麝香保心丸聯(lián)合他汀類藥物治療冠心病心絞痛療效及安全性的Meta分析

楊 倩，李潔白，趙 靜，沈曉旭

冠心病心絞痛是由于冠狀動脈供血不足，心肌急劇、暫時缺血缺氧引起的以胸痛為主要特征的臨床綜合征，發(fā)作頻率高,疼痛持續(xù)時間長，嚴(yán)重時出現(xiàn)心肌梗死甚至猝死?！吨袊难芙】蹬c疾病報告》顯示，隨著人口老齡化及城鎮(zhèn)化進程的加速，冠心病的發(fā)病和死亡人數(shù)呈持續(xù)上升趨勢，是威脅我國人民健康的最常見心血管疾病[1]。臨床上對于心絞痛的治療主要是改善臨床癥狀和預(yù)防缺血缺氧發(fā)生，除經(jīng)典藥物外，他汀類藥物也逐漸受到重視[2]；他汀類藥物在冠心病二級預(yù)防中可發(fā)揮穩(wěn)定粥樣硬化斑塊的作用[3-4]，降低心血管事件的發(fā)生率和危險性。大量西藥治療導(dǎo)致病人出現(xiàn)耐受性差、耐藥性強、不良反應(yīng)重等諸多問題，臨床療效不佳。麝香保心丸廣泛用于預(yù)防和緩解心絞痛的發(fā)作[5]。為進一步研究麝香保心丸聯(lián)合他汀類藥物治療冠心病心絞痛的臨床療效，本研究運用系統(tǒng)評價的方法對相關(guān)文獻(xiàn)進行研究，從而為麝香保心丸臨床應(yīng)用提供更多的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隨機對照試驗或半隨機對照試驗。②研究對象：冠心病心絞痛病人，具體分型、分級、病程、性別、年齡不限。③干預(yù)措施：兩組均予常規(guī)西藥治療(血管擴張劑、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑等藥物)，心絞痛發(fā)作時含服硝酸甘油緩解癥狀；對照組予他汀類藥物治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上予麝香保心丸聯(lián)合治療。④結(jié)局指標(biāo)：臨床綜合療效、心絞痛癥狀改善率、心絞痛發(fā)作頻率、胸痛持續(xù)時間、血液流變學(xué)指標(biāo)、不良反應(yīng)。臨床綜合療效評定參考1974年修訂的《冠心病心絞痛及心電圖療效評定參考標(biāo)準(zhǔn)》[6]，主要從心絞痛癥狀及心電圖改善程度兩方面評價；心絞痛療效評定參考2002年修訂的《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》[7]，主要從心絞痛癥狀、體征改善程度進行評價。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 無法獲取全文及主要數(shù)據(jù)缺失；重復(fù)報告；文獻(xiàn)綜述、個案報道或個人經(jīng)驗總結(jié)；動物及細(xì)胞實驗；結(jié)局指標(biāo)不符合要求的文獻(xiàn)研究。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 計算機檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方、Web of Science、The Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)(CBM)、PubMed、EMbase數(shù)據(jù)庫，同時手工檢索有可能納入研究的參考文獻(xiàn)。檢索日期為建庫日期至 2020 年10月30日。中文檢索詞包括：冠心病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、缺血性心肌病、心絞痛、心絞疼、狹心癥、胸痹、麝香保心丸、他汀、他汀類藥物；英文檢索詞包括：coronary heart disease、angina pectoris、stenocardia、Shexiang Baoxin pills、statins。以中國知網(wǎng)為例構(gòu)建文獻(xiàn)檢索邏輯結(jié)構(gòu)式：(SU=麝香保心丸) AND (SU=他汀 OR 他汀類藥物) AND (SU=冠心病 OR SU=心絞痛 OR SU=缺血性心臟病 OR SU=心絞疼 OR SU=胸痹 OR SU=狹心癥)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 由兩位研究者獨立篩選檢索到的文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)并交叉核對，如出現(xiàn)意見分歧，與第3位研究者討論解決。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：第一作者姓名、發(fā)表時間、納入病人數(shù)、性別、年齡、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)和不良反應(yīng)。

1.5 方法學(xué)質(zhì)量評價 以Cochrane Reviewers Handbook的偏倚風(fēng)險評估工具為標(biāo)準(zhǔn)，對每項研究的方法學(xué)進行評定。由兩位研究者獨立進行并交叉核對，利用RevMan 5.3軟件繪制質(zhì)量評估圖。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)均采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。二分類變量采用比值比(OR)、連續(xù)性變量采用均方差(MD)作為效應(yīng)指標(biāo)，兩者均計算95%置信區(qū)間(CI)。異質(zhì)性檢驗采用Q檢驗和I2檢驗。當(dāng)P≥0.10，I2≤50%時，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若P<0.10，I2>50%，先尋找異質(zhì)性來源，進行敏感性分析，明確是否存在臨床和方法學(xué)異質(zhì)性，若無差異，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進行分析。對分析結(jié)果行敏感性分析，以倒漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)133篇，通過Endnote軟件及人工篩選，最終納入Meta分析的文獻(xiàn)共16篇[8-23]，具體文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 納入文獻(xiàn)流程圖

2.2 納入研究的基本特征 納入的16篇文獻(xiàn)共涉及1 914例病人，其中治療組962例，對照組952例。納入文獻(xiàn)的基本特征詳見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評價 16篇文獻(xiàn)中均為隨機分組，其中6篇[8，11-12，16-17，20]采用隨機數(shù)字表法，1篇[13]按入院單雙號分組，1篇[18]按就診順序分組。所有文獻(xiàn)均未提及隱藏方法及盲法，均無失訪、退出研究的情況，其中1篇[9]結(jié)局指標(biāo)不完整。所有文獻(xiàn)均未描述其他偏倚可能。詳見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險評估圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床綜合療效 5篇文獻(xiàn)[13-15，21-22]報道了臨床綜合療效，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.20，I2=32%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，治療組臨床綜合療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=4.60，95%CI(2.82，7.52)，P<0.000 01]，提示麝香保心丸聯(lián)合他汀類藥物能進一步提高臨床綜合療效。詳見圖3。

圖3 兩組臨床綜合療效比較的森林圖

2.4.2 心絞痛癥狀改善率 8篇文獻(xiàn)[8-11，16-18，20]報道了心絞痛癥狀改善情況，各研究間無異質(zhì)性(P=0.85，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，治療組心絞痛癥狀改善率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=4.09，95%CI(2.86，5.84)，P<0.000 01]，提示麝香保心丸聯(lián)合他汀類藥物在改善心絞痛癥狀方面優(yōu)于常規(guī)藥物治療。詳見圖4。

圖4 兩組心絞痛癥狀改善率比較的森林圖

2.4.3 心絞痛發(fā)作頻率 4篇文獻(xiàn)[11，13-14，23]觀察了心絞痛發(fā)作頻率，2篇[14，23]通過對每天心絞痛發(fā)作次數(shù)進行比較，各研究間無異質(zhì)性(P=0.59，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，治療組心絞痛發(fā)作頻率少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.15，95%CI(-1.43，-0.86)，P<0.000 01]。詳見圖5。2篇[11，13]通過對每周心絞痛發(fā)作次數(shù)進行比較，各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=99%)，對原始文獻(xiàn)進行敏感性分析，考慮可能與用藥療程相關(guān)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：治療組心絞痛發(fā)作頻率少于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-4.51，95%CI(-9.23，0.20)，P=0.06]，詳見圖6。提示治療組能更有效地減少每天心絞痛發(fā)作頻率，對每周心絞痛發(fā)作頻率有改善作用。

圖5 兩組治療后每天心絞痛發(fā)作頻率比較的森林圖

圖6 兩組治療后每周心絞痛發(fā)作頻率比較的森林圖

2.4.4 胸痛持續(xù)時間 4篇文獻(xiàn)[11，13-14，23]報道了胸痛持續(xù)時間，各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=99%)，對原始文獻(xiàn)進行敏感性分析，剔除張人之、鐘燕友的研究后，I2值回落至52%，P=0.15，各獨立組間具有可合并性，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，治療組治療后胸痛持續(xù)時間較對照組明顯縮短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.41，95%CI(-1.75，-1.06)，P<0.000 01]。詳見圖7。

圖7 兩組治療后胸痛持續(xù)時間比較的森林圖

2.4.5 血液流變學(xué)

2.4.5.1 全血黏度 4篇文獻(xiàn)[12，15，18，21]報道了全血黏度變化，因王煥超等[18]的研究涉及全血黏度高切、低切狀態(tài)下的比較，暫不予以合并分析，故納入3篇文獻(xiàn)研究，各研究間無異質(zhì)性(P=0.76，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，治療組治療后全血黏度低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.61，95%CI(-1.72，-1.51)，P<0.000 01]。詳見圖8。

圖8 兩組治療后全血黏度比較的森林圖

2.4.5.2 血漿黏度 4篇文獻(xiàn)[12，15，18，21]報道了血漿黏度變化，各研究的異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=98%)，對原始文獻(xiàn)進行異質(zhì)性分析，剔除賀少輝的研究后，各組間同質(zhì)性較好(P<0.28，I2=21%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：治療組治療后血漿黏度低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.55，95%CI(-0.60，-0.50)，P<0.000 01]。詳見圖9。

圖9 兩組治療后血漿黏度比較的森林圖

2.4.5.3 纖維蛋白原 3篇文獻(xiàn)[15，18，21]報道了纖維蛋白原變化，各研究間無異質(zhì)性(P=0.41，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，治療組治療后纖維蛋白原低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.32，95%CI(-1.40，-1.24)，P<0.000 01]。詳見圖10。

圖10 兩組治療后纖維蛋白原比較的森林圖

2.5 安全性評價 16篇文獻(xiàn)中，9篇[8-10，12-14，18，21-22]未提及不良反應(yīng)，3篇[11，19-20]未發(fā)生不良反應(yīng)。4篇[15-17，23]報道了不良反應(yīng)，包括表現(xiàn)為面部潮紅、頭暈、關(guān)節(jié)痛、水腫等，嚴(yán)重程度均較輕，不影響后續(xù)研究的進行。所有研究均未報道發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。

2.6 發(fā)表偏倚分析 鑒于上述結(jié)局指標(biāo)所納入的文獻(xiàn)均不足 10 篇，故未繪制發(fā)表偏倚漏斗圖，但由于納入研究的結(jié)果均為陽性，考慮可能存在發(fā)表偏倚。

3 討 論

冠心病的起病與機體血流變慢、血液黏度增加、血脂水平升高、血管內(nèi)皮損傷、發(fā)生硬化斑塊活動或破裂存在著直接關(guān)系[24]。脂質(zhì)代謝紊亂可增加血液黏度，促使血小板形成血栓；而血液流變學(xué)指標(biāo)異常主要表現(xiàn)為全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原水平升高，使血液處于高凝狀態(tài)，外周循環(huán)阻力明顯增加，導(dǎo)致心肌組織血液灌注量明顯降低，缺血缺氧加劇，出現(xiàn)心絞痛癥狀[18]。因此，心絞痛的治療不僅要改善臨床癥狀，還要從根本上改變機體的血流動力學(xué)，預(yù)防心肌梗死和心臟驟停的發(fā)生，進而改善病人的生存質(zhì)量。冠心病心絞痛屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”范疇，中醫(yī)理論認(rèn)為，心脈痹阻為其病機，血瘀氣滯、痰瘀互結(jié)致脈絡(luò)痹阻、胸陽不振而致病，治療以活血化瘀、溫通心脈、梳理氣機為原則。麝香保心丸源自《太平惠民和劑局方》，其主要成分為牛黃、蘇合香脂、蟾酥、肉桂、冰片、麝香及人參等。全方溫寒并用，以溫為主，以補為輔，通補兼施，均作用于心脈，共奏芳香溫通、益氣強心之功[5]。現(xiàn)代研究表明，麝香保心丸芳香溫通能迅速解除冠心病心絞痛的心肌缺血及其所引起的疼痛，降低血液黏稠度，調(diào)節(jié)并改善其血脂及心肌功能[12，15，25]。

本研究結(jié)果顯示，麝香保心丸聯(lián)合他汀類藥物治療冠心病心絞痛療效及安全性優(yōu)于對照組，能夠進一步提高臨床綜合療效、改善心絞痛癥狀、減少每天心絞痛發(fā)作頻率、縮短胸痛持續(xù)時間，進一步降低全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原水平，且不良反應(yīng)較少，安全性良好。認(rèn)為麝香保心丸可用于冠心病心絞痛的輔助治療，進一步改善病人心絞痛癥狀，提高生活質(zhì)量。

本研究存在以下局限性：所有納入的研究均提及隨機分組，然而部分研究未說明具體隨機方法；所有研究均未提及盲法，存在選擇偏倚和實施偏倚的可能，使結(jié)局指標(biāo)證據(jù)強度不高。他汀類藥物只涉及3種，且用藥療程不同，可能會影響到療效判定。綜上所述，麝香保心丸作為中成藥治療冠心病心絞痛有一定優(yōu)勢，可協(xié)同西藥治療以提高臨床療效。今后仍需開展大樣本、高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗加以驗證。