血清及腹腔液中IL-6、IL-37、TNF-α水平與子宮內(nèi)膜異位癥不孕關(guān)系

謝 嵐 蒲麗蓉 張思沉

四川省廣元市第一人民醫(yī)院(628017)

子宮內(nèi)膜異位癥(EMT)在育齡婦女中發(fā)病率達(dá)20%[1]。EMT進(jìn)展主要經(jīng)過異位內(nèi)膜黏附、侵襲與血管形成3個(gè)步驟，血管生成是導(dǎo)致EMT發(fā)生的必然條件。目前，EMT的發(fā)病機(jī)制仍不明，但有研究認(rèn)為，患者外周血及腹腔液中自然殺傷細(xì)胞活性下降明顯，這可能是導(dǎo)致EMT發(fā)生的原因之一[2]。另有研究[3-4]指出，在EMT患者中白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-37、腫瘤壞死因子(TNF-α)參與了EMT的發(fā)生與發(fā)展。但目前IL-6、IL-37與TNF-α與EMT關(guān)系多為單一性研究，無三者與EMT的關(guān)系研究。基于此，本文結(jié)合臨床實(shí)踐，回顧性分析EMT合并不孕臨床資料，分析血清與腹腔液中IL-6、IL-37與TNF-α水平變化及與EMT合并不孕關(guān)系，為臨床診斷及治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2017年11月-2020年3月本院行腹腔鏡手術(shù)經(jīng)病理證實(shí)為EMT患者82例臨床資料，其中單純EMT45例、EMT合并不孕37例；同期行卵巢囊腫、畸胎瘤與子宮肌瘤手術(shù)治療的患者50例為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①EMT均符合診治指南標(biāo)準(zhǔn)[5]且經(jīng)手術(shù)確診；②不孕者不孕時(shí)間≥2年；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者1個(gè)月內(nèi)接受過相應(yīng)治療；②患有嚴(yán)重心、肝、腎疾病或是功能異常；③患有精神抑郁類疾病與長期服用此類藥物；④凝血功能障礙，內(nèi)分泌、代謝異常。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批。

1.2 激素檢測方法

血清標(biāo)本：取患者靜脈血離心留血清-80℃保存待檢。腹腔液標(biāo)本：行腹腔鏡檢查時(shí)，采用吸引管吸取其子宮直腸陷凹與子宮膀胱凹腹腔液離心取上清液，-80保存待檢。酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)試劑盒購自上海通蔚生物科技有限公司，將血清、腹腔液標(biāo)本解凍后，使用試劑盒檢測血清、腹腔液中IL-6、IL-37、TNF-α水平。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察3組IL-6、IL-37、TNF-α表達(dá)情況，采用受試者操作特征曲線(ROC)分析血清、腹腔液中IL-6、IL-37、TNF-α對(duì)EMT及EMT合并不孕預(yù)測價(jià)值。采用Pearson相關(guān)性分析對(duì)IL-6、IL-37、TNF-α之間相關(guān)性進(jìn)行分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

單純EMT組年齡(31.8±8.6)歲(21～43歲)，EMT病程(11.9±1.7)月(6～20月)，根據(jù)美國生殖學(xué)會(huì)EMS分期法(r-AFS)分為Ⅰ期11例、Ⅱ期18例、Ⅲ期7例、Ⅳ期9例。EMT合并不孕組年齡(31.3±8.5)歲(22～42歲)，EMT病程(11.6±1.8)月(5～21月)，不孕≥2年，Ⅰ期5例、Ⅱ期12例、Ⅲ期10例、Ⅳ期10例。對(duì)照組年齡(32.0±8.8)歲(23～44歲)。3組年齡無差異(P>0.05)。

2.2 血清及腹腔液IL-6、IL-37、TNF-α水平

血清及腹腔液中IL-6、IL-37、TNF-α水平EMT合并不孕組高于單純EMT組，且兩組均高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

2.3 IL-6、IL-37、TNF-α預(yù)測疾病價(jià)值

血清及腹腔液IL-6、IL-37、TNF-α聯(lián)合檢測的預(yù)測效果均高于單獨(dú)指標(biāo)檢測。見表2。

表1 各組血清及腹腔液IL-6、IL-37、TNF-α水平對(duì)比

表2 血清及腹腔液各指標(biāo)對(duì)EMT與EMT合并不孕的預(yù)測價(jià)值

2.4 IL-6、IL-37、TNF-α水平相關(guān)性分析

根據(jù)Pearson相關(guān)性分析顯示，血清及腹腔液IL-6與IL-37、TNF-α，IL-37與TNF-α均呈正相關(guān)關(guān)系。見圖1～圖6。

圖1 血清IL-6與IL-37相關(guān)性散點(diǎn)圖

圖2 血清IL-6與TNF-α相關(guān)性散點(diǎn)圖

圖3 血清IL-37與TNF-α相關(guān)性散點(diǎn)圖

圖4 腹腔液IL-6與IL-37相關(guān)性散點(diǎn)圖

圖5 腹腔液IL-6與TNF-α相關(guān)性散點(diǎn)圖

圖6 腹腔液IL-37與TNF-α相關(guān)性散點(diǎn)圖

3 討論

EMT是育齡女性常見疾病，EMT雖為良性疾病但性質(zhì)較惡劣，可致患者痛經(jīng)、慢性盆腔痛、月經(jīng)異常及不孕的發(fā)生[6-7]。EMT發(fā)病機(jī)制尚不明確，但有研究認(rèn)為與經(jīng)血倒流有關(guān)。對(duì)于大部分育齡女性而言，經(jīng)血倒流可通過自身調(diào)節(jié)功能清除子宮內(nèi)膜中淤血，但有部分患者因自身原因與外界因素影響機(jī)體調(diào)節(jié)功能，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜病灶無法得到完全清除，病灶易被逆流的經(jīng)血帶入盆腔并種植于盆腔內(nèi)，在免疫應(yīng)答、血管內(nèi)皮生長因子的刺激下形成EMT[8]。有研究[9]指出，EMT可能是一種全身心自身免疫性疾病，EMT患者血清與腹腔液中多種細(xì)胞因子參與機(jī)體炎癥、免疫調(diào)節(jié)功能，導(dǎo)致腹腔免疫功能紊亂，盆腔內(nèi)無菌性炎癥反應(yīng)增加，引起EMT的發(fā)生。

本研究結(jié)果表明：單純EMT及EMT合并不孕患者的血清和腹腔液中IL-6、IL-37、TNF-α水平均高于對(duì)照組，而EMT合并不孕患者更高。ROC曲線分析顯示，血清及腹腔液中IL-6、IL-37、TNF-α水平聯(lián)合對(duì)預(yù)測單純EMT與EMT合并不孕價(jià)值很好。表明IL-6、IL-37、TNF-α參與了EMT及EMT合并不孕的疾病發(fā)展。分析原因：IL-6在炎癥反應(yīng)與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)過程中起關(guān)鍵性作用，若IL-6高表達(dá)狀態(tài)會(huì)刺激P450芳香酶表達(dá)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜種植發(fā)生。研究[10-11]指出，EMT與EMT合并不孕患者血清、腹腔液中IL-6水平均會(huì)升高，影響卵泡的發(fā)育及卵巢分泌功能紊亂，從而誘發(fā)不孕發(fā)生。IL-37屬IL-1家族成員，可抑制樹突細(xì)胞與巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子，抑制炎癥發(fā)生。本研究EMT及EMT合并不孕患者IL-37處于高表達(dá)狀態(tài)，可能是IL-37通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞增生，激活機(jī)體產(chǎn)生大量的TNF-α，導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)功能紊亂與局部炎性反應(yīng)，促進(jìn)EMT的發(fā)生；且隨疾病進(jìn)展IL-37表達(dá)增多，EMT合并不孕患者體內(nèi)免疫功能失調(diào)更加嚴(yán)重，炎性反應(yīng)進(jìn)一步加重從而導(dǎo)致不孕的發(fā)生[12]。TNF-α具有免疫調(diào)節(jié)、炎癥介導(dǎo)等作用。若TNF-α釋放過多會(huì)導(dǎo)致與其他細(xì)胞因子關(guān)系失調(diào)，引起機(jī)體病理損傷。本研究EMT與EMT合并不孕患者血清及腹腔液中TNF-α水平均處于高表達(dá)，可能是EMT刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的免疫體液，使腹腔液與血清中巨噬細(xì)胞增加，導(dǎo)致TNF-α大量產(chǎn)生參與機(jī)體炎癥反應(yīng)，促進(jìn)異位子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞與間皮黏附，同時(shí)刺激間質(zhì)細(xì)胞增值，形成異位內(nèi)膜病灶[13-14]。而EMT合并不孕患者TNF-α水平更高，這與患者自身內(nèi)分泌與免疫功能紊亂嚴(yán)重有一定關(guān)系，眾多因素影響下導(dǎo)致TNF-α處于更高表達(dá)狀態(tài)[15]。本研究結(jié)果，IL-6、IL-37、TNF-α之間呈正相關(guān)關(guān)系。這表明3者會(huì)隨之一方的升高而升高，下降而下降。

綜上所述，血清與腹腔液中IL-6、IL-37、TNF-α水平與EMT發(fā)病及EMT合并不孕有密切關(guān)系，且3者相互呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系。