中藥治療多發(fā)梗死性癡呆臨床療效的Meta分析

韓富華，陶 莊，孫林娟，詹 敏，陳文潔，杜毅達(dá)，陳芷妍，何春穎，鄭曉瑛

多發(fā)梗死性癡呆(multiple infarcts dementia，MID)是一類臨床常見的累及雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)和椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)多個(gè)分支供血區(qū)的皮質(zhì)、白質(zhì)、基底核區(qū)的認(rèn)知功能障礙綜合征，是血管性癡呆(vascular dementia，VaD)最主要的亞型[1]。最新的全國(guó)性調(diào)查顯示，在我國(guó)60歲以上人群中，血管性癡呆病人有392萬例，其中多發(fā)梗死性癡呆病人占39.4%[2]。然而，迄今為止全球尚無特效治療方法[1]，使得多發(fā)梗死性癡呆已成為危害世界老年群體的重大難題。目前西醫(yī)治療多發(fā)梗死性癡呆主要是通過增加腦灌注、營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)等方式，改善認(rèn)知損害，延緩病程進(jìn)展，但往往由于不良反應(yīng)較多且治療費(fèi)用昂貴，給病人及家屬帶來了沉重負(fù)擔(dān)。 多發(fā)梗死性癡呆屬于中醫(yī)“呆病”“善忘”等范疇，多項(xiàng)臨床研究均顯示，采用中藥治療多發(fā)梗死性癡呆，不僅能在一定程度上改善病人認(rèn)知障礙、調(diào)節(jié)整體功能，而且不良反應(yīng)較少[3]。關(guān)于中藥治療多發(fā)梗死性癡呆的臨床研究日益增多，但目前尚無對(duì)多發(fā)梗死性癡呆隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCT)進(jìn)行的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，缺乏中藥治療多發(fā)梗死性癡呆循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持?；诖?，本研究采用 Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法對(duì)中藥治療多發(fā)梗死性癡呆的RCT進(jìn)行Meta分析，以期為臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的RCT，語種限定為中文、英文。

1.1.2 研究對(duì)象 由于目前國(guó)內(nèi)尚無統(tǒng)一的多發(fā)梗死性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此本研究所納入的病人符合以下任一國(guó)際認(rèn)知協(xié)會(huì)或國(guó)內(nèi)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)均可，包括：①美國(guó)《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版(DSM-Ⅳ)[4]；②美國(guó)《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第3版(DSM-Ⅲ)[5]；③《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]；④《中醫(yī)內(nèi)科疾病診療常規(guī)》[7]；⑤《老年呆病中醫(yī)診斷及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[8]；⑥美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病與腦卒中研究所/瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國(guó)際協(xié)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)(NINDS -AIREN)[9]；⑦《腦血管疾病-MR、CT、SA與臨床》[10]；⑧《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]。病人年齡、性別、種族、病程等不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組采用中藥(包括方、湯、片、丸、散、膏、酊、膠囊、注射劑等)或中藥聯(lián)合西藥(與對(duì)照組相同劑量、劑型和療程的同種西藥)治療；對(duì)照組采用安慰劑、西藥或常規(guī)治療(非中藥)。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分；②長(zhǎng)谷川癡呆量表(HDS)評(píng)分；③Berg平衡量表(BBS)評(píng)分；④改良Barthel指數(shù)(MBI)；⑤經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)檢查。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 非中文、英文文獻(xiàn)；非RCT；綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)等非臨床類研究；研究病例無明確公認(rèn)的診斷或測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)；數(shù)據(jù)缺失或無法準(zhǔn)確獲取數(shù)據(jù)的研究；重復(fù)發(fā)表的研究或數(shù)據(jù)重復(fù)的研究(保留數(shù)據(jù)最全者)。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、PubMed、EMbase和The Cochrane Library。中文檢索詞包括中藥、中草藥、中成藥、多發(fā)梗死性癡呆、血管性癡呆等；英文檢索詞包括traditional Chinese medicine、herbal medicine、multi-infarct dementia、cerebral multi-infarction dementia、vascular dementia 等。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至 2020年11月30日，語言限為中文、英文，采用主題詞與自由詞、關(guān)鍵詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。同時(shí)通過查閱其他資源補(bǔ)充相關(guān)文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，然后交叉核對(duì)，若遇分歧，通過咨詢第3位研究者協(xié)助判斷。資料提取內(nèi)容包括：納入研究的基本特征(作者、發(fā)表時(shí)間等)；納入研究對(duì)象的基本特征(年齡、性別、例數(shù)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、影像學(xué)特點(diǎn)等)；文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)(試驗(yàn)組和對(duì)照組的干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等)。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 使用 Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③盲法的設(shè)置(研究者、受試者)；④研究結(jié)局的盲法評(píng)價(jià)；⑤結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑦其他偏倚來源。針對(duì)納入的每項(xiàng)RCT研究，對(duì)上述7個(gè)條目作出“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”和“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定”的判定。該過程由兩名研究者獨(dú)立完成，出現(xiàn)評(píng)價(jià)結(jié)果不一致時(shí)，由第3位研究者協(xié)助判定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用 RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)及95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)表示，連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差(standardized mean difference，SMD)及95%CI表示。各研究間異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)及I2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1。當(dāng)P≥0.1、I2≤50%時(shí)，表明各研究間異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。當(dāng)結(jié)局指標(biāo)對(duì)應(yīng)的相關(guān)研究≥10 項(xiàng)時(shí)，采用漏斗圖觀察發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本信息 共檢索到1 296篇文獻(xiàn)，查重后獲得132篇，通過閱讀題目及摘要后篩選出文獻(xiàn)61篇，閱讀全文后最終確定納入文獻(xiàn)14篇[12-25]，涉及1 337例受試者，其中試驗(yàn)組696例，對(duì)照組641例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 納入的所有研究均為RCT，均提及隨機(jī)分組，其中3項(xiàng)研究[12，18，22]采用隨機(jī)數(shù)字表法；3項(xiàng)研究[17，21，23]采用單盲法；所有研究均未報(bào)告失訪與退出情況，均無選擇性報(bào)告結(jié)局指標(biāo)，均不清楚是否進(jìn)行分配隱藏以及是否存在其他偏倚來源。詳見圖2、圖3。

圖2 納入研究風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

圖3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 MMSE評(píng)分 12項(xiàng)研究[12-16，18-21，23-25]報(bào)道了MMSE評(píng)分，各研究間存在較大異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=98%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后MMSE評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=2.30，95%CI(0.80，3.81)，P=0.003]，詳見圖4。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)12項(xiàng)研究進(jìn)行逐一刪除嘗試，未找到異質(zhì)性來源，考慮可能是與MMSE評(píng)分本身與病人受教育程度以及主觀因素影響較大有關(guān)。

圖4 兩組治療后MMSE評(píng)分比較的森林圖

2.3.2 HDS評(píng)分 5項(xiàng)研究[16-17，20，22，24]報(bào)道了HDS評(píng)分，各研究間存在較大異質(zhì)性(P=0.000 9，I2=79%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后HDS評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=3.42，95%CI(2.16，4.68)，P<0.000 01]，詳見圖5。進(jìn)一步敏感性分析發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性源于王金橋等[20]的研究，刪除該項(xiàng)后發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性明顯下降(P=0.29，I2=21%)，且試驗(yàn)組治療后HDS評(píng)分仍優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=4.26，95%CI(3.68，4.84)，P<0.000 01]，考慮異質(zhì)性主要與該研究時(shí)間較為久遠(yuǎn)(1993年—1999年)有關(guān)。詳見圖6。

圖5 兩組治療后HDS評(píng)分比較的森林圖

圖6 去除異質(zhì)性來源后HDS評(píng)分比較的森林圖

2.3.3 BBS評(píng)分 2項(xiàng)研究[15，18]報(bào)道了BBS評(píng)分，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.67，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后BBS評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.17，95%CI(-1.44，-0.90)，P<0.000 01]。詳見圖7。

圖7 兩組治療后BBS評(píng)分比較的森林圖

2.3.4 TCD 3項(xiàng)研究[21，23-24]報(bào)道了TCD檢測(cè)結(jié)果[均以病人大腦前動(dòng)脈(ACA)平均峰流速(Vm)為TCD檢查的典型指標(biāo)]，各研究間存在較大異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=92%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組治療后大腦前動(dòng)脈平均峰流速比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=4.63，95%CI(-2.06，11.31)，P=0.17]，詳見圖8。進(jìn)一步敏感性分析發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性源于鄧品瑞等[21]的研究，刪除該項(xiàng)后發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性明顯下降(P=0.29，I2=9%)，試驗(yàn)組治療后大腦前動(dòng)脈平均峰流速明顯大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=6.96，95%CI(4.01，9.92)，P<0.000 01]，詳見圖9。

圖8 兩組治療后大腦前動(dòng)脈平均峰流速比較的森林圖

圖9 去除異質(zhì)性來源后大腦前動(dòng)脈平均峰流速比較的森林圖

2.3.5 血生化檢查

2.3.5.1 總膽固醇 5項(xiàng)研究[13，15，17，20，24]報(bào)道了總膽固醇，各研究間存在較大異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=97%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后總膽固醇明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-2.50，95%CI(-4.12，-0.87)，P=0.003]。詳見圖10。

2.3.5.2 高密度脂蛋白 4項(xiàng)研究[13，15，20，24]報(bào)道了高密度脂蛋白，各研究間存在較大異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=92%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，兩組治療后高密度脂蛋白水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.77，95%CI(-0.15，1.69)，P=0.10]，詳見圖10。進(jìn)一步敏感性分析發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性源于王金橋等[20]的研究，刪除該項(xiàng)后發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性明顯下降(P=0.32，I2=13%)，兩組治療后高密度脂蛋白水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.32，95%CI(0.00，0.64)，P=0.05]，詳見圖11。

2.3.5.3 三酰甘油 5項(xiàng)研究[13，15，17，20，24]報(bào)道了三酰甘油，各研究間存在較大異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=86%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后三酰甘油水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.97，95%CI(-1.56，-0.38)，P=0.001]，詳見圖10。進(jìn)一步敏感性分析發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性源于曹云[17]的研究，刪除該項(xiàng)后發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性明顯下降(P=0.20，I2=36%)，試驗(yàn)組治療后三酰甘油水平仍低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-1.23，95%CI(-1.55，-0.90)，P<0.000 01]。詳見圖11。

圖10 兩組治療后血脂指標(biāo)比較的森林圖

圖11 去除異質(zhì)性來源后血生化檢查指標(biāo)比較的森林圖

2.3.5.4 超氧化物歧化酶 2項(xiàng)研究[13，24]報(bào)道了超氧化物歧化酶，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.22，I2=32%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組超氧化物歧化酶高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.89，95%CI(0.50，1.29)，P<0.000 1]，詳見圖12。

2.3.5.5 過氧化脂質(zhì) 2項(xiàng)研究[13，24]報(bào)道了過氧化脂質(zhì)，各研究間無明顯異質(zhì)性(P=0.82，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后過氧化脂質(zhì)明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.68，95%CI(-1.07，-0.29)，P=0.000 6]。詳見圖12。

圖12 兩組治療后過氧化脂質(zhì)、超氧化物歧化酶比較的森林圖

2.3.6 發(fā)表偏倚分析 針對(duì)MMSE評(píng)分這一結(jié)局指標(biāo)繪制漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示，各研究散點(diǎn)均在倒漏斗圖范圍內(nèi)，但左右分布不太對(duì)稱，提示本研究可能存在發(fā)表偏倚。詳見圖13。

圖13 MMSE評(píng)分的漏斗圖

3 討 論

多發(fā)梗死性癡呆是臨床最為常見的血管性癡呆亞型，其突出特點(diǎn)是癡呆與多發(fā)性腦梗死存在密切關(guān)聯(lián)，即腦內(nèi)大血管病變導(dǎo)致多發(fā)的、大面積的腦梗死，累及病人認(rèn)知功能，使病人日常生活能力嚴(yán)重受損[26]。西醫(yī)治療通常以改善認(rèn)知障礙的病程進(jìn)展、營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)、治療并發(fā)癥為主，尚無特效療法且不良反應(yīng)常常較為明顯，近年來研究發(fā)現(xiàn)，中藥通過多維度、多靶點(diǎn)、整體調(diào)節(jié)的方式治療多發(fā)梗死性癡呆具有一定的優(yōu)勢(shì)[27-28]。中醫(yī)學(xué)無多發(fā)梗死性癡呆病名，可將其歸為“呆病”范疇，具有豐富的臨床診治經(jīng)驗(yàn)。歷代醫(yī)家對(duì)該病的病因病機(jī)進(jìn)行了深入研究，歸納為髓減腦消、神機(jī)失用，并據(jù)此進(jìn)行分型分期的辨證論治。近年來，結(jié)合現(xiàn)代技術(shù)制作注射劑、高純提取物等中藥新劑型也逐漸應(yīng)用于臨床，且獲得滿意療效[29]。研究發(fā)現(xiàn)，常用中藥復(fù)方及單體能夠調(diào)控膽堿能通路從而改善病人認(rèn)知功能、清除氧自由基、增加腦灌注、抑制炎癥反應(yīng)、減少神經(jīng)元凋亡、促進(jìn)血管新生，并且能夠調(diào)節(jié)鈣離子通道，降低神經(jīng)元內(nèi)鈣離子濃度，促進(jìn)神經(jīng)元突觸再生與重建[30]，具有多環(huán)節(jié)綜合治療的特點(diǎn)。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組在改善MMSE評(píng)分、HDS評(píng)分、BBS評(píng)分、總膽固醇、三酰甘油、超氧化物歧化酶、過氧化脂質(zhì)方面均優(yōu)于對(duì)照組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組病人大腦前動(dòng)脈平均峰流速比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但刪除一項(xiàng)異質(zhì)性較大的研究后，試驗(yàn)組大腦前動(dòng)脈平均峰流速大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示中藥不僅能夠有效改善多發(fā)梗死性癡呆病人的認(rèn)知功能障礙，也能幫助病人保持肢體平衡能力，提高生活質(zhì)量，同時(shí)在改善病人血脂水平、提高抗氧化能力方面也具有潛在優(yōu)勢(shì)。

本研究通過對(duì)納入的RCT研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床應(yīng)用中藥治療多發(fā)梗死性癡呆提供循證參考，但本研究也存在以下局限性：①所納入的臨床研究整體方法學(xué)質(zhì)量不高，雖均描述為“隨機(jī)分組”，但10篇文獻(xiàn)未描述隨機(jī)方法，11篇文獻(xiàn)未描述盲法，所有文獻(xiàn)均未描述隨機(jī)化隱藏；②各研究所報(bào)道的結(jié)局指標(biāo)不完全一致，以致某些結(jié)局指標(biāo)所能納入的研究較少；③各研究所采用的中藥種類、用法用量、療程等方面不盡相同，提升了研究間的異質(zhì)性，將其進(jìn)行合并分析，只能看作中藥總體療效趨勢(shì)；④納入研究報(bào)道的不良反應(yīng)結(jié)局指標(biāo)各異，故本研究放棄了對(duì)中藥治療多發(fā)梗死性癡呆的不良反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以致缺乏中藥治療的安全性評(píng)估；⑤多發(fā)梗死性癡呆作為最常見的血管性癡呆亞型，然而近年來關(guān)于中藥治療多發(fā)梗死性癡呆的高質(zhì)量RCT較少，以致本研究納入的個(gè)別文獻(xiàn)較久遠(yuǎn)。后續(xù)仍需開展更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCT來深入研究中藥治療多發(fā)梗死性癡呆的療效及安全性，并應(yīng)用多維評(píng)價(jià)工具及權(quán)威結(jié)局指標(biāo)對(duì)病人認(rèn)知功能和整體情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期為多發(fā)梗死性癡呆的臨床診療提供更可靠的決策依據(jù)。