前列腺癌發(fā)病機(jī)制的中西醫(yī)探討*

劉德果，李姿蓉，陳其華，胡金輝

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410000； 2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410008

前列腺癌發(fā)病率高居男性惡性腫瘤的第二位，病死率位居第三位，多數(shù)患者發(fā)病年齡在55～80周歲[1]。本病早期發(fā)病隱匿，并無明顯的臨床癥狀，發(fā)生臨床癥狀時(shí)多處于中晚期或已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。中醫(yī)古籍并無本病的記載，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)及病機(jī)，可歸于“癥瘕”“癃閉”“血尿”等疾病。諸多醫(yī)家論述其病位在男子胞(即精室)，發(fā)病多與痰濁、血瘀、寒凝等因素相關(guān)[3]?！端貑枴て娌≌摗份d：“胞絡(luò)者，系于腎”。前列腺癌發(fā)病與腎密切相關(guān)，或因少陰虛寒伏藏于腎絡(luò)，早期病變隱匿難覺，及至男子“精少，腎臟衰，形體皆極”，或內(nèi)外風(fēng)寒毒邪相合，造成痰濁、寒凝阻滯血脈，經(jīng)氣不行，痰濁、血瘀、寒凝、癌毒等膠著難解，終成伏毒，邪毒積聚，日久成疾，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)中的BRCA1/2基因突變表現(xiàn)存在較多相似之處。

1 “伏邪”理論與前列腺癌發(fā)病機(jī)制的關(guān)系

1.1 “伏邪”與少陰虛寒“伏邪”即“潛藏于內(nèi)伺時(shí)而發(fā)之病邪”，其概念應(yīng)歸于中醫(yī)病因?qū)W范疇。溫病大家葉天士提出：“春溫一證，由冬令收藏未固，昔人以冬寒內(nèi)伏，藏于少陰，入春發(fā)于少陽……”論述了“伏邪”和少陰的緊密聯(lián)系。尤怡于其著述《醫(yī)學(xué)讀書記》中云：“少陰為陰，寒邪亦為陰，以陰遇陰，故得藏而不發(fā)”，認(rèn)為少陰虛寒易發(fā)“伏邪”之患。前列腺癌在臨床多見患者出現(xiàn)夜間肢冷，麻木或乏力、面色白、精神萎靡、食少便溏、排尿困難等臨床表現(xiàn)，均符合寒邪致病表現(xiàn)[4]。少陰虛寒，耗損陽氣，“陽化氣”不及導(dǎo)致的陽虛、血瘀、痰濁等潛藏之“伏邪”難以及時(shí)改善，終致“陰成形”太過，陰陽俱損。故少陰虛寒乃“伏邪”之主要病機(jī)[5]。

及至現(xiàn)代，國(guó)醫(yī)大師周仲瑛先生首次提出“伏毒論”[6]，認(rèn)為多種癌瘤符合“伏毒”特征。諸多內(nèi)外致病邪毒伏藏于肌腠、臟腑之間，早期發(fā)病隱匿，并無明顯癥狀，一旦發(fā)病，“伏毒”早已深入臟腑，病情嚴(yán)重，有形之邪毒積聚，水聚為濕，濕聚為痰；或氣滯血瘀，終致痰瘀互結(jié)，黏膩不消，遷延難愈?！胺尽崩碚撃壳皬V泛應(yīng)用于探討癌瘤的發(fā)生、侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)制。闕祖俊等[7]將“伏毒”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腫瘤干細(xì)胞進(jìn)行關(guān)聯(lián)，提出“陽虛陰結(jié)”為惡性腫瘤的基本病機(jī)。張學(xué)鋒等[8]認(rèn)為，前列腺癌的發(fā)生機(jī)制為腫瘤干細(xì)胞增殖失于調(diào)控，分化無度，是從量變到質(zhì)變的病理過程。筆者認(rèn)為，前列腺癌發(fā)病以“陽虛陰結(jié)”為基本病機(jī)，與“寒凝”密切相關(guān)，前列腺癌是在“少陰虛寒”的體質(zhì)基礎(chǔ)上，受內(nèi)外多種因素刺激，陽虛寒凝，痰濁、血瘀、癌毒等伏邪內(nèi)生，伺時(shí)而發(fā)。

1.2 少陰虛寒與前列腺癌體質(zhì)的相關(guān)性少陰經(jīng)絡(luò)“虛”與“寒”是前列腺癌發(fā)生的關(guān)鍵因素。少陰主男子胞，腎精皆出諸腎，腎與男子胞直接相連?！鹅`樞·百病始生》云：“積之始生，得寒乃生”。腎陽乃人體陽氣之基，腎與精室同處下焦，若少陰陽氣虛損，則命門火衰，寒凝于內(nèi)，精室虛寒，終成癥瘕?！胺e聚者，由寒氣在內(nèi)所生也，血?dú)馓撊?，風(fēng)邪搏于腑臟，寒多則氣澀，氣澀則生積聚也”，少陰虛寒，寒凝精室，營(yíng)衛(wèi)失和，積聚由生。前列腺癌患者多屬少陰虛寒體質(zhì)，并表現(xiàn)出明顯的體質(zhì)遺傳性[9]。從物質(zhì)相關(guān)性角度結(jié)合遺傳學(xué)理論分析，前列腺癌為雄性激素相關(guān)疾病，其發(fā)病多見于男子“七七”之后。其時(shí)雄性激素分泌由盛至衰，與“天癸”密切相關(guān)。王孫亞等[10]研究表明，男性“天癸”極有可能是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的雄性激素。前列腺癌患者多稟賦不足，少陰陽氣難以升發(fā)溫煦，虛寒伏于內(nèi)，具三陰冰凝之性，表現(xiàn)出寒凝血瘀之象，其中大多進(jìn)展為激素依賴性前列腺癌。雄性激素屬陽，少陰虛寒，陽氣虛衰，終成本病，亦提示本病為少陰虛寒性疾病。前列腺癌表現(xiàn)出明顯的遺傳特性和體質(zhì)相關(guān)性。多數(shù)前列腺癌患者體質(zhì)以陽虛多見，具少陰虛寒體質(zhì)，其秉承直系親屬體質(zhì)，從遺傳學(xué)角度分析，類似于遺傳學(xué)中的基因突變，具有家族遺傳特性[11]。

1.3 伏邪成巢“伏邪”具有隱匿性，其發(fā)病常隱匿不發(fā)或遷延反復(fù)發(fā)作。正邪交爭(zhēng)貫穿于前列腺癌發(fā)生發(fā)展的始終，“伏邪”因其隱匿性，可逃避正氣抗擊，當(dāng)受到內(nèi)外因素刺激，“伏邪”再次發(fā)作、活躍?！胺啊边w延日久則產(chǎn)生痰濁、血瘀等病理因素，膠著難解，終致病情趨于慢性化，積聚為有形之病巢?！胺啊钡臐摬仉[匿性與機(jī)體正氣強(qiáng)弱密切相關(guān)[12]。《靈樞·邪氣臟腑病形》論述：“正邪之中人也微，先見于色，不知于身，若有若無，若亡若存，有形無形，莫知其情”，即為此理。

少陰虛寒，陽氣虛衰，寒邪潛藏于少陰經(jīng)絡(luò)，易滯易積，易入難出，最終“伏邪”成巢。痰濁、血瘀、寒凝等“伏邪”化毒，阻滯少陰經(jīng)絡(luò)，沖任虧虛，“血不利則為水”，濕聚下焦。因此，在前列腺癌早、中期可出現(xiàn)盆腔積液；加之水濕和伏毒膠結(jié)，黏膩難解，阻滯氣機(jī)，故“伏邪”為患常遷延不愈，其潛藏于肌肉腠理臟腑之間，緩慢耗傷陽氣。從遺傳學(xué)角度分析，前列腺癌患者微環(huán)境出現(xiàn)基因水平的甲基化修飾，激活腫瘤干細(xì)胞，使其具有強(qiáng)烈的侵襲性，產(chǎn)生多種病理產(chǎn)物，消耗正氣，一旦發(fā)病則來勢(shì)兇猛，易侵襲轉(zhuǎn)移至其他器官，同時(shí)易產(chǎn)生耐藥性，更加難以治療。

2 遺傳基因突變與前列腺癌發(fā)生機(jī)制的關(guān)系

Ledet等[13]研究顯示，約21%～27%的前列腺癌發(fā)病與遺傳因素相關(guān)。目前已公布的前列腺癌易感基因包括BRCA1、BRCA2、ESR1、AR、CCND1、VEGFA、CASP3、MYC、HIF-1A等20余種[14]。在Sztupinszki等[15]的最新研究中，在基因突變導(dǎo)致的終身風(fēng)險(xiǎn)中，BRCA1/2基因突變產(chǎn)生的前列腺癌終身風(fēng)險(xiǎn)分別高達(dá)62.7%、19.3%，而其余易感基因突變產(chǎn)生的前列腺癌終身風(fēng)險(xiǎn)僅為3.7%～23.6%。因此，BRCA1/2基因突變?cè)谇傲邢侔┑倪z傳學(xué)因素中扮演者主要角色，其可使男性罹患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯上升，并且BRCA1/2基因突變往往在男性常染色體進(jìn)行顯性遺傳，現(xiàn)已成為前列腺癌研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。BRCA1/2是一類抑癌基因，可促進(jìn)人類DNA的損傷修復(fù)、參與細(xì)胞增殖、周期以及凋亡的調(diào)控等生物學(xué)過程，Patel等[16]研究顯示，BRCA1/2基因突變可顯著提升前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等多種癌癥的易感性。出現(xiàn)BRCA1/2基因突變的患者，并非必然發(fā)生前列腺癌，其是在各種內(nèi)外因素的影響下逐步積累產(chǎn)生“伏毒”，進(jìn)而導(dǎo)致表觀遺傳學(xué)上的變化，消耗陽氣，終致發(fā)生前列腺癌。

3 “少陰虛寒，伏邪成巢”理論與前列腺癌遺傳基因突變的關(guān)系

Daly等[17]的最新研究表明，70%～80%的前列腺癌發(fā)生BRCA1/2基因突變患者存在家族遺傳現(xiàn)象。明代著名醫(yī)家萬全曾論述“伏毒”的遺傳性：“男女交媾，精氣凝結(jié)，毒亦附焉?！倍鴮?duì)于具有遺傳性的惡性腫瘤，清代醫(yī)家吳瑭曾論述該類“伏毒”的潛藏部位：“先天之毒，藏于腎臟?！蹦I為精之本，腎臟內(nèi)精氣的充盈決定了其后代的先天稟賦。對(duì)于家族遺傳的前列腺癌患者，多存在BRCA1/2突變基因，其往往為少陰虛寒體質(zhì)，“伏毒”伏藏于少陰經(jīng)絡(luò)及腎臟，構(gòu)成腫瘤微環(huán)境，腫瘤微環(huán)境存在低氧、低pH值、各類炎癥因子、血管生成因子、腫瘤壞死因子以及免疫抑制等復(fù)雜多變且不可控的因素，“伏毒”漸進(jìn)積累，使BRCA1/2基因出現(xiàn)表觀遺傳學(xué)修飾，較易發(fā)生免疫抑制及免疫逃逸而發(fā)生前列腺癌[18]，與“少陰虛寒，伏邪成巢”過程較為相似。見圖1。

圖1 “少陰虛寒，伏邪成巢”理論與BRCA1/2基因突變關(guān)系圖解

發(fā)生BRCA1/2基因突變的患者，先天稟賦受父母遺傳影響形成少陰虛寒體質(zhì)，在病變?cè)缙诓o明顯癥狀。若其時(shí)腎中精氣仍充沛，盡管稟受父母遺傳BRCA1/2基因突變的少陰伏寒邪毒，腎中陽氣仍能抑邪祛寒，因此前列腺癌未必發(fā)?。蝗羝鋾r(shí)腎中精氣虧虛，在父母遺傳的BRCA1/2基因突變及表觀遺傳學(xué)甲基化修飾的聯(lián)合作用下，前列腺癌的易感性明顯提升，少陰經(jīng)絡(luò)伏寒產(chǎn)生諸如痰濁、血瘀等各種病理產(chǎn)物，更加消耗機(jī)體精血，終致前列腺癌發(fā)生。

《靈樞·經(jīng)脈》言：“人始生，先成精，精成而腦髓生”，此“精”即為腎精，元?dú)饨杂赡I精所化生。鄭欽安在《醫(yī)法圓通》中指出：“元?dú)鉃槿松庩栔髟?，人生立命全在坎中一陽，萬病皆損于一元陽氣”；祝味菊《傷寒質(zhì)難》云：“抗力之消長(zhǎng)，陽氣實(shí)主持之。陽氣者，抗力之樞紐也。陽不患多，其要在秘，及其治病，則當(dāng)首重陽用；陽衰一分，則病進(jìn)一分；正旺一分，則病卻一分，此必然之理也，得陽者生，失陽者死”。前列腺癌患者多為腎陽虛證，陽虛則陰盛，少陰寒邪內(nèi)生，伏寒潛藏于經(jīng)絡(luò)，陽氣虧虛，難以奮起抗邪，以生殖之精的方式傳至下一代，伏藏于子代少陰經(jīng)絡(luò)。少陰虛寒證在早期并無明顯表現(xiàn)，但隨著年歲漸長(zhǎng)及各種內(nèi)外因素的作用，少陰經(jīng)絡(luò)之“伏寒”化生痰、瘀、毒，膠結(jié)積聚，日久化毒，伏毒更加消耗陽氣，終致癥瘕積聚。少陰虛寒證患者，“伏寒”為其共同特征，體現(xiàn)在前列腺癌癌前狀態(tài)至發(fā)病的全過程?；颊咄蛏訇幪摵?、陽氣虛耗表現(xiàn)出虛寒癥狀，“陽化氣”功能不足，伏毒漸進(jìn)積累，積聚由生。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》載：“以母為基，以父為楯”。與先天BRCA1/2基因突變類似，父母通過先天生殖之精將其體質(zhì)稟賦傳至子代，同時(shí)受后天因素的影響。伏寒潛藏于陽氣最虛之處，少年陽氣旺盛，伏寒之象尚未顯現(xiàn)。伏寒具有“善變流動(dòng)性”，在各種后天因素的作用下，即使發(fā)病亦不甚明顯，隨著年歲漸長(zhǎng)，工作、生活壓力漸增，厥陰氣郁漸深，風(fēng)木偏亢，氣機(jī)郁結(jié)，乘于中焦脾土，運(yùn)化失司，表現(xiàn)出口干口苦、胸脅脹滿、神疲乏力、納差便溏等肝郁脾虛之證；及至病變后期，厥陰之氣下移，恰與少陰經(jīng)絡(luò)伏寒遭遇，厥陰少陰受寒，此時(shí)伏寒外顯，陽氣不足，溫煦功能低下，患者多見夜間肢冷，麻木或乏力、面色白、精神萎靡、食少便溏、排尿困難等虛寒之象，故“腎虛寒凝”貫穿于前列腺癌發(fā)病的全過程。

4 小結(jié)

《羊毛瘟疫新論》曰：“夫天地之氣，萬物之源也；伏邪之氣，疾病之源也?！鄙訇幪摵?，消耗陽氣，伏邪成巢，發(fā)生前列腺癌?；跍夭〈蠹胰~天士的少陰伏寒學(xué)說，前列腺癌以少陰虛寒為發(fā)病根本，其進(jìn)一步發(fā)展又和痰、瘀、毒密切相關(guān)。伏毒入少陰之絡(luò)，與瘀滯膠結(jié)難解，終成積聚。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度出發(fā)，前列腺癌發(fā)病與遺傳因素密切相關(guān)，BRCA1/2基因突變?cè)谇傲邢侔┑倪z傳學(xué)因素中占據(jù)主導(dǎo)地位，并受多種后天因素影響，發(fā)生表觀遺傳學(xué)修飾，使患者的前列腺癌易感性明顯上升，其機(jī)制可能與Th1/Th2的比例失衡、TNF-α水平上調(diào)相關(guān)，進(jìn)一步形成了腫瘤微環(huán)境。筆者認(rèn)為，采用中醫(yī)藥的手段治療“伏邪”或許能夠作用于遺傳基因突變層面，不僅闡釋了具有家族遺傳性的前列腺癌的發(fā)病機(jī)制，而且為前列腺癌的防治提供了新的思路。