巨大的精神壓力，故尋找有效的治療方案非常重要。目前臨床常使用低分子肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林治療RSA，二者結(jié)合治療雖可提高保胎成功率，但其藥物自身毒副作用大，長時間服用易產(chǎn)生耐藥性及一系列不良反應(yīng)，治療受到限制，效果并不理想。研究發(fā)現(xiàn)，胚胎的成功植入與子宮內(nèi)膜息息相關(guān)，近年來隨著對rhG-CSF的不斷深入研究，發(fā)現(xiàn)其在調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜容受性以及胚胎種植方面具有顯著的影響，其可以調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜，使胚胎著床，且其為一種糖蛋白，無毒副作用，對機(jī)體無損傷，故本研究采用rhG-CSF宮腔灌注治療RSA。

RSA發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中內(nèi)分泌異常是其最主要的病因，雌激素對子宮內(nèi)膜以及形態(tài)具有重要的調(diào)節(jié)功能，可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜腺體的發(fā)育[4]。其中P水平可以制約子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞，對于胚胎、子宮內(nèi)膜發(fā)育具有重要作用。HCG由胎盤的滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌，可維持胚胎發(fā)育過程中絨毛膜滋養(yǎng)細(xì)胞及合體滋養(yǎng)細(xì)胞的活性，抑制其凋亡。E2可以抑制子宮的收縮，促使孕卵成功著床，順利發(fā)育。保證胚胎順利著床與正常發(fā)育需要HCG、E2、P水平達(dá)到一定含量，而RSA患者的胎盤合體滋養(yǎng)層萎縮退化，導(dǎo)致HCG、E2、P水平含量顯著下降，這三項指標(biāo)可以判斷異常妊娠與胎盤功能，因此血清激素水平恢復(fù)正常是治愈RSA的關(guān)鍵。本文結(jié)果顯示治療后兩組血清HCG、E2、P水平均上升，但觀察組上升幅度高于對照組，說明觀察組治療方案更好。rhG-CSF能夠參與卵泡的發(fā)育、生長、排卵以及妊娠等多個環(huán)節(jié)，能夠與在機(jī)體的白細(xì)胞、子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞、滋養(yǎng)層細(xì)胞以及基質(zhì)細(xì)胞等表達(dá)的受體進(jìn)行結(jié)合，還能夠顯著提升血管活性，促進(jìn)子宮內(nèi)膜對雌激素的敏感性，增加滋養(yǎng)細(xì)胞入侵和分化，直接參與孕囊及子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞黏附與植入的過程，還能刺激骨髓造血細(xì)胞增殖分化，使子宮內(nèi)膜及雌激素水平得到改善，而且對子宮內(nèi)膜炎具有一定的療效，還能激活內(nèi)分泌—旁分泌作用途徑，可提高垂體對下丘腦的反應(yīng),改善內(nèi)分泌功能及低雌激素水平環(huán)境。故rhG-CSF宮腔灌注，有助于提高患者的激素水平及妊娠成功率。

子宮內(nèi)膜容受性又稱“著床窗”，是指子宮內(nèi)膜允許胚胎定位、黏附、植入的狀態(tài)，是胚胎植入成功以及胚胎是否能夠繼續(xù)發(fā)育、妊娠是否成功的關(guān)鍵[5]。其中子宮內(nèi)膜過薄會影響胚胎著床，故子宮內(nèi)膜要達(dá)到一定厚度才能保證胚胎成功著床，其是評價子宮內(nèi)膜容受性的重要標(biāo)識；子宮內(nèi)膜表面胞飲突的適當(dāng)發(fā)育與豐富表達(dá)，與胚胎成功著床及早期流產(chǎn)息息相關(guān)。本文結(jié)果顯示，治療后兩組子宮內(nèi)膜厚度、胞飲突成熟率均上升，但觀察組上升幅度高于對照組，說明觀察組的治療方案更好。rhG-CSF對女性正常生理功能具有一定作用，通過化學(xué)刺激，能有效促進(jìn)子宮內(nèi)膜組織修復(fù)與生長，增加血流信號，促進(jìn)內(nèi)源性細(xì)胞因子的分泌，刺激子宮內(nèi)膜細(xì)胞的繁殖及增生，增加子宮內(nèi)膜厚度，進(jìn)而對子宮內(nèi)膜容受性造成影響，改善子宮內(nèi)膜容受性，獲得妊娠；還能夠?qū)ε吲菖c子宮內(nèi)膜之間的黏附產(chǎn)生積極的作用,提高子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)因子表達(dá)，能夠有效地促進(jìn)子宮內(nèi)胎盤的形成；還能有效促進(jìn)胞飲突的表達(dá)，顯著提高胞飲突的成熟率，積極促進(jìn)患者妊娠的成功率；還能夠顯著提升血管活性，促進(jìn)子宮內(nèi)膜對雌激素的敏感性，同時抑制子宮內(nèi)膜炎癥；能有效促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞增生及內(nèi)膜血管網(wǎng)再生，進(jìn)而促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖及胚胎著床，增加局部組織營養(yǎng)及內(nèi)膜厚度，顯著改善子宮內(nèi)膜容受性；還能通過旁分泌以及自分泌的方式促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖及分化，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜與早期胚胎之間黏附力的增加，保證胚胎能夠順利植入。

綜上所述，rhG-CSF宮腔灌注治療RSA效果確切，能夠顯著改善患者的血清激素水平,增強(qiáng)子宮內(nèi)膜容受性，安全可靠，值得臨床推廣應(yīng)用。