ApoA-Ⅰ及其模擬肽在動脈粥樣硬化中的作用研究進(jìn)展

林俍良，張志珍

(廣東醫(yī)科大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，廣東 東莞 523808)

心血管疾病已成為導(dǎo)致人類死亡的首位疾病，高血壓、高血糖和高膽固醇血癥等被認(rèn)為是驅(qū)動心血管疾病的關(guān)鍵因素，其中血脂異常是最相關(guān)的危險因素之一。動脈粥樣硬化是心血管疾病的病理基礎(chǔ)，也是引發(fā)心血管疾病發(fā)生和患者死亡的主要原因[1]。因此，減少動脈壁細(xì)胞(包括巨噬細(xì)胞)內(nèi)膽固醇的積聚是心血管疾病治療的靶標(biāo)之一，可阻止動脈粥樣硬化進(jìn)展，降低心血管疾病和腦卒中的發(fā)生風(fēng)險。

載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)A-Ⅰ是高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)的主要蛋白成分，在新生HDL的生物合成過程中起重要作用，可促使富含脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞中多余膽固醇的流出，在調(diào)節(jié)膽固醇運輸、預(yù)防或逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化性心血管疾病方面起關(guān)鍵作用。最近的研究表明，ApoA-Ⅰ含量及質(zhì)量的改變除能夠影響機體膽固醇代謝外，還參與了斑塊從早期到晚期的進(jìn)展過程，該過程涉及其他許多因素，如氧化應(yīng)激和炎癥[2]，但ApoA-Ⅰ調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生發(fā)展的潛在機制尚不清楚。隨著對ApoA-Ⅰ的結(jié)構(gòu)與功能以及ApoA-Ⅰ與心血管疾病相關(guān)蛋白相互作用研究的深入，一些ApoA-Ⅰ模擬肽已經(jīng)被測試，并期望開發(fā)出能夠促進(jìn)膽固醇外流、維持機體脂質(zhì)代謝平衡的靶向藥物，為預(yù)防和改善動脈粥樣硬化性心血管疾病提供幫助?，F(xiàn)就ApoA-Ⅰ參與膽固醇逆向轉(zhuǎn)運、介導(dǎo)泡沫細(xì)胞膽固醇外流、靶向ApoA-Ⅰ序列設(shè)計的模擬肽在動脈粥樣硬化中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 ApoA-Ⅰ的結(jié)構(gòu)與作用

1.1ApoA-Ⅰ的結(jié)構(gòu) 成熟ApoA-Ⅰ由243個氨基酸殘基組成，利用X射線晶體衍射并結(jié)合突變分析和功能研究發(fā)現(xiàn)[3]，貧脂ApoA-Ⅰ(lipid-free ApoA-Ⅰ)的結(jié)構(gòu)可分為N端(1～43位氨基酸區(qū)段)、中心區(qū)域(44～184位氨基酸區(qū)段)、C端(185～243位氨基酸區(qū)段)。N端在9～13位氨基酸區(qū)段形成一個短的雙親性α螺旋，對維持ApoA-Ⅰ結(jié)構(gòu)穩(wěn)定有重要作用。ApoA-Ⅰ的中心區(qū)域包含無序結(jié)構(gòu)和雙親性的α螺旋，其中131～143位氨基酸區(qū)段不能折疊為明確的空間結(jié)構(gòu)(即無序結(jié)構(gòu)或無序區(qū)域)，這一區(qū)域可能具有鉸鏈結(jié)構(gòu)域的功能，連接N端和 C端；143～164位氨基酸區(qū)段形成卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶活化結(jié)構(gòu)域；165～175位氨基酸區(qū)段對ApoA-Ⅰ正確折疊至關(guān)重要。ApoA-Ⅰ的C端在啟動脂質(zhì)結(jié)合過程中有重要作用，并參與細(xì)胞內(nèi)膽固醇外流。C端第220～231位氨基酸區(qū)段形成的α螺旋是腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體(ATP binding cassette transporter，ABC)A1的結(jié)合域[4]，此段螺旋高度保守，是ApoA-Ⅰ發(fā)揮功能不可或缺的序列。

ApoA-Ⅰ的二級結(jié)構(gòu)主要由α螺旋、β折疊和無規(guī)則卷曲(有序非重復(fù)結(jié)構(gòu))構(gòu)成，ApoA-Ⅰ的螺旋結(jié)構(gòu)分為A、H、L、G、K、C、M、Y類，其基本結(jié)構(gòu)是A類呈雙親性的α螺旋[3]，該α螺旋一側(cè)具有疏水性，另一側(cè)具有親水性；雙親性表面的連接點為賴氨酸、精氨酸、組氨酸等帶正電荷的氨基酸殘基；親水性表面含有天冬氨酸、谷氨酸等帶負(fù)電荷的氨基酸殘基。ApoA-Ⅰ的三級結(jié)構(gòu)由N端形成的反向平行螺旋束以及C端的α螺旋所形成的結(jié)構(gòu)域組成[5]。

1.2ApoA-Ⅰ在HDL形成中的作用 血漿HDL主要包括顆粒較大、密度較低的HDL2和顆粒較小、密度較高的HDL3[6]，由脂質(zhì)(如磷脂、膽固醇酯、三酰甘油、游離膽固醇、鞘脂)、Apo、脂質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白等組成，其中的蛋白以ApoA-Ⅰ和ApoA-Ⅱ為主。ApoA-Ⅰ對HDL結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和功能的完整性至關(guān)重要。在HDL的形成過程中，貧脂ApoA-Ⅰ可由肝臟和小腸黏膜細(xì)胞合成并分泌，在初始狀態(tài)下，單體ApoA-Ⅰ的C端結(jié)構(gòu)域靠近細(xì)胞膜脂質(zhì)表面，隨后進(jìn)入中間狀態(tài)，單體ApoA-Ⅰ通過C端的雙親性α螺旋與脂質(zhì)雙分子層錨定，再與ABCA1相互作用，并與磷脂、膽固醇結(jié)合；在最終狀態(tài)，兩個單體ApoA-Ⅰ包繞磷脂雙分子層，形成圓盤狀雙脂層的新生HDL顆粒，隨后新生HDL從細(xì)胞膜釋放出來[5]，見圖1。新生HDL顆粒不斷將細(xì)胞內(nèi)的膽固醇酯裝載至疏水核中，逐步膨脹為顆粒較小、密度較高的脂單層球狀顆粒(即成熟HDL3)。HDL3繼續(xù)在卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的作用下，催化卵磷脂2位脂肪酸(通常是亞油酸)轉(zhuǎn)移到游離膽固醇，使之生成膽固醇酯，逐步轉(zhuǎn)變?yōu)轭w粒較大、密度較低的HDL2，具有更強的膽固醇攜帶能力[7]。

圖1 ApoA-Ⅰ參與HDL形成的示意圖

ABCA1和ABCG1介導(dǎo)的膽固醇外流是ApoA-Ⅰ攝取膽固醇、磷脂以及HDL顆粒形成過程中的必需過程，HDL顆粒的脂質(zhì)組成和功能與ApoA-Ⅰ的脂質(zhì)結(jié)合能力之間存在密切聯(lián)系，主要取決于ApoA-Ⅰ的數(shù)量和ApoA-Ⅰ與膽固醇的有效結(jié)合位點[8]。有研究指出，ApoA-Ⅰ與ABCA1結(jié)合可增加胞外信號調(diào)節(jié)激酶、p38促分裂原活化的蛋白激酶、蛋白激酶(protein kinase，PK)B和PKC信號通路中膜聯(lián)蛋白A1的表達(dá)，使脂質(zhì)從質(zhì)膜的內(nèi)側(cè)面移到外側(cè)面，調(diào)節(jié)細(xì)胞膽固醇外流[9]。有研究認(rèn)為，ApoA-Ⅰ和ABCA1之間沒有直接的相互作用，脂質(zhì)僅通過被動擴散加載到ApoA-Ⅰ上[10]。因此，新生HDL顆粒形成過程中ApoA-Ⅰ與ABCA1之間的相互作用還需進(jìn)一步深入研究。

2 ApoA-Ⅰ與動脈粥樣硬化

2.1ApoA-Ⅰ的抗動脈粥樣硬化作用 動脈粥樣硬化是一種多因素、多環(huán)節(jié)的慢性血管疾病，其血管病理主要是內(nèi)皮功能障礙、膽固醇和低密度脂蛋白在血管壁沉積、血管平滑肌細(xì)胞增殖、纖維蛋白沉積增加了內(nèi)膜和中膜的厚度及血管壁鈣化，逐步發(fā)展為動脈粥樣硬化斑塊，隨后斑塊擴張和破裂，形成血栓[11]。巨噬細(xì)胞是早期和晚期動脈粥樣硬化的核心細(xì)胞成分，通過吞噬氧化或其他化學(xué)修飾的低密度脂蛋白形成泡沫細(xì)胞，進(jìn)而遷移到內(nèi)膜和中膜，逐漸形成動脈粥樣硬化斑塊[12]，因此對動脈粥樣硬化的早期治療極為重要。對敲除ApoB和ApoA-Ⅰ/低密度脂蛋白受體雙基因的高脂血癥模型小鼠的研究證實，ApoA-Ⅰ缺失導(dǎo)致模型小鼠動脈粥樣硬化斑塊增加[13]。此外，ApoA-Ⅰ過表達(dá)能減輕ApoE敲除小鼠動脈粥樣硬化斑塊的炎癥狀態(tài)，影響斑塊的穩(wěn)定性[14]。這些研究結(jié)果為ApoA-Ⅰ抗動脈粥樣硬化作用的研究提供了有力證據(jù)。

HDL的主要功能是參與膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(reverse cholesterol transport，RCT)，將肝外組織細(xì)胞中的膽固醇通過血液循環(huán)轉(zhuǎn)運至肝臟，并轉(zhuǎn)化為膽汁酸后排出體外。膽固醇從肝外組織細(xì)胞(包括巨噬泡沫細(xì)胞)中移出是RCT的第一步，而ApoA-Ⅰ是驅(qū)動RCT的關(guān)鍵蛋白，其作為HDL的主要蛋白質(zhì)，能夠維持HDL顆粒結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，并刺激膽固醇從細(xì)胞向HDL流出，使HDL顆粒增大[15]。在RCT過程中，ApoA-Ⅰ在HDL與B族Ⅰ型清道夫受體或ABCA1/ABCG1的相互作用中發(fā)揮重要作用[16]，主要通過核受體如視黃酸X受體、過氧化物酶體增殖物激活受體和肝X受體調(diào)控ABCA1和ABCG1基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)。

在動脈粥樣硬化斑塊中，ApoA-Ⅰ能夠作為游離膽固醇和磷脂的受體，通過與ABCA1的相互作用介導(dǎo)泡沫細(xì)胞內(nèi)過量膽固醇外流，有助于消除多余的膽固醇并影響斑塊的穩(wěn)定性。研究表明，在ApoA-Ⅰ的介導(dǎo)下，細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶1催化ATP產(chǎn)生環(huán)腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)，激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，在ABCA1和囊泡蛋白β-COP等參與下，膽固醇以囊泡形式被胞吐至細(xì)胞表面形成突起復(fù)合物，進(jìn)一步與ApoA-Ⅰ相互作用，形成新生HDL顆粒釋放到介質(zhì)中[17-18]。ApoA-Ⅰ通過影響腺苷酸環(huán)化酶活性升高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，進(jìn)而cAMP通過激活PKA影響ABCA1的功能。cAMP/PKA通路在ABCA1磷酸化和調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)膽固醇外流過程中起重要作用，ABCA1的核苷酸結(jié)合域有絲氨酸1042位點(Ser1042)和絲氨酸2054位點(Ser2054)兩個主要的磷酸化位點[19]，活化的PKA使ABCA1磷酸化水平增加，與ApoA-Ⅰ相互作用能力增強。

臨床研究證實，ApoA-Ⅰ還可通過增加功能性HDL顆粒，在很大程度上促進(jìn)動脈粥樣硬化的消退；在糖尿病小鼠中表達(dá)的人類ApoA-Ⅰ基因能改善HDL功能，減少和防止單核細(xì)胞聚集，有效減緩動脈粥樣硬化斑塊發(fā)展[20]。Paul等[21]對人類動脈粥樣硬化斑塊的脂質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，包括氧化甾醇在內(nèi)的多種脂類在動脈粥樣硬化發(fā)生過程中積累，而ApoA-Ⅰ可顯著降低動脈粥樣硬化斑塊中各種氧化甾醇、鞘磷脂和神經(jīng)酰胺的富集，提示ApoA-Ⅰ具有重編程泡沫細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)體的能力，進(jìn)而改善動脈粥樣硬化病變情況。ApoA-Ⅰ主要通過促進(jìn)膽固醇外流和RCT發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的功能，并具有抗炎和抗氧化作用。

2.2ApoA-Ⅰ的抗炎作用 炎癥反應(yīng)貫穿動脈粥樣硬化發(fā)展的各個時期，炎癥細(xì)胞的浸潤和炎癥介質(zhì)的釋放、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮細(xì)胞增殖在動脈粥樣硬化中均起到重要作用，如內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、動脈內(nèi)膜脂肪條紋形成和斑塊破裂[22]。促炎因子可直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，引發(fā)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)了早期動脈粥樣硬化斑塊的形成。巨噬細(xì)胞中膽固醇的過量累積不僅導(dǎo)致泡沫細(xì)胞形成，還會導(dǎo)致炎癥，而ApoA-Ⅰ可以減緩炎癥進(jìn)程。ApoA-Ⅰ基因的啟動子包含一些核受體的結(jié)合序列，如肝細(xì)胞核因子4α、過氧化物酶體增殖物激活受體α/γ、肝臟受體同系物-1、視黃酸X受體α、肝X受體α/β、法尼酯X受體、ApoA-Ⅰ調(diào)控蛋白1、叉頭框蛋白A2和叉頭框蛋白O1等。ABCA1通過去除活性氧類抑制白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α分泌和核因子κB信號通路，進(jìn)而降低炎癥反應(yīng)，該過程與ApoA-Ⅰ的功能有關(guān)。腫瘤壞死因子-α也可調(diào)節(jié)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中與ApoA-Ⅰ基因啟動子結(jié)合的過氧化物酶體增殖物激活受體α、肝X受體α和肝X受體β的水平[23]。

在ABCA1和ABCG1介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞膽固醇外流過程中，ApoA-Ⅰ和HDL還能減弱Toll樣受體信號，在細(xì)胞中發(fā)揮抗炎作用[24]。許多Toll樣受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路高度依賴于脂筏中的膽固醇，脂筏是細(xì)胞膜上富含鞘糖脂、膽固醇和蛋白質(zhì)受體的特定區(qū)域，ApoA-Ⅰ和HDL可通過調(diào)節(jié)脂筏影響炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。Witkowski等[25]報道，ApoA-Ⅰ可能通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞中Toll樣受體4依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮抗炎作用。另外，ApoA-Ⅰ與ABCA1相互作用可抑制氧化型低密度脂蛋白攝取、泡沫細(xì)胞形成及其相關(guān)炎癥細(xì)胞因子分泌，進(jìn)而降低血管壁炎癥和血管壁平滑肌細(xì)胞功能障礙[26]，提示高水平ApoA-Ⅰ能減輕血管炎癥、抑制泡沫細(xì)胞形成，增加易損斑塊的穩(wěn)定性。由此可見，巨噬細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞中膽固醇的積累可作為一種危險信號激活炎癥小體并導(dǎo)致慢性炎癥，而ApoA-Ⅰ可抑制這種炎癥。

2.3ApoA-Ⅰ的抗氧化作用 巨噬細(xì)胞(特別是M2型巨噬細(xì)胞)、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞均可影響ApoA-Ⅰ的功能，并釋放髓過氧化物酶。ApoA-Ⅰ是動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)髓過氧化物酶氧化修飾的靶點，髓過氧化物酶能氧化ApoA-Ⅰ中的蛋氨酸、色氨酸和酪氨酸殘基，進(jìn)而影響ApoA-Ⅰ的功能[27]。ApoA-Ⅰ中蛋氨酸的氧化改變了ApoA-Ⅰ的三級結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生了可溶的氧化單體，其釋放細(xì)胞膽固醇以及與巨噬細(xì)胞結(jié)合的能力更強，且更易聚集成淀粉樣蛋白，并在動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)形成淀粉樣物質(zhì)[28]。在動脈粥樣硬化病變中，ApoA-Ⅰ的第72位色氨酸通過5-羥色氨酸發(fā)生氧化修飾，導(dǎo)致膽固醇外流減少[29]，色氨酸殘基的氧化發(fā)揮了對內(nèi)皮細(xì)胞的促炎特性。對氧磷酶是一種糖蛋白，也是HDL的組成成分。研究表明，在炎癥過程中，髓過氧化物酶和對氧磷酶1可影響HDL功能，可促進(jìn)對氧磷酶1和ApoA-Ⅰ的氧化修飾，氧化的ApoA-Ⅰ導(dǎo)致HDL功能失調(diào)，最終影響膽固醇的流出[30]。綜上，在巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞在動脈粥樣硬化進(jìn)程中，ApoA-Ⅰ均參與調(diào)節(jié)了膽固醇運輸以及抗氧化，提示ApoA-Ⅰ可作為調(diào)節(jié)膽固醇積累、影響動脈粥樣硬化形成的潛在藥物靶點。

3 ApoA-Ⅰ模擬肽與動脈粥樣硬化

3.1ApoA-Ⅰ模擬肽的發(fā)現(xiàn) 動脈粥樣硬化的特點為脂質(zhì)累積以及中、大動脈的慢性炎癥，臨床并發(fā)癥主要發(fā)生于動脈粥樣硬化晚期，表現(xiàn)為血管高度脆弱、易破裂、斑塊內(nèi)出血以及血栓形成[31]。目前對動脈粥樣硬化的治療主要集中在降低血脂上，因此需要新的治療策略和藥物。ApoA-Ⅰ生產(chǎn)成本高、口服生物利用率低等限制了其應(yīng)用，因此靶向模擬或過表達(dá)ApoA-Ⅰ作為動脈粥樣硬化治療策略有重大意義。ApoA-Ⅰ模擬肽是通過模擬ApoA-Ⅰ結(jié)構(gòu)開發(fā)的合成肽，具有與ApoA-Ⅰ相似的促進(jìn)膽固醇外流、抗炎、抗氧化功能，具有類似于天然ApoA-Ⅰ的生物學(xué)特征[32]。ApoA-Ⅰ的二級結(jié)構(gòu)含有與脂質(zhì)相互作用所必需的10個雙親性α螺旋，該結(jié)構(gòu)已被用作設(shè)計ApoA-Ⅰ模擬肽的模板。利用ApoA-Ⅰ模擬肽增加ApoA-Ⅰ表達(dá)水平有望刺激膽固醇的轉(zhuǎn)運。實驗表明，ApoA-Ⅰ模擬肽具有與天然ApoA-Ⅰ相同的促進(jìn)膽固醇外流的特性，小鼠模型的血脂水平降低、膽固醇外流增加、動脈壁異常增厚抑制[33]。

基于ApoA-Ⅰ二級結(jié)構(gòu)A類螺旋設(shè)計合成出第一個ApoA-Ⅰ模擬肽——含18個氨基酸的短肽(18A)，該短肽經(jīng)過多次修飾后形成了較ApoA-Ⅰ同源性、脂質(zhì)親和力、抗動脈粥樣硬化能力均增強的突變體，其在小鼠體內(nèi)顯示出抗炎特性，可改善脂質(zhì)誘導(dǎo)的炎癥疾病[34]?；贏poA-Ⅰ序列設(shè)計的模擬肽具有多種特性，包括合適的藥動學(xué)特征、低毒性、免疫原性以及良好的溶解性等。目前開發(fā)的短肽或模擬肽具有與ApoA-Ⅰ相似的抗動脈粥樣硬化、抗炎及抗氧化等保護(hù)作用，在膽固醇轉(zhuǎn)運過程中，部分模擬肽對ABCA1的特異性更高。細(xì)胞水平和動物模型實驗研究發(fā)現(xiàn)，部分ApoA-Ⅰ模擬肽能降低促炎黏附分子表達(dá)、中性粒細(xì)胞浸潤和氧化應(yīng)激，進(jìn)而發(fā)揮更好的抗動脈粥樣硬化效果。模擬肽的發(fā)現(xiàn)為開發(fā)治療動脈粥樣硬化的新方法以及設(shè)計減少心血管疾病發(fā)生的潛在藥物提供了新的策略，有助于他汀類藥物相關(guān)耐藥問題的研究，并減少他汀類藥物引發(fā)的藥物副作用。

3.2ApoA-Ⅰ模擬肽的抗動脈粥樣硬化作用 ApoA-Ⅰ模擬肽已作為治療藥物進(jìn)行測試，包括全長ApoA-Ⅰ和ApoA-Ⅰ突變體，主要進(jìn)行體外實驗和嚙齒類動物研究，大多數(shù)ApoA-Ⅰ模擬肽尚未進(jìn)行人體臨床試驗[35]。目前ApoA-Ⅰ模擬肽主要有ApoA-Ⅰ模擬肽18A、5A、P12、4F、6F、FAMP等。

18A是ApoA-Ⅰ的A類α螺旋模擬肽，其疏水表面含有2個苯丙氨酸(F)殘基，也稱為2F[36]。5A是18A及其衍生物的脯氨酸相連的二聚體，易與磷脂結(jié)合形成類似HDL的結(jié)構(gòu)[37]。以ApoA-Ⅰ第221～240位氨基酸殘基作為模板設(shè)計的模擬肽P12參與了ABCA1介導(dǎo)的膽固醇轉(zhuǎn)運，并可通過結(jié)合HDL提高RCT效率[33]。4F是目前研究最多的、最具代表性的ApoA-Ⅰ模擬肽，由苯丙氨酸殘基取代18A的第3位和第14位亮氨酸殘基而產(chǎn)生[38]。在臨床研究中，口服或腹腔注射4F表現(xiàn)出很強的抗動脈粥樣硬化特性[39]。4F的對映體L-4F和D-4F在體內(nèi)外均具有良好的促進(jìn)膽固醇外流活性[40]，且L-4F還能通過減少內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷，顯著改善低密度脂蛋白受體敲除小鼠受損的血管舒張功能。6F(Tg6F)是一種很有潛力的ApoA-Ⅰ模擬肽，具有很強的抗動脈粥樣硬化、抗炎和抗氧化作用，不僅能夠克服其他多肽的不足，還能夠降低合成總成本[41]。Suematsu等[42]開發(fā)了一種不含磷脂的ApoA-Ⅰ模擬肽FAMP，并按劑量和反應(yīng)時間合成新的ApoA-Ⅰ模擬肽i-FAMP-D1；與FAMP相比，i-FAMP-D1促進(jìn)膽固醇外流能力更強。各種ApoA-Ⅰ模擬肽的氨基酸序列以及體內(nèi)外生物學(xué)活性詳見表1。綜上所述，基于ApoA-Ⅰ結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步模擬肽研究，將有助于新的抗動脈粥樣硬化藥物的研發(fā)。

表1 ApoA-Ⅰ模擬肽的氨基酸序列和抗動脈粥樣硬化作用

4 小 結(jié)

ApoA-Ⅰ及其模擬肽通過介導(dǎo)巨噬細(xì)胞膽固醇外流、增強RCT過程，并通過抗炎、抗氧化作用發(fā)揮抗動脈粥樣硬化特性，但ApoA-Ⅰ及其模擬肽與ABCA1之間相互作用的確切機制尚不清楚。目前，ApoA-Ⅰ及其模擬肽在動脈粥樣硬化性心血管疾病中的研究受到廣泛關(guān)注，針對動脈粥樣硬化斑塊中的炎癥巨噬細(xì)胞開發(fā)診斷和靶向治療藥物，對于動脈粥樣硬化的早期發(fā)現(xiàn)和治療具有重要的意義。通過探討ApoA-Ⅰ結(jié)構(gòu)相關(guān)的區(qū)域活性，分析影響HDL功能的特定部位，有助于尋找開發(fā)模擬肽的活性序列/肽段，并更好地開發(fā)臨床治療動脈粥樣硬化性心血管疾病的潛在藥物。