布托啡諾對機器人輔助經(jīng)尿道前列腺水消融術(shù)患者NE、Cor及POCD的影響

劉慧慧，呂潔萍

(1.山西醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)院，太原 030001； 2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院麻醉科，太原 030001)

超聲引導(dǎo)下機器人輔助水消融技術(shù)是近年出現(xiàn)的自動化、精準(zhǔn)化經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)微創(chuàng)新技術(shù)[1]。高齡患者行此類手術(shù)時常因室內(nèi)低溫、手術(shù)沖洗液灌洗及手術(shù)、麻醉等影響導(dǎo)致機體受到極大刺激，使血液中的去甲腎上腺素(noradrenaline，NE)、皮質(zhì)醇(cortisol，Cor)水平升高，產(chǎn)生較大的應(yīng)激反應(yīng)，而應(yīng)激反應(yīng)(疼痛、神經(jīng)系統(tǒng)炎癥等)與術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)的發(fā)生密切相關(guān)[2]，且年齡是POCD的危險因素之一[3]。酒石酸布托啡諾作為新型人工合成的阿片類受體激動-拮抗藥，主要激動κ受體產(chǎn)生脊髓鎮(zhèn)痛作用，一定程度拮抗μ受體，抵消其不良反應(yīng)。近年來，布托啡諾因其多方面優(yōu)勢廣泛應(yīng)用于臨床[4]。良好的鎮(zhèn)痛對于降低圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生率、預(yù)防高齡患者POCD的發(fā)生尤為重要。但目前關(guān)于布托啡諾在高齡患者機器人輔助下行經(jīng)尿道前列腺水消融術(shù)中應(yīng)用研究較少。本研究旨在分析布托啡諾對機器人輔助經(jīng)尿道前列腺水消融術(shù)患者NE、Cor及POCD的影響，從而指導(dǎo)臨床精準(zhǔn)用藥，使高齡患者獲益。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年2月至2020年2月年在山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院擇期行機器人輔助經(jīng)尿道前列腺水消融術(shù)的60例患者作為研究對象，年齡70～85歲，體質(zhì)指數(shù)18～28 kg/m2，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級Ⅱ～Ⅲ級。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者病歷資料完整，根據(jù)世界衛(wèi)生組織制訂的良性前列腺增生診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]均確診為良性前列腺增生。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病、腦血管疾病、嚴(yán)重器官疾病者；②術(shù)前簡易精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)評分<23分；③文盲及無法交流的患者；④有酗酒及吸毒史；⑤癲癇或精神病患者；⑥存在腰硬聯(lián)合麻醉的相關(guān)禁忌證；⑦對本研究藥物過敏者；⑧活動性尿路感染，尿潴留或膀胱殘余量>400 mL；⑨前列腺特異性抗原水平升高。按照隨機數(shù)字法分為觀察組和對照組，每組30例。本研究經(jīng)山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者或家屬均簽署了知情同意書。

1.2麻醉方法 術(shù)前嚴(yán)格管控禁食禁飲時間，入室后給予患者面罩吸氧2 L/min，常規(guī)監(jiān)測心電圖、體溫、脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)。同時采用近紅外組織血氧參數(shù)無損監(jiān)測儀(蘇州愛琴生物醫(yī)療電子有限公司生產(chǎn)，型號：BGOS-600A)持續(xù)監(jiān)測局部腦氧飽和度(regional cerebral oxygen saturation，rSO2)，將兩個電極片對稱貼于患者左右側(cè)額部，獲取rSO2(取平均值)，局部麻醉下于左側(cè)橈動脈處行穿刺置管術(shù)并連續(xù)監(jiān)測動脈血壓，于麻醉前至術(shù)后1 d采血取樣?；颊呗樽砬敖o予0.9%氯化鈉溶液500 mL進行擴容，患者取右側(cè)臥位，選擇L3～4間隙進行穿刺，穿刺成功后，于蛛網(wǎng)膜下腔緩慢注入0.67%羅哌卡因(10%葡萄糖1 mL和1%羅哌卡因2 mL)3 mL，限制給藥速度，在硬膜外腔放置4 cm導(dǎo)管，更改體位后，觀察組給予布托啡諾0.01 mg/kg(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：2 mL∶4 mg，批號：210401BP)，對照組給予等量的0.9%氯化鈉溶液，手術(shù)過程中依據(jù)患者的麻醉效果，在硬膜外導(dǎo)管內(nèi)追加1%利多卡因或1%羅哌卡因，感覺阻滯平面控制在T10以下，手術(shù)開始后密切監(jiān)測生命體征。術(shù)中若出現(xiàn)收縮壓>140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，則靜脈給予烏拉地爾5 mg；若收縮壓<90 mmHg，靜脈給予麻黃堿6 mg；若心率(heart rate，HR)>100次/min，靜脈給予艾司洛爾10 mg；若HR<60次/min，靜脈給予阿托品0.5 mg。若手術(shù)期間出現(xiàn)SpO2<90%，則調(diào)大氧流量或托下頜改善氧合。蘇醒期間若患者存在惡心嘔吐等不良反應(yīng)時，可靜脈給予托烷司瓊5 mg。

1.3觀察指標(biāo) ①記錄患者入室時、給藥時、給藥后30 min、手術(shù)結(jié)束時、手術(shù)結(jié)束后30 min的平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、HR、SpO2及rSO2變化。②患者入手術(shù)室后，分別于麻醉前、給藥后1 h、術(shù)后1 d抽取靜脈血5 mL，3 000 r/min離心15 min后，取血清冷凍保存。采用基于生物素雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定NE、Cor及S100β蛋白水平，操作嚴(yán)格按照說明書進行，確保研究結(jié)果的有效性。③MMSE評分總分30分，27～30分為正常，其中定向力為10分，語言能力9分，注意力和計算力為5分，回憶能力為3分，記憶能力3分[6]。由同一麻醉醫(yī)師分別在術(shù)前1 d、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d及術(shù)后7 d評價患者認(rèn)知功能，按MMSE要求術(shù)后低于術(shù)前2分即可診斷為POCD。④觀察并記錄兩組患者圍手術(shù)期指標(biāo)(術(shù)中出血量、手術(shù)時間)變化，以及惡心、嘔吐、嗜睡及頭暈等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

在納入研究的60例患者中，觀察組1例患者因未完成術(shù)后認(rèn)知功能評估被剔除研究，對照組1例患者因術(shù)后出血二次手術(shù)被剔除研究。

2.1兩組患者的一般資料比較 兩組患者的年齡、體質(zhì)指數(shù)、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級、高血壓、受教育程度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組行機器人輔助經(jīng)尿道前列腺水消融術(shù)患者的一般資料比較

2.2兩組患者的MAP、HR、SpO2、rSO2水平比較 各時點間MAP、HR及SpO2的主效應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，rSO2的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測量時間，兩組間MAP、HR及SpO2的主效應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，rSO2的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；MAP、HR及SpO2的時點間與組間不存在交互作用(P>0.05)，rSO2的時點間與組間存在交互作用(P<0.01)。與入室時相比，觀察組在給藥后30 min、手術(shù)結(jié)束時rSO2水平升高，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組行機器人輔助經(jīng)尿道前列腺水消融術(shù)患者的MAP、HR、SpO2、rSO2水平比較

2.3兩組患者的NE、Cor和S100β蛋白水平比較 各時點間NE、Cor、S100β蛋白的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測量時間，兩組間NE、Cor、S100β蛋白的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；NE、Cor、S100β蛋白的時點間與組間存在交互作用(P<0.01)。給藥后1 h、術(shù)后1 d，兩組的NE、Cor水平呈先升高后降低的趨勢，且觀察組低于對照組(P<0.05)；S100β蛋白水平均呈升高趨勢，但觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組行機器人輔助經(jīng)尿道前列腺水消融術(shù)患者的NE、Cor和S100β蛋白水平比較

2.4兩組患者的MMSE評分比較 各時點間MMSE評分的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測量時間，兩組間MMSE評分的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；MMSE評分的時點間與組間存在交互作用(P<0.01)。與術(shù)前1 d相比，兩組術(shù)后1 d的MMSE評分均降低(P<0.05)，術(shù)后 3 d、7 d的MMSE評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與對照組相比，觀察組術(shù)后1 d的MMSE評分升高(P<0.05)，兩組術(shù)后3 d、7 d的MMSE評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組行機器人輔助經(jīng)尿道前列腺水消融術(shù)患者的MMSE評分比較 (分，

2.5兩組患者的圍手術(shù)期指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組的術(shù)中出血量為(77±6) mL，對照組為(75±6) mL；觀察組的手術(shù)時間為(75±8) min，對照組為(76±6) min，兩組術(shù)中出血量和手術(shù)時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.480，P=0.145；t=0.403，P=0.689)。兩組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.112，P=0.738)。見表5。

表5 兩組行機器人輔助經(jīng)尿道前列腺水消融術(shù)患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討 論

隨著前列腺增生微創(chuàng)治療技術(shù)的不斷發(fā)展，機器人系統(tǒng)也被廣泛應(yīng)用于前列腺增生的治療，機器人輔助下水消融術(shù)是前列腺增生微創(chuàng)治療的一種新方式，可使前列腺增生手術(shù)更標(biāo)準(zhǔn)化、自動化及精準(zhǔn)化[7]。與前列腺增生的其他治療方式相比，機器人輔助下水消融術(shù)安全指數(shù)更高，損傷更小，且對臨床醫(yī)師經(jīng)驗和技術(shù)要求不高，不良事件報道較少[8]。前列腺增生的患者通常為老年人，伴隨身體功能的改變，白質(zhì)和灰質(zhì)的衰退等均潛在影響認(rèn)知功能，且高齡患者認(rèn)知功能受多種因素的影響，包括教育程度、心腦血管合并癥、手術(shù)時間及麻醉等[9-10]，同時POCD作為高齡患者常見的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，應(yīng)及早預(yù)防，以免進一步加重，但目前其發(fā)生機制尚不清楚。在舒適醫(yī)療的理念下，良好的術(shù)中管理可能提供有效的腦保護作用，從而使高齡患者受益。積極采取措施(藥物或其他方法)預(yù)防機體產(chǎn)生痛覺過敏的狀態(tài)，從而覆蓋整個炎癥反應(yīng)的全部過程，使炎癥反應(yīng)的傷害性刺激降低到不足以引起中樞痛覺敏感的程度，這是整個圍手術(shù)期能夠限制神經(jīng)系統(tǒng)敏化的良好方案之一[11]。布托啡諾的鎮(zhèn)痛效果是嗎啡的5～8倍，可有效減輕中度及重度疼痛，且鎮(zhèn)靜作用具有劑量相關(guān)性[12]，這一藥理特性可能改善高齡患者認(rèn)知功能及應(yīng)激指標(biāo)。

不同的麻醉方式適用人群不同，其中腰硬聯(lián)合麻醉方式在前列腺水消融術(shù)中優(yōu)勢突出[13]，考慮與以下幾方面因素有關(guān)：①全身麻醉作用廣泛，中樞神經(jīng)系統(tǒng)普遍受到抑制，而腰硬聯(lián)合麻醉是一種局部性麻醉，神經(jīng)損傷率低；②與全身麻醉相比，腰硬聯(lián)合麻醉理論上可減少麻醉藥物的用量，術(shù)后患者恢復(fù)快，對腦功能影響小，可降低患者認(rèn)知功能的發(fā)生率；③腰硬聯(lián)合麻醉不需要進行插管操作，能夠明顯減少應(yīng)激反應(yīng)，從而減少高齡患者心血管等不良反應(yīng)的發(fā)生，進而減少對腦功能的影響；④腰硬聯(lián)合麻醉能夠從脊髓水平抑制其相應(yīng)的傷害性刺激反射弧的上行傳導(dǎo)通路，可有效阻斷手術(shù)操作等傷害性刺激的傳入而引發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)，進而起到穩(wěn)定神經(jīng)系統(tǒng)功能的作用[14]。同時，行前列腺電切術(shù)的患者在術(shù)后鎮(zhèn)痛中未使用阿片類藥物，一定程度上避免了阿片類藥物呼吸抑制、成癮性等不良反應(yīng)。

有研究指出，應(yīng)激源引起的應(yīng)激反應(yīng)主要通過應(yīng)激反應(yīng)的雙通道發(fā)揮作用[15]，其原理為腦橋藍斑核在應(yīng)激狀態(tài)下激活，可引起NE能神經(jīng)元向其他腦區(qū)投射激活交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)，繼而激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，由此產(chǎn)生下游反應(yīng)[16]。良性應(yīng)激可改善認(rèn)知水平，而劣性應(yīng)激則會導(dǎo)致認(rèn)知損傷，可見應(yīng)激對認(rèn)知的影響具有雙重性。本研究中，給藥后1 h、術(shù)后1 d，NE、Cor均呈先升高后降低的趨勢，且觀察組低于對照組，而NE、Cor水平的高低與認(rèn)知功能存在相關(guān)性[17]，因此合理利用良性應(yīng)激具有一定積極意義。

rSO2代表靜脈血氧含量，在腦血管中>76%認(rèn)為腦靜脈血過度灌注，<55%則認(rèn)為腦血流減少。在本研究中rSO2未出現(xiàn)>76%或顯著下降的情況，可在一定程度上排除因腦缺血或腦過度灌注引起的POCD。本研究結(jié)果顯示，觀察組給藥后30 min、手術(shù)結(jié)束時的rSO2水平高于對照組，提示布托啡諾對增加腦血流量、腦供氧有積極意義。而Lin等[18]的研究顯示，rSO2與POCD具有相關(guān)性，其可作為POCD的預(yù)測指標(biāo)，因此布托啡諾的使用對改善POCD具有積極意義。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)論相符。S100β蛋白是與認(rèn)知功能障礙具有密切聯(lián)系的因子[19]。若神經(jīng)系統(tǒng)遭遇損傷，S100β蛋白將釋放入血[20]。POCD的病因復(fù)雜，其機制涉及多個環(huán)節(jié)和因素，因此針對患者轉(zhuǎn)歸和預(yù)后的推斷需要考量多種因子。而S100β蛋白在其中具有一定優(yōu)勢，不僅醫(yī)學(xué)檢驗技術(shù)較為成熟，而且作為血清學(xué)指標(biāo)，獲取途徑相對容易。目前S100β蛋白作為較常用的POCD預(yù)測指標(biāo)，其生物功效依賴于自身水平，當(dāng)S100β蛋白處于較低水平時對人體有益處較多；而其處于高水平時，則可能產(chǎn)生明顯的損傷效應(yīng)[21-22]。本研究結(jié)果顯示，給藥后1 h、術(shù)后1 d，兩組患者的S100β蛋白水平均呈升高趨勢(P<0.05)，但觀察組低于對照組(P<0.05)。

MMSE評分是評價患者術(shù)前和POCD的常用方法，其操作簡單，評估POCD的靈敏度為87%，特異度為82%，可信度較高，排除了神志異常及情緒的干擾[23]。本研究結(jié)果顯示，兩組在術(shù)后1 d的MMSE評分均低于術(shù)前，而術(shù)后3 d、7 d的MMSE評分與術(shù)前無明顯差異，可見兩組在術(shù)后早期發(fā)生了一過性的認(rèn)知功能障礙；且觀察組術(shù)后1 d的MMSE評分高于對照組，說明布托啡諾在改善高齡患者早期認(rèn)知功能障礙方面有一定積極意義。在本研究中，兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，雖然觀察組發(fā)生嗜睡的患者較多，但均可喚醒，且在術(shù)后該不良反應(yīng)即消失。此外，與其他阿片類藥物相比，布托啡諾成癮性、依賴性較低，術(shù)后惡心、嘔吐的不良反應(yīng)發(fā)生率低，因此廣泛應(yīng)用于臨床麻醉[24]。

綜上所述，對行機器人輔助下前列腺水消融術(shù)高齡患者給予布托啡諾可減少POCD的發(fā)生，同時降低NE及Cor水平，且用藥的不良反應(yīng)在可控范圍內(nèi)，具有一定的臨床指導(dǎo)意義。有研究顯示，高齡患者布托啡諾的安全劑量為0.01 mg/kg[25]，但其最佳劑量仍需進一步探索。此外，老年患者的高血壓發(fā)生率較高，相較正常血壓患者，高血壓患者的腦血管的二氧化碳反應(yīng)性受損傷更大[26]。此外，本研究收集的病例數(shù)量有限，且缺乏多中心研究和更為準(zhǔn)確的神經(jīng)心理學(xué)測試，仍需要擴大樣本量進行多中心研究進行驗證。