健脾化痰方結(jié)合二甲雙胍治療脾虛痰濕證多囊卵巢綜合征合并胰島素抵抗的臨床研究*

周彤藝，楊正望，周 芳，張曉紅，李 嵐，陳 葦，李建華，陳懷敏

（1.湘潭市婦幼保健院，湖南 湘潭 411100；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007；3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410005；4.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是目前全世界流行的一種生殖內(nèi)分泌疾病，PCOS病因尚不明確。近年來世界流行病學(xué)調(diào)查研究表明，PCOS在全球發(fā)病率達(dá)5%～15%，而在我國(guó)漢族育齡期女性中的發(fā)病率為5.6%，占排卵障礙性不孕癥的30%～60%，甚至更高。PCOS導(dǎo)致的排卵障礙、反復(fù)妊娠丟失、肥胖、代謝綜合征等，嚴(yán)重?fù)p害女性的身心健康，是目前生殖領(lǐng)域、內(nèi)分泌領(lǐng)域亟待解決的熱點(diǎn)與難點(diǎn)[1]。肥胖型PCOS合并胰島素抵抗（insulin resistance，IR）患者中24.7%存在脂代謝紊亂，且發(fā)生糖耐量異常風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的2.5倍，罹患代謝綜合征的疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加了近14倍[2-3]。IR、PCOS和肥胖三者互為因果，如何改善肥胖型PCOS-IR患者的糖脂代謝、提高生育力、預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥已成為研究的重點(diǎn)[4]。本研究以健脾化痰方聯(lián)合二甲雙胍治療脾虛痰濕證PCOS-IR患者取得較好療效，可調(diào)控脂代謝及脂聯(lián)素的表達(dá)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》[5]擬定。①月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)則出血（必要條件）；②高雄激素的臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥；③超聲表現(xiàn)為卵巢多囊改變。符合①和②或③即可診斷為疑似PCOS，診斷為疑似卵巢多囊改變后，需排除其他可能導(dǎo)致雄激素升高、排卵異常的疾病及導(dǎo)致類似臨床表現(xiàn)的疾病，即可診斷PCOS。

（2）IR的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）＞2.69。

（3）肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。肥胖：體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥25 kg/m2，腹型肥胖：腰圍（WC）＞80 cm和（或）腰臀比（WHR）≥0.85。

（4）脾虛痰濕證辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)婦科常見病診療指南》[8]擬定。月經(jīng)紊亂，形體肥胖，神疲嗜睡，頭身困重，食少納呆，頭暈?zāi)垦?，胸悶痞滿，帶下量多。舌胖大，色淡，苔厚膩，脈沉滑。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡20～40歲；（2）女性，月經(jīng)來潮至少2年以上；（3）符合PCOS、IR、肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）近3個(gè)月內(nèi)未使用過各類激素或胰島素增敏劑；（5）簽署知情同意書，愿意配合本研究治療且完成隨訪者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）合并相關(guān)可致月經(jīng)紊亂的內(nèi)分泌疾病，生殖系統(tǒng)器質(zhì)性病變等；（2）合并嚴(yán)重其他系統(tǒng)疾病及臟器疾病者；（3）妊娠期或哺乳期婦女；（4）對(duì)研究所用藥物有明確過敏史或不良反應(yīng)史者。

1.4 研究對(duì)象 選取60例湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2020年6—12月在楊正望教授門診治療的脾虛痰濕證肥胖型PCOS-IR患者，運(yùn)用SPSS 26.0軟件隨機(jī)分成對(duì)照組和治療組各30例。本研究經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，批號(hào)：HN-LL-KY-2019-038-01。

1.5 治療方法 兩組患者連續(xù)治療3個(gè)月，研究期內(nèi)嚴(yán)格避孕，經(jīng)期不停藥。兩組患者均同時(shí)行相應(yīng)的鍛煉、飲食、生活方式指導(dǎo)，必要時(shí)進(jìn)行心理疏導(dǎo)[9]。

1.5.1 對(duì)照組 口服鹽酸二甲雙胍緩釋片（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司），1次/d，0.5g/次，早餐時(shí)服。

1.5.2 治療組 口服健脾化痰方，方藥組成：茯苓、浙貝母各15 g，黃芪、柴胡、當(dāng)歸、蒼術(shù)、陳皮、法半夏、石菖蒲、枳殼各10 g，黃連、川芎各5 g，甘草3 g。中藥由湖南三湘中藥飲片有限公司提供。1劑/d，水煎取400 mL，分2次溫服，200 mL/次?？诜}酸二甲雙胍緩釋片（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司），1次/d，0.5 g/次，早餐時(shí)服。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 體格參數(shù) 治療前后由同一人用軟尺測(cè)定腰圍（WC）、臀圍（HC），并計(jì)算腰臀比（WHR），測(cè)量時(shí)間為晨起空腹排空大小便后。

1.6.2 血脂相關(guān)指標(biāo) 治療前后晨起空腹采集肘靜脈血，采用高效液相色譜法檢測(cè)血清甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法（試劑盒購(gòu)自武漢貝茵萊生物科技有限公司）測(cè)定脂聯(lián)素（ADP）、游離脂肪酸（FFA）、內(nèi)脂素水平。

1.6.3 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]評(píng)定中醫(yī)證候積分。（1）主癥：月經(jīng)周期按正常（21～35 d）、36～42 d、43～49 d、50～90 d以上，分別計(jì)0、2、4、6分；肥胖按18.5kg/m2＜BMI≤24 kg/m2、24 kg/m2＜BMI≤28 kg/m2、28 kg/m2＜BMI≤30 kg/m2、BMI＞30 kg/m2，分別計(jì)0、2、4、6分。（2）次癥：神疲嗜睡，頭身困重，食少納呆，頭暈?zāi)垦?，胸悶痞滿，帶下量多，按無(wú)、偶發(fā)、時(shí)有發(fā)生、經(jīng)常發(fā)生分別計(jì)0、1、2、3分。（3）舌脈：按有無(wú)計(jì)分別計(jì)0、1分。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[11]擬定中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：治療后證候基本消失，中醫(yī)證候積分減少≥95%；顯效：證候明顯改善，95%＞中醫(yī)證候積分減少≥70%；有效：證候有所改善，70%＞中醫(yī)證候積分減少≥30%；無(wú)效：證候無(wú)好轉(zhuǎn)或加重，中醫(yī)證候積分減少＜30%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 26.0軟件對(duì)所有資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”（）表示，采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布則用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較釆用χ2檢驗(yàn)。等級(jí)資料比較，采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 治療組患者年齡20～34歲，病程7～23個(gè)月。對(duì)照組患者年齡20～35歲，病程8～22個(gè)月。兩組患者基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較（）

表1 兩組患者基線資料比較（）

2.2 兩組患者中醫(yī)證候療效比較 治療組與對(duì)照組的中醫(yī)證候療效總有效率分別為96.67%（29/30）、70.00%（21/30）。兩組患者中醫(yī)證候療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組優(yōu)于對(duì)照組。（見表2）

表2 兩組患者中醫(yī)證候療效比較

2.3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 兩組患者治療前中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；兩組患者治療后中醫(yī)證候積分均較治療前降低（P＜0.01），且治療組患者治療后中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組（P＜0.01）。（見表3）

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（分）

2.4 兩組患者治療前后脂代謝情況比較 兩組患者治療前血清TC、TG、HDL-C和LDL-C水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，兩組患者TC、TG和LDL-C均降低（P＜0.01），HDL-C均上升（P＜0.01），且治療組患者治療后HDL-C高于對(duì)照組（P＜0.01）。（見表4）

表4 兩組患者治療前后脂代謝情況比較（，mmol/L）

表4 兩組患者治療前后脂代謝情況比較（，mmol/L）

2.5 兩組患者治療前后ADP、FFA、內(nèi)脂素比較 兩組患者治療前ADP、FFA和內(nèi)脂素比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；治療后治療組患者ADP水平升高，F(xiàn)FA、內(nèi)脂素水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組患者治療前后ADP、FFA、內(nèi)脂素水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組患者治療后ADP水平高于對(duì)照組，F(xiàn)FA、內(nèi)脂素水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（見表5）

表5 兩組患者治療前后ADP、FFA、內(nèi)脂素比較（）

表5 兩組患者治療前后ADP、FFA、內(nèi)脂素比較（）

2.6 兩組患者治療前后WC、HC、WHR比較 兩組患者治療前WC、HC、WHR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（P＞0.05）；治療組患者治療后WC、HC、WHR均下降（P＜0.01），對(duì)照組患者治療后WC、HC均下降（P＜0.01）；治療后兩組比較，治療組患者WHR低于對(duì)照組（P＜0.05）。（見表6）

表6 兩組患者治療前后WC、HC 和WHR 比較（）

表6 兩組患者治療前后WC、HC 和WHR 比較（）

3 討 論

目前圍繞PCOS的研究熱點(diǎn)、難點(diǎn)很多，尤其是其對(duì)生育的影響，如不排卵或稀發(fā)排卵、卵泡發(fā)育異常、反復(fù)妊娠丟失、孕期并發(fā)癥、血栓性疾病等。PCOS臨床癥狀復(fù)雜，病因病理具體機(jī)制尚不明確，缺乏有效的治療方法及研究指標(biāo)[12]。多項(xiàng)大樣本臨床研究將PCOS群體進(jìn)行細(xì)分，而針對(duì)肥胖型PCOS-IR患者的生殖內(nèi)分泌問題更是棘手。研究顯示，脂肪組織功能改變與PCOS疾病的產(chǎn)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系，而脂聯(lián)素水平的低表達(dá)是疾病進(jìn)展的重要因素，其常常從激素的合成、細(xì)胞慢性低度炎癥、代謝等多方面影響PCOS疾病的發(fā)展，且與肥胖、IR有著密切的聯(lián)系[13-14]。中藥單體、復(fù)方或提取物可從多靶點(diǎn)、多途徑治療PCOS，療效確切，具有副作用小、安全性高的優(yōu)勢(shì)[15]。

PCOS在中醫(yī)學(xué)中屬于“不孕”“肥胖”“閉經(jīng)”等范疇。隨著對(duì)其研究逐步深入，諸醫(yī)家認(rèn)為PCOS患者病位在肝、脾、腎，病性多以濕、痰、虛、瘀為主，且常常由復(fù)合證型衍生一系列臨床證候，如腎虛血瘀證、脾虛肝郁證、脾虛痰濕證和痰瘀互結(jié)證等，虛實(shí)夾雜，病情詭變，單一證型少見[16-17]。其中肥胖型PCOS多合并糖脂代謝異常，現(xiàn)代研究也表明，中醫(yī)學(xué)中脾胃功能與糖脂代謝關(guān)系密切[18]。肥胖型PCOS-IR患者中，痰濕體質(zhì)者明顯占比高于非痰濕體質(zhì)者，不僅具有典型的痰濕表現(xiàn)，且其糖脂代謝異常、胰島素抵抗及甲狀腺功能紊亂均超過非痰濕體質(zhì)[19-20]。腸道菌群失調(diào)與PCOS-IR的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)聯(lián)，其腹脹腹瀉、消化吸收減退等癥狀與脾虛證類似。運(yùn)用多種中醫(yī)藥治療手段調(diào)節(jié)腸道菌群、減少慢性炎癥、改善IR，可達(dá)到消脂減重、改善糖脂代謝、調(diào)經(jīng)、改善排卵等目的[21-22]?，F(xiàn)代藥理研究表明，部分理氣醒脾燥濕化痰藥，如蒼術(shù)、茯苓、陳皮等，具有調(diào)節(jié)人體內(nèi)分泌、降低血糖和降低血清膽固醇的作用，且燥濕化痰法能調(diào)節(jié)改善脂代謝狀況，調(diào)節(jié)脂聯(lián)素減少狀態(tài)[23]。脾虛痰濕證在肥胖型PCOS-IR患者中尤為常見，且運(yùn)用燥濕健脾化痰法治療該病療效確切[24]?！兜は姆ā酚性疲骸胺适D人，稟受其厚，恣于酒食，經(jīng)水不調(diào)，不能成胎，謂之驅(qū)脂滿溢，閉塞子宮?！薄蹲C治匯補(bǔ)·痰證》：“脾為生痰之源”?！陡登嘀髋啤吩疲骸胺逝终叨鄽馓?，氣虛者多痰涎，且肥胖之婦女，內(nèi)肉必滿，遮隔子宮，不能受精，此必然之勢(shì)也。”婦人若素體脾臟虛損，或飲食嗜肥膏飲冷，或過于疲思多慮，倍損及脾，脾虛則中州運(yùn)化無(wú)力，氣機(jī)升降失于調(diào)達(dá)，水液輸布不暢，水濕停滯，內(nèi)聚成痰，痰濁浸漬四肢、肌肉、沖任、胞宮，郁積致病，如肥胖、多毛、停經(jīng)、不孕等，虛與痰夾雜，共同推動(dòng)病證發(fā)展演變?！捌⑻摬唤。禎駜?nèi)阻”是肥胖之根源，是PCOS-IR代謝異常之根本，也是導(dǎo)致其證候紛繁復(fù)雜的基礎(chǔ)。

針對(duì)上述病機(jī)，臨床應(yīng)以健脾化痰為核心治療原則。健脾化痰方為楊正望教授的經(jīng)驗(yàn)方?！夺t(yī)宗必讀》有云：“治痰不理脾胃，非其治也”。健脾化痰方中茯苓健脾滲濕，浙貝母化痰散結(jié)，補(bǔ)中寓散，健土而不蘊(yùn)濕，化痰而不傷本，標(biāo)本兼顧，兩藥共為君藥；法半夏、陳皮取其二陳湯之義，燥濕行氣化痰，蒼術(shù)燥濕行氣，黃芪補(bǔ)氣健脾，升提中焦清氣，既補(bǔ)后天中氣不充，又能助肺布散津液，以消生痰之源，四藥共為臣藥；痰隨氣而升降，取柴胡之辛散行氣，疏肝以防土虛木乘；枳殼行氣寬中，氣壅痰聚，氣順痰消；石菖蒲化濕通絡(luò)；痰濕蘊(yùn)結(jié)，日久入血，與血互結(jié)，耗血傷血，少佐當(dāng)歸補(bǔ)血活血，川芎行氣活血，配伍少許黃連清解痰濕郁熱；甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏健脾益氣、化痰消滯之效，補(bǔ)散有度，標(biāo)本同治，既斷生痰之根又可化已聚之陰邪，兼可防久滯氣血成瘀之弊。此外，生活、情志、飲食、運(yùn)動(dòng)的調(diào)攝，貫穿疾病始終。顧護(hù)脾胃，規(guī)律作息，情志暢達(dá)，適度有氧運(yùn)動(dòng)，舒暢周身經(jīng)脈氣血，使氣順津暢，則經(jīng)水自調(diào)。

本研究探討了健脾化痰方結(jié)合二甲雙胍治療脾虛痰濕證肥胖型PCOS-IR的臨床療效，并評(píng)估對(duì)肥胖程度、ADP、FFA及內(nèi)脂素水平表達(dá)的影響。結(jié)果表明，健脾化痰方結(jié)合二甲雙胍能有效降低脾虛痰濕證肥胖型PCOS-IR患者血清TC、TG、LDL-C、FFA、內(nèi)脂素水平，升高脂聯(lián)素及HDL-C水平，改善肥胖型PCOS-IR患者肥胖、痰濕、脾虛癥狀，達(dá)到減重消脂，改善糖脂代謝、中醫(yī)證候的功效。健脾化痰方結(jié)合二甲雙胍對(duì)預(yù)防糖脂代謝紊亂、改善內(nèi)分泌及預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，健脾化痰方聯(lián)合二甲雙胍在一定程度上可以更好地作用于脂聯(lián)素受體，增加脂聯(lián)素的表達(dá)，改善脂代謝，為健脾化痰法治療PCOS的作用機(jī)制提供了理論基礎(chǔ)。但本研究未進(jìn)行多中心大樣本的臨床研究，后期可進(jìn)一步探討健脾化痰方結(jié)合二甲雙胍對(duì)排卵率、妊娠結(jié)局、胚胎移植成功率等生殖方面的影響，進(jìn)一步拓寬其臨床應(yīng)用，更好地發(fā)揮中醫(yī)治療優(yōu)勢(shì)，深層次探討其作用機(jī)理。