銀杏酮酯滴丸對冠心病穩(wěn)心型心絞痛病人PCI術(shù)后再狹窄及血清FGF21、PPARγ水平的影響

王文靜，王曉玥，王雅坤

冠心病是一種因動(dòng)脈粥樣硬化而嚴(yán)重狹窄引起冠狀動(dòng)脈血流降低、心肌缺血及心肌梗死的心臟病[1]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)是治療冠心病的重要措施，能開通堵塞的動(dòng)脈，使缺血心肌再次被灌注，在改善冠心病病人癥狀、體征方面效果確切[2]。但PCI術(shù)不能逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程、消除冠心病發(fā)生的危險(xiǎn)因素以及持續(xù)改善病人的臨床預(yù)后[3]。PCI術(shù)會造成冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致血小板聚集，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，使術(shù)后發(fā)生胸痛、再狹窄、心肌組織無灌注等[3]。研究顯示PCI術(shù)后病人發(fā)生再狹窄的影響因素有高血壓、高血脂、高血糖以及冠狀動(dòng)脈多支病變等[3]。西醫(yī)臨床對PCI術(shù)后再狹窄等并發(fā)癥的預(yù)防多采取藥物治療(如抗血小板聚集、抗凝、調(diào)脂、降糖)、運(yùn)動(dòng)康復(fù)、情緒療法等干預(yù)措施，可一定程度降低再狹窄等不良心血管事件發(fā)生率，但仍有部分病人存在明顯胸悶、胸痛等癥狀[4]。據(jù)報(bào)道有5%～10%的冠心病病人PCI術(shù)后出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄[5]。冠心病心絞痛屬中醫(yī)學(xué)“胸痹心痛”范疇，病位在心，其病機(jī)繁雜，而血瘀證作為其基本病理狀態(tài)，貫穿冠心病整個(gè)病程的始終，且心血瘀阻證是冠心病病人PCI術(shù)后的常見證型之一[6-7]。銀杏酮酯滴丸具有活血化瘀通絡(luò)的功效，臨床適用于血瘀型胸痹以及因血瘀型輕度腦動(dòng)脈硬化所致冠心病心絞痛[8]。本研究在冠心病穩(wěn)定型心絞痛病人PCI術(shù)后給予銀杏酮酯滴丸治療，觀察其在預(yù)防PCI術(shù)后再狹窄方面的臨床效果，并分析其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年9月—2020年1月于我院住院行PCI術(shù)的冠心病穩(wěn)定型心絞痛病人98例。所有病人均符合《內(nèi)科學(xué)》[9]中冠心病穩(wěn)定型心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)診斷符合《冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療專家共識》[10]中胸痹心血瘀阻證診斷標(biāo)準(zhǔn)(證候：胸痛以固定性疼痛為特點(diǎn)，癥見面色紫暗，肢體麻木，口唇紫暗或暗紅；舌質(zhì)暗紅或紫暗，舌體有瘀點(diǎn)瘀斑，舌下靜脈紫暗，脈澀或結(jié)代)。PCI術(shù)成功標(biāo)準(zhǔn)[11]：術(shù)后狹窄<20%；心肌缺血癥狀緩解或者消失；不伴有急性心肌梗死等并發(fā)癥。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②首次接受PCI術(shù)治療；③對使用藥物無禁忌證；④病人或家屬知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因PCI術(shù)后再狹窄而再次行PCI術(shù)者；②伴嚴(yán)重心肌病、心臟瓣膜病、先天性心臟病者；③嚴(yán)重肝、腎功能不全；④合并惡性腫瘤或精神病者；⑤伴嚴(yán)重感染者。將98例病人依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各49例。對照組，男30例，女19例；年齡51～68(62.41±8.73)歲；冠心病病程(3.41±0.56)年；合并疾病：高血壓22例，高血脂31例，糖尿病18例；吸煙史27例；紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級[9]：Ⅱ級40例，Ⅲ級9例。觀察組，男28例，女21例；年齡50～69(61.90±9.14)歲；冠心病病程(3.51±0.62)年；合并疾?。焊哐獕?0例，高血脂33例，糖尿病19例；吸煙史25例；NYHA心功能分級：Ⅱ級41例，Ⅲ級8例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 對照組在PCI術(shù)后當(dāng)日起進(jìn)行常規(guī)西藥干預(yù)，給予阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號J20171021)，每次100 mg，每日1次；瑞舒伐他汀鈣片(阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號J20090091)，每次10 mg，每日1次；琥珀酸美托洛爾緩釋片(阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號H20100167)，每次47.5 mg，每日1次。觀察組PCI術(shù)后在對照組治療基礎(chǔ)上給予銀杏酮酯滴丸(浙江九旭藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z20050393)，每次4丸，每日3次口服。兩組療程均為6個(gè)月。

1.3 檢測指標(biāo)

1.3.1 PCI術(shù)中指標(biāo) 記錄兩組病人PCI術(shù)中抽吸導(dǎo)管使用情況、肝素用量、病變血管、置入支架數(shù)。

1.3.2 PCI術(shù)后再狹窄發(fā)生情況 術(shù)后6個(gè)月對全部病人進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影檢查，再狹窄發(fā)生認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)[12]：支架內(nèi)或支架邊緣5 mm范圍的血管直徑狹窄程度≥50%，參照血管是支架遠(yuǎn)端的正常血管，比較血管再狹窄的發(fā)生率。

1.3.3 生活質(zhì)量評價(jià) 在PCI術(shù)后1 d(治療前)、治療結(jié)束后1 d(治療后)采用西雅圖心絞痛量表(SAQ)[13]評定病人生活質(zhì)量，包括心絞痛發(fā)作、軀體活動(dòng)受限程度、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)、疾病認(rèn)識程度、治療滿意度，每項(xiàng)總分均為100分，病人得分越高生活質(zhì)量越好。

1.3.4 血清成纖維細(xì)胞生長因子21(FGF21)和單核細(xì)胞過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)水平檢測 晨起抽取病人空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min，取血清并置于-70 ℃冰箱備測，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定FGF21、PPARγ水平。

2 結(jié) 果

2.1 兩組PCI術(shù)中指標(biāo)比較 兩組PCI術(shù)中抽吸導(dǎo)管使用、肝素用量、病變血管、置入支架數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組PCI術(shù)中指標(biāo)比較

2.2 兩組SAQ評分比較 兩組治療后SAQ各項(xiàng)評分均較治療前明顯增加(P<0.01)，且觀察組治療后SAQ各項(xiàng)評分均明顯高于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組SAQ評分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組血清FGF21和PPARγ水平比較 兩組治療后血清FGF21水平明顯降低(P<0.01)，PPARγ水平明顯升高(P<0.01)，且觀察組治療后血清FGF21水平明顯低于對照組(P<0.01)，PPARγ水平明顯高于對照組(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組血清FGF21和PPARγ水平比較(±s) 單位：ng/L

2.4 兩組PCI術(shù)后6個(gè)月再狹窄發(fā)生率比較(見表4)

表4 兩組PCI術(shù)后6個(gè)月再狹窄發(fā)生率比較

3 討 論

冠心病心絞痛中主要致病要素有瘀血、痰濁、毒邪，其中痰飲、瘀血既是病理產(chǎn)物，又是致病因素，兩者還可相互轉(zhuǎn)化[14]?！毒霸廊珪费裕骸疤祦碜越?，瘀本乎血。痰凝血阻，瘀血化痰；痰可化毒，瘀可化毒；毒可生痰，毒可生毒”。故痰瘀毒邪交結(jié)是冠心病發(fā)生的基礎(chǔ)病機(jī)之一[15]。PCI術(shù)可損傷局部血管內(nèi)膜，不利于心脈氣血運(yùn)行，血瘀于內(nèi)，氣血凝滯，蘊(yùn)積日久化生為痰毒之邪，壅塞脈道，引發(fā)再狹窄[15]。PCI術(shù)損傷血管內(nèi)皮，也可通過暴露膠原組織，誘導(dǎo)血小板發(fā)生聚集，形成血栓，激活炎性因子，刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移，引起細(xì)胞外基質(zhì)和纖維大量沉積，最終在支架區(qū)域出現(xiàn)再狹窄[16]。因此，活血、化瘀、通絡(luò)為冠心病病人PCI術(shù)后再狹窄的重要防治措施。

銀杏酮酯滴丸是新型銀杏葉制劑，功效為活血、化瘀、通絡(luò)，該劑型藥物進(jìn)入體內(nèi)后吸收快，能直接進(jìn)入血液循環(huán)，避免了肝臟的首過效應(yīng)，藥效時(shí)間更持久[17]。銀杏酮酯滴丸能去除血管壁上的脂質(zhì)，預(yù)防動(dòng)脈硬化斑塊的形成，也能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，清除有害游離自由基，發(fā)揮通脈舒絡(luò)、活血化瘀的作用[18]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，銀杏酮酯滴丸的主要成分黃酮類和銀杏內(nèi)酯可拮抗血小板活化因子，降低冠狀動(dòng)脈阻力，擴(kuò)張動(dòng)脈血管，改善心肌血液循環(huán)[19]。本研究結(jié)果顯示，兩組PCI術(shù)中抽吸導(dǎo)管使用、肝素用量、病變血管、置入支架數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組PCI術(shù)后6個(gè)月再狹窄發(fā)生率為2.04%，明顯低于對照組的16.33%；觀察組治療后SAQ各項(xiàng)評分明顯高于對照組。提示銀杏酮酯滴丸對冠心病穩(wěn)定型心絞痛病人PCI術(shù)后再狹窄有良好的預(yù)防作用，且可進(jìn)一步改善病人的生活質(zhì)量。

FGF21是具有類似胰島素作用，通過調(diào)節(jié)激酶1/2和蛋白激酶B信號途徑，能促進(jìn)脂質(zhì)細(xì)胞的吸收和血糖的再利用，其體內(nèi)含量越高表明機(jī)體脂肪、糖代謝紊亂越嚴(yán)重。冠心病、糖尿病及代謝紊亂病人中代償性升高，也提示PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高[20]。曾玉玲等[21]發(fā)現(xiàn)血中FGF21是冠心病病人PCI術(shù)后再狹窄發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一，對PCI術(shù)后再狹窄的發(fā)生有較高的預(yù)測價(jià)值。PPARγ是人體糖脂代謝、炎癥反應(yīng)以及血栓形成的重要調(diào)節(jié)基因，其通過抑制炎性反應(yīng)對動(dòng)脈粥樣硬化起到治療作用，PPARγ表達(dá)下調(diào)可能導(dǎo)致PCI術(shù)后再狹窄[22]。PPARγ激動(dòng)劑可抑制c-fos基因誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活，抑制平滑肌細(xì)胞增殖、遷移，減輕血管內(nèi)球囊損傷所引起的血管再狹窄[23]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清FGF21水平明顯低于對照組，PPARγ水平明顯高于對照組。提示銀杏酮酯滴丸對冠心病穩(wěn)定型心絞痛病人PCI術(shù)后再狹窄的預(yù)防效果可能與其調(diào)節(jié)血中FGF21和PPARγ水平有關(guān)。

綜上所述，銀杏酮酯滴丸可明顯減少冠心病穩(wěn)定型心絞痛病人PCI術(shù)后再狹窄的發(fā)生，改善病人生活質(zhì)量，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血清FGF21和PPARγ水平有關(guān)。本研究結(jié)果初步證實(shí)了銀杏酮酯滴丸防治冠心病穩(wěn)定型心絞痛病人PCI術(shù)后再狹窄的有效性，但上述結(jié)論仍需進(jìn)一步的多中心、大樣本隨機(jī)雙盲對照臨床試驗(yàn)研究加以證實(shí)。