大黃水煎液聯(lián)合美托洛爾對冠心病心絞痛病人血管內(nèi)皮糖萼損傷標志物的影響

趙新華，王 瑩，李群星，周 藝，尹德錄

冠心病為臨床常見心血管疾病之一，冠狀動脈粥樣硬化導(dǎo)致冠狀動脈血管狹窄、閉塞，進而引起心肌缺血誘發(fā)冠心病，心絞痛是冠心病最常見并發(fā)癥，冠心病心絞痛具有高致殘率、致死率，嚴重影響病人生活質(zhì)量及生命安全。目前，心絞痛以抗凝、改善心肌缺血及抗血小板等藥物治療為主，但存在療效差異大、不良反應(yīng)多等不足[1]。

血管內(nèi)皮糖萼(glycocalyx，GCX)是覆蓋于血管內(nèi)皮細胞表面的多糖蛋白復(fù)合物，是內(nèi)皮細胞發(fā)揮生物作用的重要活性結(jié)構(gòu)，GCX對血管通透性、收縮/舒張功能、細胞凝集、凝血等均具有重要作用，炎性因子、氧自由基、缺血再灌注等均可導(dǎo)致GCX損傷[2]。研究顯示，冠心病病人通常伴有GCX受損、糖萼厚度降低等情況，表明GCX結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定對冠心病的發(fā)生、發(fā)展具有重要影響[3-4]。大黃為傳統(tǒng)泄下中藥，具有涼血解毒、逐瘀通經(jīng)、利濕退黃等功效。目前，大黃治療冠心病的研究主要集中在抗炎領(lǐng)域，但GCX作為影響冠心病發(fā)生及發(fā)展的重要因素，關(guān)于大黃對GCX影響的研究未見報道。本研究觀察大黃水煎液聯(lián)合美托洛爾對冠心病病人GCX的改善作用，探究大黃水煎液治療冠心病心絞痛的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年4月—2019年8月我院收治的84例冠心病心絞痛病人作為研究對象，所有病人符合《不穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療建議》中相關(guān)診斷標準。將84例病人隨機分為對照組及觀察組，每組42例。對照組，男22例，女20例；年齡(58.4±3.2)歲；病程(2.9±1.7)年。觀察組，男27例，女15例；年齡(60.2±2.9)歲；病程(2.8±1.9)年。兩組病人性別、年齡、病程等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。排除伴有嚴重心、肝、肺、血液疾病及對本研究藥物存在禁忌證的病人。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，病人均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有病人均接受硝酸甘油、鈣離子拮抗劑(CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)等常規(guī)藥物治療。對照組口服酒石酸美托洛爾片(阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字：H32025391，規(guī)格：每片25 mg)；觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予大黃水煎液(取大黃12 g，加水150 mL，煎煮2 h，濃縮至10 mL)，口服，每次5 mL，每日2次，治療周期為4周。

1.3 觀察指標 觀察兩組治療前后心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時間及發(fā)作間隔時間變化；觀察兩組治療前后血脂[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]、血管調(diào)節(jié)因子內(nèi)皮素-1(ET-1)、血栓素B2(TXB2)、一氧化氮(NO)、前列環(huán)素(PGI2)、細胞黏附因子[CD11b、CD18、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)]及GCX損傷標志物[硫酸乙酰肝素、透明質(zhì)酸、多配體蛋白聚糖-1(Syndecan-1)]水平變化；采用測流暗影成像技術(shù)測定病人舌下GCX厚度。

1.4 療效評定標準 顯效：心絞痛完全消失或發(fā)作次數(shù)減少>80%，心電圖檢查結(jié)果正常，心肌缺血缺氧時間減少>80%；有效：心絞痛發(fā)作頻率減少30%～80%，心電圖檢查結(jié)果明顯好轉(zhuǎn)，心肌缺血缺氧時間減少50%～80%；無效：心絞痛發(fā)作頻率無變化或增加，心電圖檢查結(jié)果無明顯好轉(zhuǎn)甚至惡化，心肌缺血缺氧時間無變化或延長。

2 結(jié) 果

2.1 兩組心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù)時間比較 兩組治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間均較治療前減少，發(fā)作間隔時間均較治療前延長，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)少于對照組，持續(xù)時間較對照組縮短，發(fā)作間隔時間長于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后心絞痛發(fā)生情況比較(±s)

2.2 兩組糖萼損傷標志物及糖萼厚度比較 對照組治療后透明質(zhì)酸及Syndecan-1水平較治療前降低(P<0.05)，觀察組治療后硫酸乙酰肝素、透明質(zhì)酸及Syndecan-1較治療前降低(P<0.05)；對照組治療前后舌下GCX厚度水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，觀察組治療后舌下GCX厚度較治療前及對照組升高(P<0.05)。詳見圖1～圖4。

與同組治療前比較，＊P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。圖1 兩組治療前后硫酸乙酰肝素水平比較

與同組治療前比較，＊P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。圖2 兩組治療前后透明質(zhì)酸水平比較

與同組治療前比較，＊P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。圖3 兩組治療前后Syndecan-1水平比較

與同組治療前比較，＊P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。圖4 兩組治療前后糖萼厚度比較

2.3 兩組治療前后血管調(diào)節(jié)因子比較 兩組治療后ET-1、TXB2水平較治療前明顯降低(P<0.05)，NO、PGI2水平較治療前明顯升高(P<0.05)；觀察組治療后ET-1、TXB2水平低于對照組，NO、PGI2水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見圖5～圖8。

與同組治療前比較，＊P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。圖5 兩組治療前后ET-1水平比較

與同組治療前比較，＊P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。圖7 兩組治療前后NO水平比較

與同組治療前比較，＊P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。圖8 兩組治療前后PGI2水平比較

2.4 兩組治療前后細胞黏附因子比較 兩組治療后細胞黏附因子ICAM-1、CD11b及CD18水平均較治療前明顯降低(P<0.05)；觀察組治療后ICAM-1、CD11b及CD18水平均低于對照組(P<0.05)。詳見圖9～圖11。

與同組治療前比較，＊P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。圖9 兩組治療前后ICAM-1水平比較

與同組治療前比較，＊P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。圖10 兩組治療前后CD11b水平比較

與同組治療前比較，＊P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。圖11 兩組治療前后CD18水平比較

2.5 兩組治療前后血脂水平比較 對照組治療后TG及TC水平較治療前降低(P<0.05)；觀察組治療后TG、TC、LDL-C水平較治療前降低，HDL-C水平較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組治療后TG、TC、LDL-C水平低于對照組(P<0.05)，HDL-C水平高于對照組(P<0.05)。詳見圖12～圖15。

與同組治療前比較，＊P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。圖12 兩組治療前后TG水平比較

與同組治療前比較，＊P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。圖13 兩組治療前后TC水平比較

與同組治療前比較，＊P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。圖14 兩組治療前后HDL-C水平比較

與同組治療前比較，＊P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。圖15 兩組治療前后LDL-C水平比較

2.6 兩組臨床療效比較(見表2)

表2 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

3 討 論

冠心病是由于冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化，引起冠狀動脈血管狹窄、閉塞，導(dǎo)致心臟供血不足，引起心肌細胞缺血、缺氧造成的。冠心病為臨床常見心血管疾病，冠心病心絞痛是冠心病常見并發(fā)癥之一，嚴重者可導(dǎo)致心肌梗死的發(fā)生，嚴重威脅病人的身體健康。GCX是覆蓋于血管內(nèi)皮細胞表面的多糖蛋白復(fù)合物，對維持血管通透性、感應(yīng)血流剪切應(yīng)力及抑制血細胞凝集等均具有重要作用，炎性因子、氧自由基、缺血再灌注等均可引起GCX的損傷，導(dǎo)致血管功能異常[5]。

3.1 冠心病與GCX的關(guān)系 冠心病的發(fā)生與血管內(nèi)皮細胞功能障礙關(guān)系密切，GCX是血管內(nèi)皮細胞發(fā)揮生物功效的重要結(jié)構(gòu)，GCX受損直接影響血管內(nèi)皮細胞功能，引起血管內(nèi)皮細胞功能障礙，導(dǎo)致冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生[6]。

硫酸乙酰肝素、透明質(zhì)酸及Syndecan-1為GCX的主要成分，GCX結(jié)構(gòu)在受損降解后，血液中損傷標志物水平明顯升高。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血液GCX損傷標志物水平較治療前明顯降低(P<0.05)，舌下GCX厚度較治療前明顯升高(P<0.05)；與對照組比較，觀察組治療后血液GCX損傷標志物水平明顯降低(P<0.05)，舌下GCX厚度明顯升高(P<0.05)。提示大黃水煎液聯(lián)合美托洛爾治療可有效降低血液GCX損傷標志物水平，增加舌下GCX厚度，對糖萼結(jié)構(gòu)損傷具有較好的抑制作用。目前GCX的檢測主要采用測流暗影成像技術(shù)測定病人舌下GCX厚度。本研究結(jié)果顯示，對照組治療后GCX損傷標志物透明質(zhì)酸Syndecan-1水平與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但舌下GCX厚度治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，考慮其原因可能是受檢測技術(shù)的影響，對于病灶部位的GCX厚度難以直接檢測，舌下GCX厚度檢測對病人整體糖萼厚度檢測可能存在一定的誤差[7]。

ET-1、TXB2、NO、PGI2等多種活性因子對血管收縮/舒張功能的調(diào)控具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，冠心病心絞痛病人內(nèi)皮素、TXB2等縮血管活性物質(zhì)分泌明顯增加，NO、PGI2等舒血管活性物質(zhì)分泌明顯減少[8-9]。血管調(diào)節(jié)因子的分泌主要受血流剪切應(yīng)力的影響，GCX為血管血流剪切應(yīng)力的感受器，通過感受血流剪切應(yīng)力的變化，調(diào)控NO的合成及釋放[10]。在GCX功能受損后，造成NO釋放及生物利用度降低，血管舒張功能減弱，內(nèi)皮素、TXB2等血管收縮因子收縮作用增強，導(dǎo)致血管收縮與舒張失衡[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后ET-1、TXB2水平低于對照組(P<0.05)，NO、PGI2水平高于對照組(P<0.05)，提示大黃水煎液聯(lián)合美托洛爾治療可有效降低ET-1、TXB2水平，提高NO、PGI2水平，糾正收縮/舒張功能異常，維持血管正常收縮/舒張功能。

血細胞黏附與冠心病的發(fā)生關(guān)系密切，血細胞黏附可加劇血栓的形成，導(dǎo)致冠狀動脈狹窄、閉塞。生理情況下GCX結(jié)構(gòu)的存在可有效隔絕血細胞與血管內(nèi)皮細胞的接觸，避免血細胞在內(nèi)皮細胞表面的黏附、聚集。ICAM-1、CD11b及CD18是由中性粒細胞和單核細胞分泌的細胞黏附因子，由于ICAM-1、CD11b及CD18分子量較小，通常隱藏在糖萼結(jié)構(gòu)中，避免血細胞通過黏附分子與內(nèi)皮細胞發(fā)生黏附[12]。在GCX結(jié)構(gòu)受損后，血細胞與血管內(nèi)皮細胞發(fā)生直接接觸，同時ICAM-1、CD11b及CD18等黏附因子的釋放，導(dǎo)致血栓的形成，同時血細胞與內(nèi)皮細胞的黏附還可導(dǎo)致血管平滑肌細胞的遷移和增生，增加血管壁纖維化的發(fā)生[13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后ICAM-1、CD11b及CD18水平均低于對照組(P<0.05)，提示大黃水煎液聯(lián)合美托洛爾治療可有效降低病人黏附因子水平，抑制血細胞與血管內(nèi)皮細胞的黏附，減少血栓形成。

血脂水平異常是冠心病發(fā)生的重要因素，LDL-C水平升高可引起血管纖維化的發(fā)生，GCX對維持血管通透性具有重要作用，在GCX受損后血管通透性升高，造成動脈壁LDL-C的滲透急劇增加，引起血管纖維化[14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后TG、TC、LDL-C水平低于對照組(P<0.05)，HDL-C水平高于對照組(P<0.05)，提示大黃水煎液聯(lián)合美托洛爾治療可有效改善病人血脂異常，降低LDL-C水平，抑制血脂異常造成的血管纖維化。

3.2 大黃水煎液與GCX的關(guān)系 大黃為傳統(tǒng)中藥，廣泛應(yīng)用于多種臨床疾病的治療，大黃富含大黃酚、大黃酸、大黃素、蘆薈大黃素、大黃甲醚等蒽醌類化合物，具有瀉下、抗炎、抗菌、抗氧化等多種藥理作用[15]。

炎癥反應(yīng)、氧自由基、缺血再灌注等多種因素均會造成GCX結(jié)構(gòu)受損。炎性因子可通過促使肥大細胞脫顆粒，釋放細胞因子、組胺、蛋白酶、肝素酶等降解糖萼成分，造成GCX結(jié)構(gòu)破壞[16]。大黃酸、大黃素及蘆薈大黃素等成分均具有較好的抗炎作用，大黃水煎液可通過減輕炎癥反應(yīng)，抑制GCX結(jié)構(gòu)受損。氧自由基可破壞缺血、缺氧部位細胞膜，造成細胞內(nèi)黃嘌呤氧化酶的釋放，黃嘌呤氧化酶可與GCX中的GAG 鏈結(jié)合，造成GCX的降解[17]。大黃素、大黃酚、蘆薈大黃素及蒽酮等成分均具有抗氧化作用，可有效清除氧自由基，保護GCX結(jié)構(gòu)?；|(zhì)金屬蛋白酶是一類具有降解細胞外基質(zhì)蛋白、凝血因子、脂蛋白、生長因子和趨化細胞等作用細胞表面酶，基質(zhì)金屬蛋白酶可切斷Syndecan蛋白聚糖胞外段與 GAG 的共價連接，導(dǎo)致糖萼受損，通常基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)在炎癥反應(yīng)發(fā)生后具有較高表達[18]。大黃酸可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性，同時增加金屬蛋白酶組織抑制劑-1的表達，從而抑制GCX的降解。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)少于對照組，持續(xù)時間較對照組縮短，發(fā)作間隔時間長于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。提示大黃水煎液聯(lián)合美托洛爾治療可有效降低病人心絞痛發(fā)作次數(shù)，縮短心絞痛持續(xù)時間，提高臨床療效總有效率。大黃水煎液治療冠心病心絞痛的作用機制可能與其降低炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激水平、抑制金屬蛋白酶表達，從而改善病人GCX損傷、穩(wěn)定血管內(nèi)皮功能有關(guān)。