養(yǎng)心定悸膠囊對(duì)圍絕經(jīng)期女性室性期前收縮病人心率變異性及心率震蕩的影響

韓海莉，劉東升

圍絕經(jīng)期一般指從接近絕經(jīng)時(shí)(即絕經(jīng)轉(zhuǎn)換期)出現(xiàn)有關(guān)的內(nèi)分泌生物學(xué)和臨床特征時(shí)至絕經(jīng)1年的時(shí)間，是婦女從生育功能旺盛走向衰退的過渡時(shí)期，在此期間女性由于體內(nèi)雌激素水平迅速下降導(dǎo)致身心極其脆弱。其中主要表現(xiàn)為由于卵巢功能的衰退或喪失而引起自主神經(jīng)功能紊亂[1]。目前，心率變異性(heart rate variability，HRV)是評(píng)估心臟自主神經(jīng)功能重要的無創(chuàng)檢查之一[2]。有研究表明，HRV可早期發(fā)現(xiàn)圍絕經(jīng)期婦女自主神經(jīng)功能失衡[3]。心率震蕩(heart rate turbulence，HRT)技術(shù)作為有別于經(jīng)典的HRV檢測的一項(xiàng)技術(shù)，由于生理學(xué)原理與計(jì)算方法相似，也被納入HRV的范疇[2]，將兩者結(jié)合起來，對(duì)于被檢測者自主神經(jīng)功能的評(píng)判可以起到更加理性的效果。養(yǎng)心定悸膠囊是由張仲景《傷寒雜病論》中炙甘草湯制成的新型中成藥[4]，被廣泛用于各種心律失常的治療，能夠優(yōu)化圍絕經(jīng)期女性神經(jīng)遞質(zhì)水平[1]。本研究觀察養(yǎng)心定悸膠囊對(duì)圍絕經(jīng)期女性室性期前收縮病人HRV及HRT的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月—2018年1月于滄州市婦幼保健院門診就診的圍絕經(jīng)期女性室性期前收縮病人104例，圍絕經(jīng)期以2012年國際生殖衰老分期協(xié)作組提出的自絕經(jīng)轉(zhuǎn)換期開始至其后1年的時(shí)間段為標(biāo)準(zhǔn)[5]，室性期前收縮診斷符合《臨床心電圖詳解與診斷》[6]中相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且24 h內(nèi)室性期前收縮>3 000次。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組及對(duì)照組。觀察組52例，年齡43～56(48.65±3.97)歲；對(duì)照組52例，年齡42～57(50.04±4.08)歲。兩組病人年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在器質(zhì)性心臟病者，包括冠心病、瓣膜病、心肌病、肺心病等；②非竇性心律者，如心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)等；③合并嚴(yán)重疾病，如惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重的細(xì)菌或病毒感染、慢性心功能不全等；④伴有甲狀腺功能異常及電解質(zhì)紊亂者；⑤免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾??；⑥對(duì)本次研究中所使用的藥物過敏者；⑦患有嚴(yán)重精神類疾病，不配合研究，依從性較低者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有病人均知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料采集 記錄所有病人的一般資料，包括年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓病史及糖尿病史。絕經(jīng)轉(zhuǎn)換期開始標(biāo)準(zhǔn)為：原本月經(jīng)周期規(guī)則的女性，在10個(gè)連續(xù)的月經(jīng)周期時(shí)段內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)月經(jīng)周期相差≥7 d；同時(shí)伴有外周血清基礎(chǔ)促卵泡激素(bFSH)水平升高、外周血清抗苗勒氏管激素(AMH)水平及基礎(chǔ)竇卵泡計(jì)數(shù)(AFC)下降[7]；將吸煙≥1支/日，且持續(xù)≥6個(gè)月定義為吸煙，戒煙10年以上視為不吸煙[8]；將每周飲酒2次及以上或達(dá)到50 mL，并持續(xù)1年以上者視為飲酒[9]；高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：在未使用降壓藥的情況下，連續(xù)3次測量血壓，收縮壓≥140mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg，既往有明確的高血壓病史，在使用降壓藥物的情況下，血壓低于140/90 mmHg也診斷為高血壓；糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]：糖尿病癥狀+隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L，兩次測量后確診。

1.2.2 治療方法 兩組病人于門診行24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查明確診斷，對(duì)于癥狀明顯者給予相應(yīng)的抗心律失常藥物治療，包括β-受體阻滯劑、美西律及普羅帕酮等，對(duì)癥狀不明顯者，暫不給予抗心律失常藥物，對(duì)伴有明顯焦慮、緊張及失眠等癥狀病人，給予相應(yīng)的抗焦慮及促進(jìn)睡眠藥物，對(duì)伴有明顯圍絕經(jīng)期綜合征病人，經(jīng)婦科會(huì)診后給予相應(yīng)的藥物治療，所有病人均囑其改善生活習(xí)慣，規(guī)律作息，戒煙戒酒，避免飲用茶、咖啡、可樂等，避免引起緊張、焦慮的刺激因素等。觀察組在此基礎(chǔ)上加用養(yǎng)心定悸膠囊(石藥控股集團(tuán)河北永豐藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：Z19991082)，每次3 g，每日2次口服，持續(xù)服用8周(出院后繼續(xù)服用)。在治療8周后復(fù)查24 h動(dòng)態(tài)心電圖，并對(duì)兩組療效進(jìn)行判定。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 室性期前收縮次數(shù)測定 病人于門診行24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查，記錄室性期前收縮次數(shù)，于治療8周后門診復(fù)診，并復(fù)查24 h動(dòng)態(tài)心電圖，再次記錄室性期前收縮次數(shù)。

1.3.2 HRV的測定 按照時(shí)域分析法測定HRV，包括：正常竇性心律RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、24 h每5 min正常R-R間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)、24 h所有相鄰RR間期差值的均方根(rMSSD)[12]。

1.3.3 HRT測定 選取震蕩初始(TO)、震蕩斜率(TS)兩個(gè)量化指標(biāo)。①TO表示室性期前收縮后竇性心律出現(xiàn)的加速，以PVC后前兩個(gè)竇性RR間期的均值減去期前收縮前的兩個(gè)竇性RR間期均值，兩者之差再除以后者，即TO=[(RR1RR2)-(RR-1RR-2)]/(RR-1RR-2)，TO=0表明期前收縮后竇性心律無變化；TO>0表明期前收縮后竇性心律減速；TO<0表明期前收縮后竇性心律加速。②TS代表期前收縮后竇性心律出現(xiàn)減速，以在室性期前收縮之后的前15個(gè)竇性心律RR間期內(nèi)的任何5個(gè)連續(xù)竇性心律RR間期評(píng)估的最大正回歸斜率表示，TS>2.5表示竇性心律減速現(xiàn)象存在；TS<2.5表示竇性心律減速現(xiàn)象消失[13]。

1.3.4 不良反應(yīng)觀察 試驗(yàn)期間記錄兩組與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，如腹瀉、嘔吐、干咳、口干等。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)病人治療前后臨床癥狀及心電圖檢查結(jié)果進(jìn)行判定[14]。顯效：臨床癥狀消失，24 h動(dòng)態(tài)心電圖顯示期前收縮次數(shù)較治療前減少>90%，心悸癥狀消失；有效：臨床癥狀及體征有所改善，24 h動(dòng)態(tài)心電圖顯示期前收縮次數(shù)較治療前減少50%～90%，心悸癥狀改善；無效：臨床癥狀及體征未得到改善甚至惡化，24 h動(dòng)態(tài)心電圖顯示期前收縮次數(shù)較治療前減少<50%，無改變或增加，心悸癥狀無任何改善。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人一般資料比較 兩組病人年齡、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病及高脂血癥比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

2.2 兩組臨床療效比較(見表2)

表2 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.3 兩組治療前后24 h室性期前收縮次數(shù)比較 兩組治療前24 h室性期前收縮次數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組24 h室性期前收縮次數(shù)較治療前均明顯下降(P<0.01)，且觀察組24 h室性期前收縮次數(shù)較對(duì)照組下降明顯(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組24 h室性期前收縮次數(shù)比較(±s) 單位：次

2.4 兩組治療前后HRV比較 兩組治療前SDNN、SDANN及rMSSD比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，對(duì)照組SDNN、SDANN及rMSSD較治療前均無明顯變化(P>0.05)，觀察組SDNN、SDANN及rMSSD均較治療前明顯延長，且觀察組SDANN及rMSSD較對(duì)照組明顯延長，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組治療前后HRV比較(±s) 單位：ms

2.5 兩組治療前后HRT指標(biāo)比較 兩組治療前TO及TS比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組TO較治療前明顯下降(P<0.05)，TS較治療前明顯升高(P<0.05)，對(duì)照組TO及TS較治療前無明顯變化(P>0.05)；觀察組治療后TO低于對(duì)照組(P<0.05)，TS高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后HRT指標(biāo)比較(±s)

2.6 不良反應(yīng) 兩組病人治療期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

圍絕經(jīng)期是女性整個(gè)生命歷程中的一個(gè)自然而又重要的階段。以卵巢作為主導(dǎo)器官的多條激素軸等神經(jīng)內(nèi)分泌器官和組織功能快速衰退甚至衰竭，伴有明顯內(nèi)分泌變化，可引發(fā)一系列軀體及精神心理癥狀[7]。引起該系列癥狀的重要原因之一就是自主神經(jīng)功能失衡，目前，HRV檢測是對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)功能的重要評(píng)價(jià)手段之一，張海澄等[3]研究發(fā)現(xiàn)，雌激素水平較低的圍絕經(jīng)期婦女HRV明顯低于雌激素水平正常的同年齡段婦女，表明其交感神經(jīng)張力較高，因此，HRV可早期發(fā)現(xiàn)圍絕經(jīng)期婦女自主神經(jīng)功能失衡。

HRV的最早研發(fā)與應(yīng)用始于1965年，最初被婦產(chǎn)科醫(yī)生用于預(yù)測胎兒宮內(nèi)窘迫[2]，后被用于預(yù)測心肌梗死病人的死亡率，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)HRV指標(biāo)受體內(nèi)自主神經(jīng)的調(diào)節(jié)。而后針對(duì)HRV的研究逐漸增多，劉偉等[15]研究發(fā)現(xiàn)，冠心病中心功能不全較重的病人自主神經(jīng)功能受損更嚴(yán)重。曾春梅等[16]研究發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭病人HRV隨著心功能的惡化而進(jìn)一步下降。程潔等[17]探討急性冠脈綜合征(ACS)病人HRV與預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)ACS病人組SDNN、SDANN均明顯低于正常對(duì)照組(P<0.05)，但rMSSD比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；主要不良心血管事件(MACE)組SDNN、SDANN均明顯低于非MACE組(P<0.05)，但rMSSD比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；Logistics回歸分析結(jié)果顯示，低水平SDNN為ACS病人發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素(OR=6.495，P=0.008)，表明HRV對(duì)ACS預(yù)后的評(píng)估具有重要價(jià)值。徐卿璐等[18]研究發(fā)現(xiàn)，HRV是心臟X綜合征病人缺血相關(guān)性運(yùn)動(dòng)耐受不良的獨(dú)立預(yù)測因子；胡飛等[19]研究發(fā)現(xiàn)，H型高血壓病人的靜息心率隨著Hcy的升高而增加，HRV逐漸下降，且當(dāng)血Hcy濃度在15 μmol/L以上時(shí)，這種變化更明顯；胡夢葉[20]對(duì)61例急性腦卒中病人研究后發(fā)現(xiàn)，研究組SDANN、SDNN、相鄰RR之差>50 ms的個(gè)數(shù)占總竇性心搏個(gè)數(shù)的百分比(PNN50%)、rMSSD均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，腦出血病人和腦梗死病人SDANN、SDNN、PNN50%、rMSSD比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，死亡病人SDANN、SDNN、PNN50%及rMSSD均明顯低于存活病人(P<0.05)。從而得出結(jié)論，HRV在評(píng)估急性腦卒中病人心臟自主神經(jīng)功能中具有很好的臨床價(jià)值，可有效預(yù)測病人病情變化和發(fā)展，并且在一定程度上避免心源性猝死事件發(fā)生；除此之外，有研究發(fā)現(xiàn)較重的吸煙強(qiáng)度可以逐漸降低HRV，而戒煙可以獲得較高的HRV[21]。

HRT現(xiàn)象是指心臟發(fā)生室性期前收縮后，竇性心律出現(xiàn)短暫的加速和減速的過程，反映室性期前收縮后出現(xiàn)自主神經(jīng)的快速調(diào)節(jié)反應(yīng)[22]，是正常人特征性的竇性心律適應(yīng)性改變[14]。而后一些學(xué)者開始針對(duì)HRT進(jìn)行研究，王倩敏[23]對(duì)原發(fā)性高血壓并室性心律失常病人進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)疾病組TO、動(dòng)態(tài)心率震蕩(TD)均高于對(duì)照組，TS低于對(duì)照組，不良室性心律失常亞組TO、TD均高于良性室性心律失常亞組，TS低于良性室性心律失常亞組，表明心率震蕩與高血壓合并室性心律失常的發(fā)生密切相關(guān)。劉志凱[24]對(duì)60例急性心肌梗死心搏驟停病人進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)死亡病人TO明顯高于存活病人，而TS明顯低于存活病人，說明心率震蕩能有效評(píng)估急性心肌梗死心搏驟停病人的預(yù)后。于迎根[25]對(duì)隱匿型冠心病病人進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)隱匿型冠心病病人存在明顯的自主神經(jīng)功能紊亂。陳欣然等[26]分析2型糖尿病合并高血壓病人的心率震蕩特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病合并高血壓病人的自主神經(jīng)功能紊亂較單純2型糖尿病病人更加嚴(yán)重，且隨著高血壓程度的加重而逐漸加重。譚靜等[27]研究了HRT與急性腦梗死病人預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)急性腦梗死病人HRT明顯減弱，尤其是腦梗死死亡病人HRT減弱更明顯，自主神經(jīng)功能在發(fā)病過程中受到了嚴(yán)重?fù)p害。

養(yǎng)心定悸膠囊藥物成分為《傷寒雜病論》中炙甘草湯的原方，是臨床治療心律失常、心悸、氣虛血少的一種常用的中成藥，具有滋陰養(yǎng)血、安心養(yǎng)神、復(fù)脈定悸的功效[28]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，養(yǎng)心定悸膠囊能夠調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞電生理傳導(dǎo)，抑制心臟異位起搏點(diǎn)興奮性和心肌重構(gòu)，促進(jìn)自主神經(jīng)功能恢復(fù)[29]。同時(shí)對(duì)快速性心律失常有較好的治療作用，尤其適用于氣陰兩虛證，對(duì)降低病人機(jī)體內(nèi)茶酚胺興奮性具有明顯作用，可有效降低病人心率以及心肌耗氧量，改善機(jī)體內(nèi)微循環(huán)狀態(tài)[30]。本研究表明，養(yǎng)心定悸膠囊能有效緩解病人治療期間的心悸癥狀，明顯減少室性期前收縮次數(shù)；同時(shí)有效增加SDNN、SDANN、rMSSD及TS值，降低TO值，這在既往的研究中未檢索到，說明養(yǎng)心定悸膠囊對(duì)改善自主神經(jīng)功能有一定的作用，但其作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，養(yǎng)心定悸膠囊用于圍絕經(jīng)期女性室性期前收縮病人的治療，可以明顯改善癥狀，減少室性期前收縮次數(shù)，有效增加SDNN、SDANN、rMSSD及TS值，降低TO值，改善自主神經(jīng)功能，同時(shí)無明顯不良反應(yīng)。