妊娠期亞臨床甲減TPOAb陰性孕婦不同時間左甲狀腺素鈉片治療對妊娠結(jié)局及幼兒神經(jīng)功能影響

李艷艷 趙旭敏

陜西省榆林市第一醫(yī)院( 719000)

妊娠期甲狀腺疾病是目前臨床熱點關(guān)注問題。妊娠易使女性甲狀腺處于應(yīng)激水平，若機體不適可出現(xiàn)一系列生理改變導(dǎo)致甲狀腺功能異常，尤其是甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性者[1]。近年來，國內(nèi)外研究表明，臨床甲減可影響孕婦與幼兒健康[2]。妊娠期孕婦促甲狀腺激素(TSH)水平輕度增高伴TPOAb陽性與妊娠不良結(jié)局有關(guān)[3]。而妊娠期亞臨床甲減TPOAb陰性對孕婦、幼兒結(jié)局的影響存在爭議。研究認為，妊娠期亞臨床甲減易增加不良結(jié)局風(fēng)險[4]。臨床對于亞臨床甲減TPOAb陰性孕婦主要采用LT4干預(yù)。有研究指出，外源性補充甲狀腺激素易逆轉(zhuǎn)亞臨床甲減對后代神經(jīng)功能的不良影響[5]。但目前關(guān)于對亞臨床甲減TPOAb陰性孕婦不同時間使用左甲狀腺素鈉片(LT4)干預(yù)，其妊娠結(jié)局及幼兒遠期神經(jīng)功能影響的評價研究較少，故本文對此進行探討。

1 資料與方法

1.1 觀察對象

選擇2015年2月-2019年6月在本院就診的亞臨床甲減且TPOAb陰性孕婦1158例(甲減組)，根據(jù)甲狀腺協(xié)會指南及TSH水平分為A組477例(2.5 mIU/L4.0mIU/L)；同期TPOAb陰性且甲狀腺功能正常妊娠200例為參照組。納入標準：①符合相關(guān)妊娠期亞臨床甲減TPOAb陰性診斷標準[6]；②年齡20～40歲；③自然單胎妊娠；④無不良妊娠史；⑤無既往甲狀腺疾病、高血壓、糖尿病等影響甲狀腺激素水平疾??；⑥有足夠的碘營養(yǎng)水平。排除標準：①合并重要臟器嚴重功能障礙；②造血系統(tǒng)障礙；③腎上腺功能減弱；④因服用藥物出現(xiàn)甲減。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批?；颊呔炇鹬橥鈺?/p>

1.2 治療方法

將甲減組根據(jù)是否采用LT4治療分為A1組257例(LT4干預(yù)時間孕周<10周)，A2組220例(不給予LT4治療)；B1組198例(不給予LT4治療)，B2組154例(LT4干預(yù)時間在孕周<10周)，B3組176例(干預(yù)時間在孕10～16周)，B4組153例(干預(yù)時間在孕16～24周)。TSH>4.0mIU/L不給予LT4治療孕婦均經(jīng)患者及其家屬同意，定期隨訪觀察。給予LT4各干預(yù)組孕婦，清晨空腹口服LT4(德國默克雪蘭諾有限公司)50～100ug/d，每14d復(fù)查一次甲狀腺功能，根據(jù)其結(jié)果調(diào)整孕婦用藥劑量，維持TSH<2.5mIU/L。直至分娩后42d，轉(zhuǎn)內(nèi)分泌科隨訪治療。

1.3 觀察項目

記錄各組發(fā)生妊娠期高血壓、糖尿病、貧血、產(chǎn)后出血、早產(chǎn)、胎膜早破、胎盤早剝、胎兒窘迫、胎兒畸形、低體重兒以及不良妊娠結(jié)局情況。對納入對象的幼兒出生后1.5歲時，由2名不知分組情況的兒科醫(yī)師隨訪，采用單盲法和復(fù)核法用蓋瑟爾智力表對胎兒神經(jīng)行為、體格發(fā)育進行評估，體格發(fā)育包括體重、身長、頭圍；神經(jīng)行為內(nèi)容包括動作、精細動作、應(yīng)物、言語、應(yīng)人能力5大方面，其均值用發(fā)育商數(shù)(DQ)表示，<75為發(fā)育不良。取2名醫(yī)師評判均值為最終值，測量幼兒身長和體重。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計分析。計量資料比較采用F檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2或Fisher確切概率法檢驗；采用Spearman秩和相關(guān)性分析不同LT4干預(yù)時間與神經(jīng)行為的相關(guān)性。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組妊娠結(jié)局比較

A1組、A2組、參照組高血壓、貧血、產(chǎn)后出血、胎膜早破、胎盤早剝、胎兒窘迫、胎兒畸形、低體重兒發(fā)生率均無差異(P>0.05)，A2組妊娠期糖尿病、早產(chǎn)發(fā)生率均高于參照組與A1組(P<0.05)；B1、B2、B3、B4組高血壓、貧血、產(chǎn)后出血、胎膜早破、胎盤早剝、胎兒窘迫、胎兒畸形、低體重兒發(fā)生率均無差異(P>0.05)，B2組妊娠期糖尿病、早產(chǎn)發(fā)生率均低于B1、B3、B4組(P<0.05)。見表1。

表1 各組妊娠結(jié)局比較[例(%)]

2.2 各組幼兒體格發(fā)育及神經(jīng)行為比較

A2、B1、參照組幼兒體格發(fā)育(體重、身長、頭圍)及A2與參照組比較神經(jīng)行為均無差異(P>0.05)；A2組發(fā)育商、動作DQ、應(yīng)物DQ、言語DQ、應(yīng)人能DQ高于B1組，B1組發(fā)育商、動作DQ、應(yīng)物DQ、言語DQ、應(yīng)人能DQ、精細動作DQ低于參照組(均P<0.05)，A2與B1精細動作DQ無差異(P>0.05)。A1組、A2組、參照組幼兒體格發(fā)育(體重、身長、頭圍)，神經(jīng)行為(動作、精細動作、應(yīng)物、言語、應(yīng)人能力DQ)均無差異(P>0.05)。B1組、B2組、B3組、B4組幼兒體格發(fā)育均無差異(P>0.05)；B1組、B3組、B4組幼兒發(fā)育商、精細動作DQ、言語DQ均低于參照組(P<0.05)，B2組發(fā)育商、應(yīng)物DQ、言語DQ無與參照組差異(P>0.05)，B1組動作DQ、應(yīng)物DQ、應(yīng)人能DQ低于參照組(P<0.05)，B2、3、4組動作DQ、應(yīng)物DQ、應(yīng)人能DQ與參照組無差異(P>0.05)。見表2。

表2 各組幼兒體格發(fā)育及神經(jīng)行為比較

2.3 不同LT4干預(yù)時間與幼兒神經(jīng)行為的相關(guān)性

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，LT4干預(yù)時間與幼兒發(fā)育商、動作DQ、精細動作、應(yīng)物、應(yīng)人、言語均呈負相關(guān)(P<0.05)。見圖1。

圖1 LT4干預(yù)時間與各神經(jīng)行為的相關(guān)性

3 討論

近年來臨床上對妊娠期亞臨床甲減的重視程度逐漸增加[7]。臨床主要給予LT4治療，但干預(yù)時間有待確認[8]。故本研究將亞臨床甲減孕婦根據(jù)美國甲狀腺協(xié)會指南[9]及TSH水平不同及是否采用LT4治療和采用LT4治療干預(yù)時間分組進行觀察。

嚴重甲減孕婦較難受孕，未給予正規(guī)有效治療不良孕產(chǎn)并發(fā)癥風(fēng)險高于一般孕婦。亞臨床甲減TPOAb陰性孕婦屬輕微病情，目前臨床關(guān)于該病對母嬰是否產(chǎn)生影響存在爭議。妊娠期亞臨床甲減與妊娠期糖尿病相關(guān)[10]。有研究表明，排除孕婦年齡、種族等混雜因素后發(fā)現(xiàn)，孕婦機體TSH水平上升妊娠期糖尿病、早產(chǎn)風(fēng)險增加[11]。表明妊娠期亞臨床甲減會增加孕婦妊娠期糖尿病及早產(chǎn)的發(fā)生率。本研究對妊娠結(jié)局比較顯示，A2組、B1組糖尿病、早產(chǎn)發(fā)生率均高于參照組及A1組、B4、B3、B2組，表明不給予LT4治療的孕婦妊娠期糖尿病、早產(chǎn)發(fā)生率高于給予LT4治療孕婦，且干預(yù)孕周時間越晚發(fā)生率越高。

臨床資料顯示，妊娠早期由于母體甲狀腺激素不足可影響胎兒大腦發(fā)育與出生后智力[12]；對妊娠期亞臨床甲減孕婦兒童智力分析表明，兒童的言語能力、記憶能力、反應(yīng)速度、智商等低于正常孕孕婦的兒童[13]。另妊娠期亞臨床甲減TPOAb陽性孕婦的兒童較正常孕婦兒童智力較低[14]。故對LT4干預(yù)時間的探討有重要意義。有研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期孕婦體內(nèi)TSH水平上升到一定程度可影響胎兒的智力發(fā)育，且孕婦體內(nèi)TSH水平越高，影響兒童智力發(fā)育越重[15]。本研究各組幼兒體格發(fā)育(體重、身長、頭圍)均無差異。A2組發(fā)育商、動作DQ、應(yīng)物DQ、言語DQ、應(yīng)人能DQ高于B1組，B1組發(fā)育商、動作DQ、應(yīng)物DQ、言語DQ、應(yīng)人能DQ、精細動作DQ低于參照組。表明甲狀腺激素不足對幼兒體格行為無明顯影響，對神經(jīng)行為存在明顯影響；不給予LT4治療的孕婦，2.5 mIU/L4.0mIU/L孕婦幼兒， TSH>4.0mIU/L孕婦幼兒神經(jīng)行為能力低于正常孕婦幼兒。這與楊雷等[16]研究結(jié)論相似。大量研究表明，母體TSH水平超過正常妊娠范圍上限值(>3.94mIU/L)是其幼兒腦部發(fā)育損害的高危因素[17]。若早期對TSH水平>4.0mIU/L，TPOAb陰性的孕婦給予規(guī)范治療，可改善其幼兒神經(jīng)行為發(fā)育能力。本研究對孕婦不同干預(yù)時間進行比較發(fā)現(xiàn)，B2組神經(jīng)行為能力與參照組相近，而B1組與B4組神經(jīng)行為能力相近，綜合神經(jīng)行為能力評分由低至高依次為B1組

綜上所述，不同時間LT4干預(yù)對亞臨床甲減TPOAb陰性孕婦的妊娠結(jié)局及幼兒神經(jīng)功能影響有所不同。LT4干預(yù)時間越遲，孕婦發(fā)生妊娠期糖尿病、早產(chǎn)發(fā)生率越高及其幼兒神經(jīng)行為能力損傷越嚴重。建議應(yīng)早期監(jiān)測孕婦甲狀腺激素水平，若患妊娠期亞臨床甲減TPOAb陰性者，可于孕10周內(nèi)進行LT4干預(yù)。