甲狀腺激素對(duì)2型糖尿病合并亞臨床甲狀腺功能減退病人胰島素抵抗的作用研究

高 鵬，郭亞莉，康芳芳，張韶君

國(guó)際糖尿病聯(lián)盟第9版數(shù)據(jù)顯示，2019年全球20～79歲成年人中約4.63億人患糖尿病，我國(guó)作為世界上糖尿病病人(20～79歲)數(shù)量最多的國(guó)家，已經(jīng)達(dá)到了1.164億人[1]。我國(guó)甲狀腺疾病最新流行病學(xué)調(diào)查顯示，18歲以上成年人中亞臨床甲狀腺功能減退(SCH)患病率為12.93%，是甲狀腺功能異常中患病率最高的疾病[2]，糖尿病合并甲狀腺功能減退在臨床工作中也越來越常見。馬艷慶[3]研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病病人SCH的發(fā)生率為22.4%；希臘學(xué)者的研究則發(fā)現(xiàn)2型糖尿病病人SCH的發(fā)生率為37.1%[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，與甲狀腺功能正常者比較，SCH病人胰島素抵抗更明顯，甲狀腺激素與胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)呈負(fù)相關(guān)[5-6]，這與前期的研究結(jié)果相符[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，在雄性糖尿病大鼠出現(xiàn)甲狀腺功能減退，在給予外源性血清總?cè)饧紫僭彼?T3)治療后，糖尿病大鼠血糖及胰島素敏感性均得到了改善[8-9]。目前，甲狀腺素替代治療通常推薦用于重度SCH[促甲狀腺激素(TSH)≥10.0 mU/L]病人，大多數(shù)輕度SCH病人尚沒有統(tǒng)一的治療建議，尚無(wú)研究證實(shí)2型糖尿病合并SCH病人給予甲狀腺激素替代治療能否改善其胰島素抵抗及胰島功能。本研究觀察甲狀腺激素替代治療對(duì)2型糖尿病合并SCH病人胰島素抵抗及胰島功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年2月—2020年12月在山西省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的2型糖尿病病人157例為研究對(duì)象。根據(jù)甲狀腺功能分為甲狀腺功能正常組、輕度SCH組和重度SCH組，其中甲狀腺功能正常組54例，輕度SCH組52例，重度SCH組51例，3組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)遵循赫爾辛基宣言指南，并經(jīng)過山西省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)我國(guó)2017版《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[10]，同時(shí)結(jié)合山西省人民醫(yī)院內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)室甲狀腺功能參考值范圍，定義甲狀腺功能正常為：游離甲狀腺素(FT4)11.48～22.70 pmol/L且TSH 0.4～4.2 mU/L；SCH診斷標(biāo)準(zhǔn)：FT4 11.48～22.70 pmol/L且TSH>4.2 mU/L，其中4.2 mU/L

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病急性并發(fā)癥，糖尿病病程超過10年；肝腎功能不全；妊娠期婦女；伴有重度感染或主要臟器功能衰竭，惡性腫瘤；1型糖尿病及其他特殊類型糖尿病；繼發(fā)性甲狀腺功能減退，正在服用的藥物可能影響甲狀腺功能；近期重大手術(shù)、外傷史。

1.4 檢測(cè)指標(biāo)及方法 重度SCH組入組時(shí)給予左甲狀腺素鈉片治療。所有病人在入組時(shí)及入組24周后完善甲狀腺功能、葡萄糖耐量試驗(yàn)、腎功能、血脂、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)等相關(guān)檢查，并收集血壓、身高、體重等資料。甲狀腺功能測(cè)定采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀MAGLUMI 4000 Plus；HbA1c采用ADAMS A1c HA-8180全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀檢測(cè)；FPG、血脂等采用貝克曼庫(kù)爾特AU5800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)；C肽采用邁瑞全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀 CL-6000i檢測(cè)。使用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA2-IR)評(píng)價(jià)胰島素抵抗程度，使用穩(wěn)定模型評(píng)估的胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA2-%β)評(píng)價(jià)胰島β細(xì)胞分泌功能，HOMA2-IR、HOMA2-%β可在HOMA2計(jì)算器中直接輸入FPG及空腹C肽得出，受降糖治療可能引起的干擾較小，更能真實(shí)反映病人的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。

2 結(jié) 果

與入組時(shí)比較，甲狀腺功能正常組入組24周后HbA1c水平降低(P<0.05)，三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、FPG、空腹C肽、ln(HOMA2-%β)、ln(HOMA2-IR)水平均無(wú)明顯變化；與入組時(shí)比較，輕度SCH組入組24周后空腹C肽、ln(HOMA2-%β)、ln(HOMA2-IR)均較入組時(shí)明顯增高(P<0.01)，總膽固醇(TC)水平較入組時(shí)降低(P<0.05)，TG、LDL-C、HbA1c、FPG水平降低，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與入組時(shí)比較，重度SCH組入組24周后空腹C肽、ln(HOMA2-IR)水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，TG、LDL-C、HbA1c、FPG、ln(HOMA2-%β)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

輕度SCH組空腹C肽、ln(HOMA2-%β)、ln(HOMA2-IR)升高程度明顯高于甲狀腺功能正常組(P<0.05或P<0.01)，輕度SCH組HbA1c、FPG下降程度與甲狀腺功能正常組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；重度SCH組空腹C肽、ln(HOMA2-%β)、ln(HOMA2-IR)水平降低程度較甲狀腺功能正常組更明顯(P<0.01)，重度SCH組HbA1c、FPG下降程度與甲狀腺功能正常組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 3組病人臨床資料比較(±s)

3 討 論

研究表明，SCH與胰島素抵抗密切相關(guān)[11-13]，TSH升高可加重高胰島素血癥、胰島素抵抗風(fēng)險(xiǎn)[14-15]。本研究發(fā)現(xiàn)輕度SCH組ln(HOMA2-IR)差值高于甲狀腺功能正常組，表明輕度SCH病人的TSH水平即使是輕度增高，但在未給予甲狀腺激素替代治療時(shí)仍可以造成2型糖尿病病人的胰島素抵抗進(jìn)一步惡化，這可能與輕度SCH病人TSH水平較高有關(guān)。有研究表明，TSH是甲狀腺功能減退病人胰島素抵抗加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]，TSH受體除在甲狀腺細(xì)胞表達(dá)，在肝臟、脂肪等甲狀腺外的組織細(xì)胞同樣表達(dá)，而TSH可與脂肪細(xì)胞表面的TSH受體結(jié)合，通過激活環(huán)磷酸腺苷(cAMP)依賴的蛋白激酶，促進(jìn)白介素-6(IL-6)釋放，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞的增殖、分化，引起肥胖并加重胰島素抵抗。

與甲狀腺功能正常組比較，輕度SCH組入組24周時(shí)ln(HOMA2-%β)、ln(HOMA2-IR)均增加，表明隨著病情進(jìn)展胰島素抵抗進(jìn)一步加重。HOMA2-%β主要反映β細(xì)胞分泌功能而非胰島素敏感性，其增加的原因可能為胰島素抵抗加重時(shí)需要β細(xì)胞分泌更多的胰島素調(diào)節(jié)糖代謝，這意味著輕度SCH病人較甲狀腺功能正常病人需要更多的胰島素降糖，β細(xì)胞負(fù)擔(dān)較重。有研究表明，在2型糖尿病早期階段出現(xiàn)的高胰島素血癥可代償性引起甲狀腺激素水平升高，隨著胰島素抵抗的加重，可導(dǎo)致甲狀腺功能的耗竭引發(fā)SCH，甚至出現(xiàn)臨床甲狀腺功能減退[17]。提示即使是輕度SCH，2型糖尿病病人定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能及胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)仍然至關(guān)重要，有必要針對(duì)2型糖尿病合并輕度SCH這一特殊人群進(jìn)行大樣本量、多中心研究確定其特異性TSH參考范圍，并指導(dǎo)甲狀腺激素替代治療時(shí)的藥物劑量。

本研究結(jié)果顯示，重度SCH組給予左甲狀腺素鈉片替代治療后ln(HOMA2-%β)、ln(HOMA2-IR)均較入組時(shí)降低，表明重度SCH病人胰島素抵抗得到明顯緩解，同時(shí)胰島β細(xì)胞功能不僅可以維持，甚至其負(fù)擔(dān)得到減輕，提示甲狀腺激素對(duì)2型糖尿病合并SCH病人的胰島功能可能有保護(hù)作用。這種保護(hù)作用可能是因?yàn)樾┝考谞钕偌に貙?duì)血糖調(diào)節(jié)的降低作用，小劑量甲狀腺激素可加速葡萄糖分解代謝，增加外周組織(主要是脂肪、肌肉)對(duì)葡萄糖攝取、利用從而降低血糖。已有研究進(jìn)一步證實(shí)小劑量甲狀腺激素與HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)[18-19]，左甲狀腺素鈉片減輕胰島素抵抗的具體機(jī)制可能為：左甲狀腺素可抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)和干擾素γ(IFNγ)等促炎性細(xì)胞因子的活性，減輕促炎性因子對(duì)2，5′-脫碘酶活性的抑制，進(jìn)而增強(qiáng)甲狀腺激素調(diào)節(jié)胰腺β細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2、葡萄糖激酶的表達(dá)[20]，導(dǎo)致肝臟和骨骼肌的胰島素敏感性及糖異生增強(qiáng)[21]。但需注意大劑量胰島素可增加小腸黏膜對(duì)葡萄糖的吸收，增強(qiáng)糖異生及糖酵解過程，通過升高血糖濃度間接刺激胰島素的分泌，長(zhǎng)期大劑量補(bǔ)充甲狀腺激素可引起β細(xì)胞功能衰竭，增加胰島素抵抗，加重糖尿病病情，因此，對(duì)于糖尿病合并SCH病人給予恰當(dāng)劑量的甲狀腺激素至關(guān)重要。與本研究不同的是，一項(xiàng)共計(jì)納入66例新診斷甲狀腺功能減退與亞臨床甲狀腺功能減退的研究結(jié)果顯示，給予甲狀腺激素替代治療8周后HOMA-IR雖較治療前降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]。這可能是因?yàn)樵撗芯繜o(wú)陰性對(duì)照且納入病例數(shù)較少，甲狀腺激素替代治療僅8周，時(shí)間短尚不足以使胰島素抵抗得到明顯改善。因此，2型糖尿病合并SCH病人給予甲狀腺激素替代治療可在不增加β細(xì)胞負(fù)擔(dān)的前提下減輕胰島素抵抗，對(duì)這一特定人群在降糖治療的同時(shí)可考慮起始小劑量甲狀腺激素緩解胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，在胰島功能得到保護(hù)的同時(shí)促進(jìn)血糖盡快得到控制，但需定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能避免藥物過量。

既往缺乏研究證實(shí)2型糖尿病合并SCH病人給予甲狀腺激素替代治療是否能改善其胰島素抵抗，本研究證實(shí)了SCH能夠加重2型糖尿病病人的胰島素抵抗，甲狀腺激素可緩解2型糖尿病合并SCH病人的胰島素抵抗，使糖尿病病人長(zhǎng)期獲益。本研究為單中心、觀察性臨床研究，未分析2型糖尿病合并SCH病人可能的特異性TSH參考范圍，且未進(jìn)一步探討具體機(jī)制，今后尚需更多高質(zhì)量的研究闡明甲狀腺激素改善2型糖尿病病人胰島素抵抗的作用機(jī)制。