潰瘍性結(jié)腸炎的組織學(xué)評估系統(tǒng)研究進(jìn)展

賈哲,魯素彩

【提要】 潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是一種慢性復(fù)發(fā)性腸黏膜炎癥病變。內(nèi)鏡下黏膜愈合是目前UC的治療目標(biāo)；然而，內(nèi)鏡活動度并不總與組織學(xué)活動度相一致，且組織學(xué)愈合者比內(nèi)鏡下黏膜愈合者有更好的臨床預(yù)后，顯然黏膜愈合不能成為UC的治療終點。在臨床的診斷及治療過程中，組織學(xué)發(fā)揮著不可代替的作用。在組織學(xué)成為研究熱點的前提下，國際上需要標(biāo)準(zhǔn)的組織學(xué)評估系統(tǒng)以準(zhǔn)確的評估UC組織學(xué)活動度和量化治療前后微觀黏膜變化。雖然組織學(xué)評估系統(tǒng)較多，但只有少數(shù)被國際認(rèn)可并通用。本文綜述了目前用來評估UC組織學(xué)活動度的評估系統(tǒng)。

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種病因尚不明確的炎癥性腸病，其發(fā)病機(jī)制主要與基因、環(huán)境和異常免疫反應(yīng)有關(guān)[1]。UC的臨床病程以慢性復(fù)發(fā)為特征，復(fù)發(fā)與緩解即為受累腸黏膜炎癥浸潤或消退的過程[2]。生物制劑的出現(xiàn)將UC治療終點推向了黏膜愈合。然而，有研究表明組織學(xué)愈合會比內(nèi)鏡下黏膜愈合有更好的臨床預(yù)后和相對較短的病程，所以黏膜愈合并不能代表UC的最終治療目標(biāo)[3]。內(nèi)鏡檢查并不能準(zhǔn)確的預(yù)測組織學(xué)活動情況，臨床和內(nèi)鏡緩解期的UC患者組織學(xué)可能處于活動期，臨床預(yù)后差。因此，UC患者的組織學(xué)評估仍然很重要。提到組織學(xué)就要重視其評分系統(tǒng)，國外已提出近30種組織學(xué)評估系統(tǒng)，但只有少數(shù)被國際認(rèn)可[4]。本文總結(jié)了應(yīng)用較廣泛的8個UC組織學(xué)評估系統(tǒng)，現(xiàn)綜述如下。

1 Riley評分

Riley評分是在1991年的一項臨床研究中提出并根據(jù)其研究者命名的。該項研究旨在評估UC非活動期患者的組織學(xué)指標(biāo)與疾病復(fù)發(fā)的關(guān)系，對6個組織學(xué)參數(shù)進(jìn)行評估，分別是急性炎癥細(xì)胞浸潤(固有層多核細(xì)胞)、隱窩膿腫、黏液分泌減少、上皮形態(tài)改變、慢性炎癥細(xì)胞浸潤和隱窩結(jié)構(gòu)不規(guī)則，每一組織學(xué)參數(shù)根據(jù)不同程度被分為0～4級[5]。該研究得出結(jié)論：無論內(nèi)鏡下黏膜活動度如何，按照Riley評分評估的處于組織學(xué)活動期的患者與UC臨床復(fù)發(fā)相關(guān)[5]。該評分體系較完整，6個組織學(xué)項目的評估較簡單，易于在臨床實踐中應(yīng)用。然而，該評分的局限性在于對組織學(xué)活動性的隨意分級，未使用標(biāo)準(zhǔn)的四分界法。目前該評分已更名為“修正Riley評分”，修正后該評分轉(zhuǎn)換為四級評分系統(tǒng)(表1)，評分范圍從0分(無活動性炎癥)～7分(重度活動性炎癥)，其中1～3分代表輕度活動，4～6分代表中度活動，7分代表重度活動，評估更加標(biāo)準(zhǔn)化[6]。

表1 UC患者修正Riley評分

Langhorst等[7]人在研究18FDG PET-CT顯像和磁共振顯像(MRI)評估UC患者的組織學(xué)炎癥活動度時，以Riley評分作為組織學(xué)參考標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果表明18FDG PET-CT顯像和MRI可準(zhǔn)確評估UC患者組織學(xué)活動度。Yamamoto-Furusho等[8]人在驗證UC的新型疾病指數(shù)(Yamamoto-Furusho指數(shù))時也應(yīng)用Riley評分來評估其UC患者的組織學(xué)活動度。Lemmens等[9]人通過比較UC患者M(jìn)ayo內(nèi)鏡評分與Riley評分、Geboes評分(GS)來探討內(nèi)鏡與組織學(xué)的相關(guān)性及一致性，當(dāng)UC患者處于緩解期和重度活動期時，Riley評分、GS與Mayo內(nèi)鏡評分顯著相關(guān)，而在輕度活動性疾病中并沒有得到相同結(jié)果。采用內(nèi)鏡和組織學(xué)聯(lián)合評估的方式可以更準(zhǔn)確的分析患者病情、有利于臨床醫(yī)生診治及預(yù)測復(fù)發(fā)情況。

2 Geboes指數(shù)

Geboes指數(shù)(GS)是在2000年由Geboes等人提出的，旨在構(gòu)建一個精細(xì)的評價系統(tǒng)，可以準(zhǔn)確評估UC組織學(xué)活動，并指導(dǎo)其長期治療[10]。該評分參考了已用于診斷和評估UC組織學(xué)活動度的不同評估系統(tǒng)，隨后建立了6級評估系統(tǒng)，分別包括：0級，僅有結(jié)構(gòu)改變；1級，慢性炎癥浸潤；2級，固有層中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤；3級，上皮層中性粒細(xì)胞浸潤；4級，隱窩破壞；5級，糜爛或潰瘍(表2)，各組內(nèi)又分為0～3級或0～4級，評級越高表示疾病越嚴(yán)重。在所有組織學(xué)項目中，上皮損傷和隱窩膿腫的一致性最好(Kappa值>0.9)，且該評分的觀察者間一致性良好[11]。有研究發(fā)現(xiàn)GS與內(nèi)鏡評分系統(tǒng)有很好的一致性，表明了它在臨床實踐中有潛在的應(yīng)用價值。不可否認(rèn)，內(nèi)鏡是診斷和評估UC疾病活動性的一個非常重要的工具，內(nèi)鏡和組織學(xué)之間有很好的相關(guān)性，所以內(nèi)鏡和組織學(xué)的結(jié)合會比單獨內(nèi)鏡評估提示更準(zhǔn)確的疾病活動程度，特別是對于內(nèi)鏡下黏膜處于緩解期的患者來說。

表2 UC患者Geboes指數(shù)

自該評分提出后就在許多臨床試驗中被應(yīng)用，Alexandra等[11]人在探討兒童UC患者的內(nèi)鏡與組織學(xué)關(guān)系時，通過比較Mayo內(nèi)鏡評分和GS并進(jìn)行一致性及相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)兩者之間存在正相關(guān)關(guān)系，也陳述了GS系統(tǒng)在兒科患者中的臨床應(yīng)用價值。Ignacio等[12]人在探討阿達(dá)木單抗(ADA)是否可誘導(dǎo)中重度活動期UC患者的組織學(xué)緩解時也應(yīng)用了該評分，并得出GS≤3時可定義為組織學(xué)緩解。

2016年，Aranzazu等[13]人試圖簡化原始Geboes指數(shù)(OGS)，提出“Geboes簡化指數(shù)”(GSS)。GSS囊括5個組織學(xué)活動分級，其中組織學(xué)項目仍來源于OGS，包括固有層的中性粒細(xì)胞、固有層的嗜酸性粒細(xì)胞、上皮中的中性粒細(xì)胞、上皮損傷(隱窩+表面上皮)，其中基底漿細(xì)胞增多癥也被列為評估參數(shù)，因為它已被確定為UC復(fù)發(fā)的預(yù)測因子(表3)[14]。不同的是，GSS的0級包括OGS的0級和1級，這是為了對未顯示出組織活動性炎癥而已有活動性跡象的標(biāo)本進(jìn)行更準(zhǔn)確的評估(包括隱窩分枝、隱窩萎縮或丟失)。OGS和GSS指數(shù)在評估組織學(xué)活動性觀察者間的顯示出良好的一致性(Kappa值分別為0.690、0.700)[13]。GSS有明確的分界點，方便臨床應(yīng)用且準(zhǔn)確性高。但是OGS和GSS指數(shù)的主要缺點都是沒有得到充分驗證，部分組織學(xué)項目可能會阻礙其在臨床實踐中的常規(guī)使用。

表3 簡化Geboes指數(shù)

3 Gupta指數(shù)

Gupta指數(shù)于2007年提出，旨在評估UC患者的組織學(xué)嚴(yán)重程度。該評分根據(jù)上皮/隱窩中性粒細(xì)胞浸潤程度、糜爛、潰瘍分為0～3級(表4)[15]。這一評分在日常臨床應(yīng)用中相對容易、方便快捷。然而，該評分系統(tǒng)評估UC組織學(xué)活動相對局限，因為只評估中性粒細(xì)胞浸潤和上皮損傷。其他評價系統(tǒng)包括GS和Riley評分在內(nèi)囊括的組織學(xué)項目較全面，包括結(jié)構(gòu)變化、慢性炎癥變化和固有層嗜酸性粒細(xì)胞浸潤等[11]。因Gupta指數(shù)沒有得到驗證，所以很少在臨床試驗中應(yīng)用。

表4 Gupta指數(shù)

4 Chicago評分

2013年，David等[16]人在研究免疫炎癥對UC患者的結(jié)直腸腫瘤風(fēng)險的影響時，提出了一個全新的組織學(xué)炎癥活動評分，但是所納入的組織學(xué)參數(shù)未經(jīng)充分驗證，包括急、慢性黏膜改變。Chicago評分分為5分級：0分，正常組織；1分，緩解期黏膜，包括結(jié)構(gòu)扭曲和固有層單核細(xì)胞浸潤等；2分，固有層中性粒細(xì)胞浸潤增加，但未累及上皮(IE)；3分，上皮內(nèi)中性粒細(xì)胞浸潤而無隱窩膿腫；4分，<50%隱窩膿腫；5分，≥50%隱窩膿腫、糜爛或潰瘍(表5)[16]?？傮w看來，該評分較其他評分來說易于臨床應(yīng)用，但是因為其未經(jīng)過較好驗證，所以并沒有在國際上得到廣泛認(rèn)可推廣。

表5 Chicago評分

5 Nancy組織學(xué)指數(shù)

Aude專家組提出的Nancy組織學(xué)指數(shù)(NHI)是第一個經(jīng)過完全驗證的UC組織學(xué)活動程度評價方案[17]。研發(fā)NHI的兩個階段為多元線性回歸和Bootstrap過程，目的是創(chuàng)建一個與全球視覺評估(GVE)最匹配的指數(shù)。在第一階段，多變量模型分析了臨床實踐中常使用的評分(GS)和根據(jù)專家意見選擇的8個組織學(xué)項目。在8個候選項目中，經(jīng)過反向選擇和驗證，最終選擇了3個最能代表GVE的組織學(xué)項目：慢性炎癥浸潤、急性炎癥浸潤和潰瘍。最后，根據(jù)臨床相關(guān)性進(jìn)行簡化，每個組織學(xué)項目得到0～4級(表6)。在第二階段，通過比較GS和GVE評分來評估NHI的可靠性。研究證明NHI在可靠性和反應(yīng)性方面顯示出非常好的觀察者間一致性(>0.8)[17]。

表6 Nancy組織學(xué)指數(shù)

Fernando等[18]人發(fā)現(xiàn)NHI在預(yù)測組織學(xué)緩解和組織學(xué)活動方面具有較高的敏感性和特異性，而且和GS之間有很強的相關(guān)性。由于NHI具有更廣泛的適用性，并且與GS、Robarts組織學(xué)指數(shù)和糞便鈣衛(wèi)蛋白(FC)水平一致性較強，所以該研究鼓勵臨床可系統(tǒng)地使用NHI來評估UC患者的組織學(xué)活動度。隨后Vipul[19]使用Touchstone隨機(jī)對照試驗也對NHI進(jìn)行了驗證，也證明該指數(shù)具有很好的可靠性及反應(yīng)性能。NHI最大的優(yōu)點是它已經(jīng)過充分的驗證，并且選定的組織學(xué)項目都是從嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)的方法中得出的，但是中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞等炎性細(xì)胞的浸潤程度分界點缺乏特異性，需要進(jìn)一步完善。

6 Robarts組織學(xué)指數(shù)

Robarts組織學(xué)指數(shù)(RHI)是在2017年提出的，它的提出背景是需要一個可以檢測UC患者治療前后組織學(xué)變化的評分系統(tǒng)[20]。通過比較GS和Riley評分的組織學(xué)項目，并應(yīng)用100 mm視覺模擬評分(VAS)，從而提出一個可評估UC整體組織學(xué)炎癥程度的評分，即RHI指數(shù)。最能預(yù)測VAS的OGS組織學(xué)參數(shù)被納入RHI指數(shù)，包括：慢性炎癥細(xì)胞浸潤、固有層中性粒細(xì)胞浸潤、上皮中性粒細(xì)胞浸潤、糜爛或潰瘍。上述四個組織學(xué)參數(shù)又分為4或5分級(表7)，最終得分為0～33分。RHI的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)“近乎完美”(>0.8)，RHI與GS、修正Riley評分的相關(guān)系數(shù)為0.75和0.84，而且RHI對VAS的變化有較高的反應(yīng)性，兩者相關(guān)系數(shù)在0.70以上[20]。RHI組織學(xué)項目的選擇經(jīng)過了科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)倪^程，在OGS之內(nèi)但排除在RHI指數(shù)之外的組織學(xué)項目都是與UC的慢性變化有關(guān)，如結(jié)構(gòu)改變、隱窩破壞等，這些組織學(xué)項目短期內(nèi)的藥物反應(yīng)性較差，且可能會長期存在，所以沒有將其納入。但是該研究的缺陷是未評估RHI指數(shù)的預(yù)后價值。Bruce等[21]人在研究中應(yīng)用RHI和GS評估生物制劑治療前后的組織學(xué)活動程度，發(fā)現(xiàn)維多株單抗會比阿達(dá)木單抗更容易誘導(dǎo)組織學(xué)緩解。但是這兩種評分定義組織學(xué)緩解的UC患者數(shù)量有所不同，RHI評估組織學(xué)緩解的UC患者數(shù)量時高于GS，這可能是由于GS的分界點低于RHI指數(shù)的原因。

表7 Robarts組織學(xué)指數(shù)

7 ECAP評分

2015年，Marietta等[22]人提出ECAP評分，旨在高清晰度結(jié)腸鏡成像技術(shù)(I-SCAN)的基礎(chǔ)上建立一個更精細(xì)的組織學(xué)和內(nèi)鏡標(biāo)準(zhǔn)，并使用日本窄帶成像技術(shù)(NBI)下UC內(nèi)鏡評估模式[23]，以便重新定義組織學(xué)炎癥活動和黏膜愈合。I-SCAN可以詳細(xì)表征UC患者的結(jié)腸黏膜，并提供更多關(guān)于黏膜活動的信息，研究發(fā)現(xiàn)Mayo評分為0分的大多數(shù)患者在I-SCAN上都有異常[24]。EACP評分是更詳細(xì)的組織學(xué)評分，ECAP包括了炎癥范圍、慢性、急性活動、附加其他特點。它反應(yīng)UC所有的組織學(xué)改變，包括的組織學(xué)參數(shù)：黏膜炎癥范圍、慢性改變(隱窩改變、潘氏細(xì)胞化生)；炎癥活動(表明上皮、中性粒細(xì)胞浸潤、隱窩炎、隱窩膿腫、基底漿細(xì)胞增多、糜爛、潰瘍)；其他特征(固有層嗜酸性細(xì)胞浸潤、淋巴濾泡/集合體)(表8)[22]。I-SCAN與EACP的相關(guān)系數(shù)較強(r=0.7)[24]。這一綜合復(fù)雜的評分系統(tǒng)與New York Mount Sinai評分(NYMS)有很好的相關(guān)性(r=0.88)，并與I-SCAN黏膜和血管模式均有較好相關(guān)性[22]。

表8 ECAP評分

ECAP評分的優(yōu)點是可以檢測UC患者的低度炎癥和黏膜愈合(Mayo評分=0分)的殘留組織學(xué)異常。有研究建議更深層次的組織學(xué)緩解可以預(yù)測更好的臨床結(jié)果[25]，EACP可以幫助臨床醫(yī)師更深入地了解組織學(xué)異常。然而，該評分納入的組織學(xué)項目數(shù)量過多，并且缺乏對病變嚴(yán)重程度的具體定義，可能會限制其在日常臨床實踐中的應(yīng)用。

8 小結(jié)與展望

UC的治療方法不斷升級，人類對生存質(zhì)量的要求不斷提高，已有相關(guān)研究提出“深度黏膜愈合”概念[26]，提示組織學(xué)愈合可能是UC終極治療目標(biāo)。臨床與內(nèi)鏡的緩解只是UC的冰山一角，組織學(xué)炎癥的持續(xù)存在會大大增加疾病的復(fù)發(fā)及癌癥風(fēng)險。盡管組織學(xué)在UC的發(fā)展過程中面臨巨大挑戰(zhàn)，但不可否認(rèn)組織學(xué)是UC領(lǐng)域的一大跨步。組織學(xué)評估系統(tǒng)不斷發(fā)展，在臨床研究中已得到廣泛應(yīng)用。應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的組織學(xué)評估系統(tǒng)能準(zhǔn)確評價UC患者的組織學(xué)活動度，但是目前UC缺乏國際通用的組織學(xué)評估系統(tǒng)，所以在組織學(xué)愈合成為最終治療目標(biāo)之前，還需進(jìn)一步的研究。