蓯蓉舒痙方結(jié)合rTMS治療帕金森病的療效及對(duì)自主神經(jīng)功能的影響

彭玉峰，李 倩，樊秀花，焦方序，曹楠楠

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是以黑質(zhì)部位和多巴胺能神經(jīng)元變性、多巴胺遞質(zhì)缺乏為主要病理特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，常見于中老年人，在我國65歲以上的人群中發(fā)病率約為1.7%，由于人口老齡化，近年來發(fā)病率逐年增高[1]。PD病人存在運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、認(rèn)知功能障礙等臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量[2-3]。目前臨床認(rèn)為PD發(fā)病與年齡、環(huán)境、基因等因素有關(guān)，但發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床主要采用擬多巴胺類藥和抗膽堿藥進(jìn)行對(duì)癥治療，而重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是近年頗受關(guān)注的PD非藥物治療手段，通過物理刺激引起大腦皮層局部神經(jīng)元的興奮性改變實(shí)現(xiàn)治療效果[4-5]，有研究顯示其結(jié)合中醫(yī)治法能夠進(jìn)一步提高療效[6]。PD在中醫(yī)學(xué)中屬于“顫證”“振掉”“顫振”等疾病范疇，發(fā)病機(jī)制為肝腎虧虛、氣血不足、精血虧虛而使腦髓失充，應(yīng)予以補(bǔ)腎益髓法治療。而蓯蓉舒痙方具有滋腎填精、補(bǔ)益肝腎、活血化瘀功效[7-8]。本研究應(yīng)用蓯蓉舒痙方結(jié)合rTMS治療PD，觀察其臨床療效及對(duì)自主神經(jīng)功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2017年12月—2020年12月收治的110例PD病人。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：以《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)》[9]為診斷依據(jù)，經(jīng)統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(Unified Parkinson Disease Rating Scale，UPDRS)評(píng)估存在運(yùn)動(dòng)遲緩和至少存在靜止性震顫或肌強(qiáng)直2項(xiàng)癥狀中的1項(xiàng)，且癥狀排除其他干擾因素。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：以《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[10]為依據(jù)，符合“顫證”診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證為髓海不足證，主證為頭肢搖顫，善忘，甚或神呆；次癥為頭暈耳鳴，記憶力差，失眠多夢，或溲便不利，啼笑反常，言語失序；舌脈象：舌質(zhì)淡紅，舌體胖大，苔薄白，脈多沉弱或弦細(xì)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合PD中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～80歲；首次發(fā)?。籋oehn-Yahr(H-Y)分級(jí)1～4級(jí)；接受穩(wěn)定抗PD西藥治療≥90 d；未接受過相關(guān)中藥治療或入組前停止中醫(yī)治療>3個(gè)月；簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性PD及帕金森疊加綜合征；伴有惡性腫瘤、嚴(yán)重心臟疾病、精神及神經(jīng)疾病等；存在視聽障礙；過敏體質(zhì)。將110例PD病人按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(52例)和研究組(58例)。兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法 兩組病人均參照《中國帕金森病治療指南(第三版)》[11]內(nèi)容，根據(jù)病情給予抗PD治療，用藥種類不超過3種，包括多巴絲肼片(上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字 H10930198)，每次0.25 g，每日2次或3次；恩他卡朋片[OrionCorporation (芬蘭)生產(chǎn)，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20040367]，每次0.2 g，每日2次；鹽酸普拉克索片[Boehringer-Ingelheim (德國)生產(chǎn)，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20140917]，每次0.5 ng，每日3次或每天一次性口服1.5 mg；鹽酸司來吉蘭片[Orion Corporation(芬蘭)生產(chǎn)，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20110397]，每次50 mg，每日2次；鹽酸金剛烷胺片(東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H21020714)，每次0.1 g，每日2次，末次在16：00前服用。劑量穩(wěn)定>90 d。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組病人給予rTMS治療，儀器為英國Magstim公司RAPID2型經(jīng)顱磁刺激儀，治療時(shí)病人取仰臥位，頭位固定，放置耳塞，刺激部位為雙側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)皮質(zhì)，75%運(yùn)動(dòng)閾值的刺激強(qiáng)度，刺激頻率5 Hz，間隔時(shí)間20 s，刺激時(shí)間1 s，每天接受60個(gè)序列刺激，雙側(cè)共1 200脈沖。研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用蓯蓉舒痙方治療，組方：肉蓯蓉6 g，制黃精12 g，丹參15 g，赤芍12 g，牡丹皮10 g；均為顆粒劑，購自北京康仁堂藥業(yè)有限公司，每次1包，每日2次，治療8周。

1.3 觀察指標(biāo) ①病情評(píng)估：治療前后采用UPDRS進(jìn)行病情評(píng)估，UPDRSⅠ用于評(píng)價(jià)精神、行為和情緒，UPDRSⅡ用于評(píng)價(jià)日常生活活動(dòng)，UPDRSⅢ用于評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)功能，UPDRSⅣ用于評(píng)價(jià)并發(fā)癥，分值越高表明病情越重；②自主神經(jīng)功能：治療前后評(píng)估病人自主神經(jīng)功能，評(píng)估工具為自主神經(jīng)癥狀量表(The Scale for Outcomes in PD for Autonomic Symptoms，SCOPA-AUT)，該量表包括6個(gè)系統(tǒng)23項(xiàng)，各項(xiàng)0～3分，總分為0～69分[12]；③血生化指標(biāo)：采集病人治療前及治療 8 周后外周靜脈血 5 mL，4 000 r/min 離心 15 min，分離上層血清，采用酶聯(lián)免疫法檢測血清B細(xì)胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)、Bax、細(xì)胞色素C(CytC)及多巴胺(DA)水平。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)老年顫證診斷和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[10]內(nèi)容，對(duì)病人手部動(dòng)作、運(yùn)動(dòng)姿勢、步態(tài)和上肢協(xié)調(diào)動(dòng)作等10項(xiàng)內(nèi)容進(jìn)行顫證功能障礙評(píng)分，由兩名調(diào)查人員對(duì)病人進(jìn)行評(píng)估，由兩名神經(jīng)內(nèi)科專家對(duì)調(diào)查人員進(jìn)行專業(yè)培訓(xùn)，并在評(píng)估現(xiàn)場監(jiān)督和指導(dǎo)評(píng)估工作，采用尼莫地平法(療效指數(shù)=治療前后積分差值/治療前積分×100%)評(píng)定療效：療效指數(shù)100%為痊愈，療效指數(shù)50%～99%為顯效，療效指數(shù)20%～49%為有效，療效指數(shù)1%～19%為稍有效，療效指數(shù)<1%為無效。總有效=痊愈+顯效+有效。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較(見表2)

表2 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組治療前后UPDRS評(píng)分比較 治療后，兩組病人UPDRSⅠ、UPDRSⅡ、UPDRSⅢ、UPDRSⅣ評(píng)分均較治療前降低(P<0.05)，且研究組UPDRSⅡ、UPDRSⅣ評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后UPDRS評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組治療前后SCOPA-AUT評(píng)分比較 經(jīng)重復(fù)測量方差分析顯示，兩組治療后SCOPA-AUT評(píng)分呈下降趨勢，且研究組治療后4周、8周SCOPA-AUT評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后SCOPA-AUT評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.4 兩組治療前后Bcl-2、Bax、CytC及DA水平比較 治療后，兩組Bcl-2、DA水平均較治療前升高，Bax、CytC水平均較治療前降低，且研究組Bcl-2、DA水平均高于對(duì)照組，Bax、CytC水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后Bcl-2、Bax、CytC及DA水平比較(±s)

3 討 論

PD屬于椎體外系疾病，發(fā)病機(jī)制尚不明確，與遺傳、環(huán)境、年齡老化、氧化應(yīng)激等因素有關(guān)，起病隱匿，緩慢加重，病人大腦黑質(zhì)與黑質(zhì)紋狀體通路發(fā)生變性，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元凋亡，乙酰膽堿-多巴胺系統(tǒng)受損[13]。PD尚無有效治療方法，臨床治療以藥物治療為主，但PD臨床癥狀可分為運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀，藥物治療僅對(duì)部分癥狀有效，且長期用藥存在副作用，易產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，且停藥后病情易反復(fù)，仍需考慮聯(lián)合其他方法進(jìn)行綜合治療[14-15]。而rTMS能夠合理、選擇性地利用脈沖磁場促進(jìn)感應(yīng)電流的形成，使特定部位的腦組織神經(jīng)細(xì)胞去極化，調(diào)控大腦皮質(zhì)某些區(qū)域功能，達(dá)到治療目的，常作為輔助手段聯(lián)合藥物治療PD[5]。目前單純依靠西醫(yī)治療PD仍難以取得滿意療效，而中醫(yī)治療在一定程度上能夠改善PD癥狀，延緩疾病進(jìn)展，一直是近年P(guān)D研究的熱點(diǎn)之一。有研究指出，rTMS聯(lián)合中藥治療PD能夠充分發(fā)揮中西醫(yī)治療的優(yōu)勢，提高療效[16]。

根據(jù)PD臨床癥狀，中醫(yī)學(xué)將其歸入“顫證”范疇，病機(jī)復(fù)雜多樣，涉及肝、腎、腦等多個(gè)臟腑，先應(yīng)責(zé)于腦，病位在腎，腦為髓之海，又為元神之府，而腎主骨生髓，腎精充沛則腦之功能正常，腎氣不足則腦髓空虛，頭搖肢顫，機(jī)體強(qiáng)直，活動(dòng)不利；腎精不足則髓消神衰，出現(xiàn)呆、笨、悸動(dòng)不安。同時(shí)疾病發(fā)作與肝相關(guān)，氣血不足為本，肝血不充，五臟失養(yǎng)，則肢體筋脈不榮，亦發(fā)震顫；治療應(yīng)以補(bǔ)腎為本，填精益髓為原則。目前中醫(yī)補(bǔ)腎益髓療法在PD治療中顯示了較好療效，與西醫(yī)結(jié)合治療能夠有效改善病人臨床癥狀[17-18]，而蓯蓉舒痙方即為補(bǔ)腎益髓的中藥方，方以補(bǔ)腎陽、益精血的肉蓯蓉為君藥；以補(bǔ)腎益精、滋陰潤燥的黃精為臣藥；佐以丹參、赤芍、牡丹皮祛瘀止痛、活血通經(jīng)。諸藥合用共奏滋腎填精、補(bǔ)益肝腎、活血化瘀的功效。現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，中藥肉蓯蓉能夠調(diào)控多巴胺能神經(jīng)突觸，神經(jīng)活性配體-受體相互作用等治療PD，蓯蓉舒痙方可能通過提高蛋白激酶B(Akt)和哺乳動(dòng)物雷帕酶素靶蛋白(mTOR)表達(dá)，激活A(yù)kt/mTOR通路，從而減輕大腦黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元損傷[19-20]，但關(guān)于蓯蓉舒痙方治療PD的研究多為動(dòng)物藥理研究，臨床試驗(yàn)較少，其臨床療效仍需驗(yàn)證。因此，本研究應(yīng)用蓯蓉舒痙方辨證治療髓海不足證PD，結(jié)果顯示，研究組治療總有效率高于對(duì)照組，治療后UPDRSⅡ、UPDRSⅣ評(píng)分改善較對(duì)照組更為明顯，說明蓯蓉舒痙方結(jié)合rTMS治療PD可進(jìn)一步提高療效，且在改善病人日常生活能力和減少并發(fā)癥方面優(yōu)勢明顯，這與中西醫(yī)結(jié)合治療能夠充分利用西醫(yī)控制運(yùn)動(dòng)癥狀的優(yōu)勢和中醫(yī)控制非運(yùn)動(dòng)癥狀的優(yōu)勢，從不同治療機(jī)制提高療效有關(guān)。而PD常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀中自主神經(jīng)功能障礙貫穿疾病始終，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，包括體位性低血壓、便秘、泌尿系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)功能的障礙，個(gè)體差異較大，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量，是PD治療需重點(diǎn)改善的癥狀[21]。本研究中，研究組病人SCOPA-AUT評(píng)分改善優(yōu)于對(duì)照組，提示蓯蓉舒痙方結(jié)合rTMS治療在改善PD病人自主神經(jīng)功能障礙方面具有明顯優(yōu)勢，這可能與蓯蓉舒痙方中的中藥活性成分能夠減輕PD病人多巴胺神經(jīng)元損傷有關(guān)。在PD發(fā)病中，大腦黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元損傷是發(fā)病關(guān)鍵，神經(jīng)元損傷與線粒體依賴性細(xì)胞凋亡途徑密切相關(guān)，而Bcl-2、Bax、CytC均是與神經(jīng)細(xì)胞凋亡密切相關(guān)的蛋白因子，發(fā)生細(xì)胞凋亡時(shí)Bcl-2下調(diào)而Bax、CytC水平上調(diào)，多巴胺神經(jīng)元損傷，DA水平降低[22]。本研究中，研究組治療后Bcl-2、Bax、CytC、DA水平均明顯改善，且改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，說明蓯蓉舒痙方結(jié)合rTMS能夠調(diào)節(jié)Bcl-2、Bax、CytC、DA水平，發(fā)揮相應(yīng)的神經(jīng)保護(hù)作用，這可能是該方案能夠提高療效，改善病人自主神經(jīng)功能障礙的機(jī)制之一。上述研究結(jié)果均表明蓯蓉舒痙方在治療PD非運(yùn)動(dòng)癥狀方面具有獨(dú)特優(yōu)勢，且其對(duì)病人非運(yùn)動(dòng)癥狀的改善與調(diào)控Bcl-2、Bax、CytC、DA等因子水平，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)，因此，臨床實(shí)際中可應(yīng)用蓯蓉舒痙方改善PD病人非運(yùn)動(dòng)癥狀。

綜上所述，蓯蓉舒痙方結(jié)合rTMS治療PD在改善病人自主神經(jīng)功能方面具有明顯優(yōu)勢，能夠調(diào)節(jié)Bcl-2、Bax、CytC、DA水平，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。